專利名稱：光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇及氧化取代苯乙烯的生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇及氧化取代苯乙烯的生產(chǎn)方法，以及提高2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇光學(xué)純度的方法。
按本發(fā)明方法生產(chǎn)的光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇可用作藥物及農(nóng)用化學(xué)品的光活性中間體。例如，它可用于生產(chǎn)光活性乙烯酮S，S-縮二醇，此化合物公開于日本專利申請(qǐng)公開昭60-218387號(hào)(218387/1985)內(nèi)。
光活性氧化苯乙烯可利用微生物按日本專利申請(qǐng)公開平4-218384號(hào)(218384/1992)中所公開的方法生產(chǎn)，也可以按K.B.Sharpless等〔J.O.C.(1992)，57，2768〕所報(bào)道的方法通過將苯乙烯轉(zhuǎn)化成不對(duì)稱二醇而生產(chǎn)。然而，從操作效率，產(chǎn)率，光學(xué)純度，以及產(chǎn)物成本的觀點(diǎn)來看，這些不對(duì)稱合成方法未必能令人滿意。
長久以來，已經(jīng)存在下述已知方法轉(zhuǎn)化外消旋醇成鄰苯二甲酸酯，并采用適當(dāng)?shù)牟鸾庠噭⑵溥M(jìn)行光學(xué)拆分〔A.W.Ingersoll(1994)，Org.React.，Vol 2，376〕。然而，該文獻(xiàn)中并沒有提到象2-鹵代-1(取代苯基)乙醇這樣的化合物，該化合物在苯環(huán)及烷基鏈上具有取代基。有文獻(xiàn)提到，在拆分非對(duì)映體時(shí)，對(duì)于具體化合物，拆解試劑的選擇及合適的拆分方法沒有規(guī)律可循，拆解試劑的選擇和所用的拆分方法應(yīng)在反復(fù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上確定(“Kagaku Sousetsu”No.6，Separationof Opticalisomers，p.8，“Nippon Kagakukai”，1989)。在這些情況下，存在著根據(jù)非對(duì)映體拆分方法原理來生產(chǎn)式(Ia)2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇及光活性氧化取代苯乙烯新方法的需要，從產(chǎn)率和光學(xué)純度的立場來看，此方法應(yīng)是令人滿意的。
其中X代表鹵原子，各Y相同或不同，并代表氫原子，鹵原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基或C1-C6鹵代烷氧基，n為0或1至3的整數(shù)，并且*表示不對(duì)稱碳原子。
在上述式(Ia)和(Ib)中取代基的定義中，鹵原子包括氯，溴，氟，和碘原子，并且C1-C6-烷基包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，以及正己基。C1-C6烷氧基包括直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異-丙氧基，正-丁氧基，正-戊氧基以及正-已氧基。C1-C6鹵代烷基包括直鏈或支鏈鹵代烷基，如三氟甲基。C1-C6鹵代烷氧基包括直鏈或支鏈鹵代烷氧基，如二氟甲氧基。
有關(guān)2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇的鄰苯二甲酸酯的旋光拆分，本申請(qǐng)發(fā)明人員進(jìn)行了一系列深入研究。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)，通過利用光活性有機(jī)胺作為拆解試劑進(jìn)行旋光拆分，隨后水解或醇解有效生產(chǎn)式(Ia)2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇以及式(Ib)光活性氧化取代苯乙烯的方法，以及提高2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇光學(xué)純度的方法。這些發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了可用作藥物和其它化學(xué)品的中間體的光活性化合物的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明式(Ia)2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇及式(Ib)光活性氧化取代苯乙烯的生產(chǎn)可用下述反應(yīng)路線舉例說明。
其中X代表鹵原子，各Y相同或不同并代表氫原子，鹵原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6-鹵代烷基或C1-C6鹵代烷氧基，n為0或1-3整數(shù)，且Z代表氫原子，鹵原子或C1-C6烷基以及m為0或1-2整數(shù)。
光活性有機(jī)胺包括，例如，α-甲基芐胺，α-乙基芐胺，1-(對(duì)-甲苯基)乙基胺，奎尼定，辛可尼定，番木鱉堿，2-氨基-1，2-二苯基-乙醇，1-苯基-2-(4-甲苯基)乙胺以及1-萘胺。
(1)利用已知方法，將式(II)外消旋2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇轉(zhuǎn)化成其式(III)鄰苯二甲酸酯?！睞.W.Ingersoll(1994)，Org.React.，Vol.2，376〕，也就是說，式(III)的2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇的鄰苯二甲酸酯可通過在惰性溶劑中加熱鄰苯二甲酸酐和2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇而生成，其中所述惰性溶劑如苯，甲苯，四氫呋喃(TNF)，丙酮，和吡啶。上述反應(yīng)可使用催化量或比所需要量過量的堿加速，堿如三乙胺和4-二甲氨基吡啶。
(2)旋光拆分式(III)外消旋2-鹵代-1-(取代苯基)-乙醇的鄰苯二甲酸酯。在該步中，將式(III)鄰苯二甲酸酯溶于或懸浮于合適的隋性溶劑中并與(+)或(-)光活性有機(jī)胺反應(yīng)，得到式(IV)的非對(duì)映體鹽，隨后拆分該鹽。在這種情況下，選擇性分離非對(duì)映體鹽的任一種是可能的。也可以在合適的惰性溶劑中進(jìn)行分級(jí)結(jié)晶。拆分可利用拆解試劑如光活性胺，象α-甲基芐胺，以相對(duì)于式(III)鄰苯二甲酸酯0.5至2.0mol，優(yōu)選0.5至1.1mol的量來完成。手性胺如α-甲基芐胺和非手性胺如三乙胺的混合物也可用作拆解試劑。在這種情況下，相對(duì)于式(III)鄰苯二甲酸酯，手性胺的量在0.5至1.0mol，優(yōu)選0.5至0.8mol范圍內(nèi)就足以。
惰性溶劑的實(shí)例包括水，甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，甲基·乙基酮，乙酸乙酯，乙醚，二異丙醚，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，苯，甲苯，二甲苯，正-己烷，以及環(huán)己烷。它們可以單獨(dú)使用，或相互結(jié)合使用。優(yōu)選實(shí)例包括乙醇，異丙醇，丙酮，以及甲基，乙基酮，以及它們的混合物，如水/乙醇，水/異丙醇，正己烷/乙醇，正-己烷/異丙醇，正-己烷/丙酮，以及正-己烷/乙酸乙酯。依據(jù)非對(duì)映體鹽的溶解能力，溶劑的量通常為溶解物的1至150倍(重量比)。
(3)按常規(guī)方式將旋光拆分的非對(duì)映體鹽轉(zhuǎn)化成式(IIIa)或(IIIb)游離的光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇。此反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，通過等摩爾量的無機(jī)酸如鹽酸，硫酸和硝酸，或有機(jī)酸如乙酸，甲苯磺酸和三氟乙酸的作用而完成。
(4)式(Ib)光活性氧化苯乙烯可通過在適宜的惰性溶劑中，用堿水解式(IIIa)和式(IIIb)的光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇的鄰苯二甲酸酯而產(chǎn)生。惰性溶劑的實(shí)例包括水，甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，甲基·乙基酮，乙酸乙酯，乙醚，二異丙醚，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，苯，甲苯，二甲苯，正-己烷，和環(huán)己烷。它們可以單獨(dú)使用或相互結(jié)合使用。優(yōu)選的實(shí)例包括甲苯，醇/水混合物以及丙酮/水混合物。依據(jù)溶解能力，溶劑的量通常為溶解物的2至100倍(重量比)。堿水解用的堿包括無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鉀，碳酸鈉，和碳酸氫鈉，以及有機(jī)堿，如三乙胺。優(yōu)選的實(shí)例包括碳酸鉀，碳酸氫鈉和氫氧化鈉。堿的量通常為式(IIIa)或(IIIb)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇的鄰苯二甲酸酯的量的1-5倍(摩爾比)。反應(yīng)溫度為0℃至50℃，優(yōu)選10℃至35℃。
(5)在適當(dāng)惰性溶劑中，用鹵化氫使式(Ib)的光活性氧化苯乙烯開環(huán)，以得到式(V-R)和(V-S)的光活性2-鹵代-2-(取代苯基)乙醇。惰性溶劑的實(shí)例包括乙醚，二異丙醚，四氫呋喃(THF)，二噁烷，乙醇，異丙醇，丙酮，乙酸乙酯，苯，甲苯，氯仿和四氯化碳。依據(jù)溶解能力，溶劑量通常為溶解物的2至150倍(重量比)。鹵化氫的實(shí)例包括無水氯化氫，溴化氫，以及碘化氫。鹵化氫的量從等量至過量不等。
(6)在適當(dāng)惰性溶劑中，酸水解式(IIIa)或(IIIb)的光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇的鄰苯二甲酸酯，可以產(chǎn)生式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇。隋性溶劑的實(shí)例包括水，甲醇，乙醇，異丙醇，二甲氧基乙烷，丙酮，甲基·乙基酮，乙酸乙酯，乙醚，二異丙醚，二噁烷，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，苯，甲苯，二甲苯，正-己烷，和環(huán)己烷。它們可以單獨(dú)或相互結(jié)合使用。優(yōu)選的實(shí)例包括水/醇，水/二惡烷以及水/二甲氧基乙烷混合溶劑。依據(jù)溶解能力，溶劑量通常為溶解物的2至150倍(重量比)。水解用酸可以是無機(jī)或有機(jī)酸，如鹽酸，硫酸，乙酸，甲苯磺酸，以及三氟乙酸。酸的量為作用物量的1至50倍(摩爾比)。反應(yīng)溫度為0℃-150℃，優(yōu)選50℃-100℃，(7)式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)-乙醇也可通過在酸或堿存在下，醇解式(III)光活性鄰苯二甲酸衍生物而產(chǎn)生。
在本發(fā)明中所用的酸包括，例如，無機(jī)酸如鹽酸和硫酸，或有機(jī)酸如乙酸和甲苯磺酸。堿包括，例如無機(jī)堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀和碳酸鉀，以及有機(jī)堿如三乙胺。這些酸和堿的量可在催化量和過量之間任意選擇。
醇解用的醇包括，例如，甲醇，乙醇，正-丙醇，異丙醇和正丁醇。溶劑的量可在能溶解溶解物的量的范圍內(nèi)任意選擇。依據(jù)溶解能力，溶劑量通常為溶解物的2至150倍(重量比)。
反應(yīng)溫度可在1至150℃范圍內(nèi)選擇，優(yōu)選在50至100℃范圍內(nèi)。反應(yīng)時(shí)間取決于反應(yīng)物量、反應(yīng)溫度等，但可以在1至24小時(shí)范圍內(nèi)，優(yōu)選2至6小時(shí)。
其中x，y，n和*的定義同上。式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇可在適當(dāng)隋性溶劑中，于適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎┐嬖谙卤煌庀Ｋ逍匀軇┑膶?shí)例包括水，甲醇，乙醇，異丙醇，二噁烷，四氫呋喃(THF)，二甲氧基乙烷，以及乙基溶纖劑。它們可以單獨(dú)或相互結(jié)合使用。酸的實(shí)例包括無機(jī)酸如鹽酸，硫酸和硝酸，以及有機(jī)酸如乙酸，甲苯磺酸和三氟甲磺酸。
其中x，y，z，m，n和*的定義如上。為了提高式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇的光學(xué)純度，將式(Ia)化合物與鄰苯二甲酸酐或取代的鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，得到光活性式(IIIa)鄰苯二甲酸衍生物。采用重結(jié)晶法純化化合物(IIIa)，以提高其光學(xué)純度，然后，水解或醇解以得到式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇。
式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇產(chǎn)生式(IIIa)的光活性鄰苯二甲酸衍生物的反應(yīng)是在隋性溶劑存在下，與鄰苯二甲酸衍生物如鄰苯二甲酸酐等在加熱下進(jìn)行，所述溶劑如苯，甲苯，四氫呋喃(THF)，乙腈和吡啶。在此反應(yīng)中，可使用堿如三乙胺和二甲胺，其用量在催化量和過量之間。
在重結(jié)晶式(IIIa)光活性鄰苯二甲酸衍生物過程中所用的溶劑例如為水，醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮和甲基·乙基酮，THF，乙腈，乙酸乙酯，正-己烷，正-庚烷，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，苯，甲苯和二甲苯。它們可以單獨(dú)或相互結(jié)合使用。優(yōu)選溶劑為乙酸乙酯，正-己烷，正-庚烷，二氯甲烷，氯仿和四氯化碳的各種混合物。
按此方法提高了光學(xué)純度的式(IIIa)和(IIIb)的光活性鄰苯二甲酸衍生物在酸或堿存在下被水解或醇解，產(chǎn)生具有高光學(xué)純度的式(Ia)2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇。
下述式(III’)表示式(IIIa)和式(IIIb)。
(10)光學(xué)純度用裝有旋光柱的HPLC測定，旋光柱如DaicelChemical Industries，Ltd.生產(chǎn)的“Chiralcel OD”(商品名)和“Chiralcel OJ”(商品名)上依據(jù)在最大吸收波長處及在254nm(UV)波長處的面積比來測量。根據(jù)參比物在備有旋光柱(如“Chiralcel OD”和“Chiralcel OJ”)的HPLC中的保留時(shí)間，確定化合物的絕對(duì)構(gòu)型，參比物為光活性2-鹵代-1-(取代苯基)-乙醇或由此衍生的化合物，前者可采用已知方法由取代的苯甲酰甲基鹵制備〔Modern Synthetic Method，5，115，(1989)〕。
本發(fā)明方法產(chǎn)生式(Ia-S)和(V-S)化合物，它們?yōu)榘聪率痉磻?yīng)路線所產(chǎn)生的乙烯酮二硫代縮二醇衍生物(A)的中間體，而衍生物(A)可用作藥品和農(nóng)用化學(xué)品。
其中x，y和n的定義同上，x1代表鹵原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，以及M代表堿金屬原子。
以下為本發(fā)明的典型實(shí)施例，不過，本發(fā)明并不受它們的限制。實(shí)施例1外消旋鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯在10ml吡啶中溶解1.0g外消旋2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇和0.66g鄰苯二甲酸酐。在0.1g二甲氨基吡啶存在下將溶液回流3小時(shí)。反應(yīng)完全之后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，減壓蒸去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中，并將溶液用1N鹽酸及水洗滌，無水硫酸鎂干燥。最后，減壓蒸去溶劑，得1.2g所要產(chǎn)物。(產(chǎn)率72％，熔點(diǎn)156-157℃)。實(shí)施例2外消旋鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯的制備在150ml甲苯中溶解20.0g外消旋2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇和13.1g鄰苯二甲酸酐。此溶液在20ml三乙胺存在下回流3小時(shí)。反應(yīng)完成之后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫并減壓蒸去溶劑。殘留物溶于乙酸乙酯內(nèi)，并將溶液用1N鹽酸及水洗滌，無水硫酸鎂干燥。最后減壓蒸去溶劑，得29.5g所要產(chǎn)物。(產(chǎn)率89％，熔點(diǎn)156-157℃)通過類似方法，得下列化合物。
4-或5-氯鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(產(chǎn)率75.6％，熔點(diǎn)144-147℃)4，5-二氯鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(產(chǎn)率78.0％，熔點(diǎn)188-190℃)4-或5-甲基鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(產(chǎn)率16.3％，熔點(diǎn)127-130℃)鄰苯二甲酸單2-氯-1-(4-甲氧基苯基)-乙酯(產(chǎn)率64％，熔點(diǎn)112-115℃)
鄰苯二甲酸單2-氯-1-(4-甲基苯基)乙酯(產(chǎn)率59％，熔點(diǎn)128-131℃)鄰苯二甲酸單2-氯-1-(3-氯苯基)乙酯(產(chǎn)率59％，熔點(diǎn)125-128℃)。實(shí)施例3外消旋鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯的(+)-α-甲基芐胺鹽的生成在100ml乙酸乙酯中完全溶解8.0g外消旋鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯和2.6g(+)-α-甲基芐胺，制得均勻溶液。減壓濃縮此溶液，得到晶體。隨后減壓干燥晶體，得10.6在所要產(chǎn)物(產(chǎn)率100％，熔點(diǎn)113-115℃)。實(shí)施例4外消旋鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯的(+)-α-甲基芐胺鹽的非對(duì)映體分離和復(fù)分解在72ml乙醇/正-己烷(1∶7)混合溶劑內(nèi)加熱溶解外消旋鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯的(+)-α-甲基芐胺鹽。溶液于-5℃下冷卻10小時(shí)進(jìn)行重結(jié)晶。過濾收集晶體，得0.3g(S)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯的(+)-α-甲基芐胺鹽。所得施光異構(gòu)體(0.3g)加熱溶于10ml丙酮中，并向溶液內(nèi)加入25ml 1N鹽酸。減壓蒸去溶劑，濾出已析出的晶體，漂洗，并干燥，得0.22g鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(94％ ee，S-型)。(產(chǎn)率28.2％，熔點(diǎn)144-145℃)。
所得鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯用三甲基甲硅烷基重氮甲烷酯化，并用配有旋光柱(“ChiralcelOD”)的HPLC分析所生成的甲基酯(溶劑正-己烷/異丙醇＝80/1，uv＝254)。根據(jù)色譜面積的百分比計(jì)算光學(xué)純度。
按實(shí)施例4所述，采用其它光活性胺替代實(shí)施例4中所用的R-(+)苯乙胺進(jìn)行類似過程，結(jié)果見表1中所示。
表1
光活性胺 產(chǎn)率(％)光學(xué)純度(％) 重結(jié)晶用溶劑番木鱉堿 26.2 60.7 丙酮(1R，2S)-(-)-2-氨基 13.0 83.7 乙醇-1，2-二苯基-乙醇(S)-1-苯基-2-(對(duì)- 14.0 85.0乙醇/正己烷＝1/2甲苯基)乙胺(S)-(-)-(萘基)-乙胺 30.0 94.7乙醇/正己烷＝1/2實(shí)施例5-1利用(+)-α-甲基芐胺光學(xué)拆分外消旋鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯將329.1g實(shí)施例2中所得的外消旋鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(0.881mol)加到7升乙醇/正-己烷(＝1∶5)溶液內(nèi)，并加熱至48-50℃。在同樣溫度下向溶液內(nèi)加入106.7g(+)-α-甲基芐胺(0.881mol)之后，冰冷卻所形成的溶液以進(jìn)行結(jié)晶。在結(jié)晶3小時(shí)后，過濾收集晶體并用300ml冰冷的乙醇/正-己烷(＝1∶5)溶液洗滌，得168.4g式(IIIb)的(S)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯的(+)-α-甲基芐胺鹽(光學(xué)純度96.7％，產(chǎn)率38.6％)。
通過類似方法，光學(xué)拆分4-或5-氯鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(5-2)，4，5-二氯鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(5-3)，4-或5-甲基-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(5-4)，鄰苯二甲酸單2-氯-1-(4-甲基苯基)乙酯(5-5)，鄰苯二甲酸單2-氯-1-(4-甲氧苯基)乙酯(5-6)以及鄰苯二甲酸單2-氯-1-(3-氯甲基)乙酯(5-7)。
結(jié)果見表2中所示。
表2實(shí)施例號(hào)產(chǎn)率(％)光學(xué)純度(％)
5-2 22.8 645-3 24.9 705-4 26.7 335-5 28.0 235-6 20.0 425-7 18.0 70實(shí)施例6(R)-1-(2，4-二氯苯基)-1，2-環(huán)氧乙烷的生成在由5ml乙醇和1ml水組成的混合溶劑內(nèi)溶解0.37g(S)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(94％ ee)和0.22g 95％氫氧化鉀。此溶液于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸去溶劑。殘留物溶于10ml水中；所要產(chǎn)物用乙醚提取。有機(jī)層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，得0.18g所要產(chǎn)物(93％ ee)，(產(chǎn)率96％)。
根據(jù)裝有旋光柱(“Chiralcell OJ”)的HPLC(溶劑正-己烷，uv＝225)色譜的面積百分比，計(jì)算光學(xué)純度。實(shí)施例7-1(S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-1-乙醇的生成在20ml二噁烷內(nèi)溶解0.28g實(shí)施例4所制得的(S)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(94％ ee)。向此溶液內(nèi)加入10ml濃鹽酸，并回流液9小時(shí)。反應(yīng)完成之后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，并減壓蒸去溶劑。殘留物溶于50ml乙醚內(nèi)并將溶液水洗，無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜純化(正-己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得0.15g所要產(chǎn)物(92％ ee)，(產(chǎn)率88％)。
光學(xué)純度根據(jù)裝有施光柱(“Chiralcell OJ”)的HPLC色譜(溶劑正-己烷/異丙醇-80/1，uv＝210)的面積百分比計(jì)算。實(shí)施例7-2(S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-1-乙醇的生成126.7g(S)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙酯(0.339mol)溶于600ml正丙醇中。向溶液中加入34.4g三乙胺(0.339mol)并回流反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成之后。冷卻溶液至室溫并減壓蒸去溶劑。所要產(chǎn)物用500ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用100ml 1N-HCl，200ml鹽水，200ml 10％碳酸鈉水溶液以及200ml鹽水依次洗滌。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，得74.5g(S)-1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-1-乙醇(光學(xué)純度95％ ee，產(chǎn)率97.4％)。實(shí)施例8光活性2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇的外消旋化濃縮實(shí)施例4中光學(xué)拆分非對(duì)映體鹽時(shí)所得濾液并按與實(shí)施例4所述相同的方式進(jìn)行復(fù)分解。將所得到的(R)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯按與實(shí)施例5中所述相同的方式進(jìn)行水解，得0.25g(R)-1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-1-乙醇(48％ ee)。所得產(chǎn)物(0.2g)溶于8ml三氟乙酸和2ml水的混合物內(nèi)?；亓魅芤?小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸去溶劑，得0.19g所要產(chǎn)物(0％ee)(產(chǎn)率93％)。
光學(xué)純度根據(jù)裝有旋光柱(“Chiralcel OJ”)的HPLC(溶劑正-己烷/異丙醇＝80/1，uv＝210)色譜面積的百分比計(jì)算。實(shí)施例9光活性2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇的外消旋化0.2g(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇(48％ ee)〔按類似于實(shí)施例8的方法制得〕溶于由120ml 18N-硫酸和90ml 1，2-二甲氧基乙烷組成的混合溶劑中。回流溶液3小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸去溶劑。殘留物倒入水中，并將此水溶液用碳酸氫鈉中和。用乙酸乙酯從水層中提取所要產(chǎn)物。水洗有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，得1.0g所要產(chǎn)物(0％ ee)(產(chǎn)率83％)。
光學(xué)純度根據(jù)裝有旋光柱(“Chiralcel OJ”)的HPLC(溶劑正-己烷/異丙醇＝80/1，uv＝230)色譜面積的百分比計(jì)算。
光活性2-氯-1-(2，4-二氯苯基)-乙醇可按與實(shí)施例2所述相同的方式轉(zhuǎn)化成其鄰苯二甲酸單酯，并可通過重結(jié)晶法純化，提高其光學(xué)純度。
鄰苯二甲酸酯化作用(Phthalization)引起的光學(xué)純度的降低是可忽略不計(jì)的。例如，當(dāng)使用80％ ee 2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇時(shí)，鄰苯二甲酸酯的光學(xué)純度為76.7％ ee。
以下為按照重結(jié)晶進(jìn)行的實(shí)施例。實(shí)施例10-1將4.6g(S)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯(光學(xué)純度95.7％)加熱溶于60ml氯仿中。加入60ml正己烷之后，在冰冷卻下，刮擦溶液進(jìn)行結(jié)晶，并于0℃放置5小時(shí)以沉淀出(S)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯。(光學(xué)純度99％ ee，產(chǎn)率93.5％)。
表3示出了所用的和重結(jié)晶后所檢測到的具有不同程度光學(xué)純度的(S)-鄰苯二甲酸單2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酯結(jié)果表3實(shí)施例號(hào) 結(jié)晶前光學(xué)純度(1％ ee) 結(jié)晶后光學(xué)純度(％ ee)10-2 69.4 84.610-3 89.0 96.8參考實(shí)施例1供分析用的參比物質(zhì)(S)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇的制備于-20℃下，向5ml干燥四氫呋喃中滴加入0.3g(S)-3，3-二苯基-1-甲基四氫-1H，3H-吡咯并〔1，2-c〕-〔1，3，2〕氧雜氮雜硼茂〔(S)-3，3-diphenyl-1-methyl-tetrahydro-1H，3H-Pyrrolo-〔1，2，-c〕〔1，3，2〕oxazaborol〕和8ml 1.0M硼烷的THF溶液。在同樣溫度下滴加入5ml含2.2g 2，4-二氯苯甲酰甲基氯的干燥THF溶液。溫?zé)嶂潦覝睾?，加?ml甲醇分解未反應(yīng)的硼烷，并將反應(yīng)混合物倒入水中。用乙醚提取所要產(chǎn)物，水洗有機(jī)層并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/正己烷＝1/5)，得2.0g預(yù)定產(chǎn)物(80％ ee)。(產(chǎn)率92％)。
權(quán)利要求
1.式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇
其中x代表鹵原子，各y相同或不同并代表氫原子，鹵原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基，或C1-C6鹵代烷氧基，n為0或1-3的整數(shù)，且*表示不對(duì)稱碳原子，或式(Ib)光活性氧化苯乙烯的生產(chǎn)方法
其中y，n及*的含義同上，該方法包括使式(II)化合物
其中x，y和n的定義同上，與鄰苯二甲酸酐或取代的鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，生成式(III)化合物
其中x，y及n的定義同上，且各Z相同或不同并代表氫原子，鹵原子或C1-C6烷基，以及m為0或1至2的整數(shù)，并利用光活性有機(jī)胺作為折解試劑旋光折分所得式(III)化合物，最后水解或醇解旋光拆分出的化合物。
2.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇或光活性氧化苯乙烯的方法，其中x代表鹵原子，y代表氫原子，鹵原子，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Z代表氫原子，鹵原子或C1-C6烷基，m為0或1至2的整數(shù)，以及n為1至2的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇或光活性氧化苯乙烯的方法，其中x代表氯原子，y代表鹵原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，Z代表氫原子，鹵原子或C1-C6烷基，m為0或1至2的整數(shù)，以及n為1至2的整數(shù)。
4.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇或光活性氧化苯乙烯的方法，其中所述水解為酸水解或醇解。
5.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)光活性氧化苯乙烯的方法，其中所述水解為堿水解。
6.生產(chǎn)式(II)2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇的方法
其中x代表鹵原子，各y相同或不同并代表氫原子，鹵原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6鹵代烷基或C1-C6鹵代烷氧基，且n為0或1至3的整數(shù)，該方法包括用酸外消旋式(Ia)化合物
其中x，y及n的定義同上，且*表示不對(duì)稱碳原子。
7.權(quán)利要求6所述的生產(chǎn)外消旋化合物(II)的方法，其中X代表鹵原子，y代表氫原子，鹵原子，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，且n為1至2的整數(shù)。
8.權(quán)利要求6所述的生產(chǎn)外消旋化合物(II)的方法，其中x代表氯原子，y代表氫原子，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，且n為1至2的整數(shù)。
9.提高式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)-乙醇的光學(xué)純度的方法
其中x代表鹵原子，各y相同或不同并代表氫原子，鹵原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6-鹵代烷基或C1-C6鹵代烷氧基，n為0或1至3的整數(shù)且*表示不對(duì)稱碳原子，該方法包括將式(Ia)化合物與鄰苯二甲酸酐或取代的鄰苯二甲酸酐反應(yīng)，
其中x，y，n和*的定義同上，得到式(III’)光活性化合物
其中x，y，n及*的定義同上，各Z相同或不同并代表氫原子，鹵原子或C1-C6烷基，以及m為0或1至2的整數(shù)，通過重結(jié)晶法純化如此得到的化合物，以提高光學(xué)純度，并進(jìn)行水解或醇解。
10.權(quán)利要求9所述的提高光學(xué)純度的方法，其中x代表鹵原子，y代表氫原子，鹵原子，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Z代表氫原子，鹵原子或C1-C6烷基，m為0或1至2的整數(shù)，以及n為1至2的整數(shù)。
11.權(quán)利要求10所述的提高光學(xué)純度的方法，其中x代表氯原子，y代表鹵原子，C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Z代表氫原子，鹵原子或C1-C6烷基，m為0或1至2的整數(shù)，且n為1至2的整數(shù)。
全文摘要
本發(fā)明公開了生產(chǎn)式(Ia)光活性2-鹵代-1-(取代苯基)乙醇或式(Ib)光活性氧化苯乙烯的方法。該方法包括下述步驟式(II)化合物與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)得到式(III)化合物，采用光活性有機(jī)堿作為折解試劑旋光拆分所得的化合物，以及最后進(jìn)行水解或醇解得到光活性的化合物(Ia)或(Ib)。上述方法的路線為其中x代表鹵原子，y代表氫原子，鹵原子，C
文檔編號(hào)C07D303/08GK1153161SQ9611194
公開日1997年7月2日 申請(qǐng)日期1996年8月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月26日
發(fā)明者兒玉浩宣, 本河卓也, 山口博志, 吉田正德 申請(qǐng)人:日本農(nóng)藥株式會(huì)社