專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸樂(lè)卡地平的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸樂(lè)卡地平(lercanidipine)的制備方法。樂(lè)卡地平是1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯。它具有如下結(jié)構(gòu)式I
美國(guó)專(zhuān)利No.4705797公開(kāi)了樂(lè)卡地平。它是L型鈣通道拮抗劑，作為抗高血壓藥和作為治療心絞痛和冠脈疾病的藥物十分有效。
如上述美國(guó)專(zhuān)利所述，樂(lè)卡地平的制備按照如下反應(yīng)流程進(jìn)行
按照此流程，將氨基醇(1)與雙烯酮反應(yīng)生成相應(yīng)的乙酰乙酸酯(2)，將其與3-硝基苯甲醛連接得到α-乙?；?3-硝基肉桂酸1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯(3)。再在回流的異丙醇中使其與3-氨基巴豆酸甲酯環(huán)化。
此方法有很多缺點(diǎn)。就其本身而言，最后一步所用的環(huán)化反應(yīng)得出幾種副產(chǎn)物。這不僅降低了所需產(chǎn)物的得率，而且副產(chǎn)物的除去需要使用提純技術(shù)，如柱層析，這難以工業(yè)規(guī)模施用。事實(shí)上，最后一步的得率為35％，整個(gè)方法的得率為23％。
該方法的產(chǎn)物為鹽酸樂(lè)卡地平半水合物，熔點(diǎn)119-123℃、此產(chǎn)物有些吸濕性，這可導(dǎo)致組合物的易變性和在藥劑制備過(guò)程中難以處理。此外，鹽酸樂(lè)卡地平半水合物的穩(wěn)定性不夠滿意。
本發(fā)明提供鹽酸樂(lè)卡地平的制備方法，該方法包括a)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，用鹵化劑將2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸鹵化；b)將溶于非質(zhì)子傳遞溶劑的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇加到所得的酰鹵中；及c)將所得的樂(lè)卡地平作為無(wú)水氫氯化物分離出來(lái)。
本發(fā)明的方法以下面的反應(yīng)流程表示
鹵化反應(yīng)以氯化為佳?？稍?15℃至40℃的溫度范圍內(nèi)，可選擇在惰性氣體環(huán)境如氮?dú)饣驓鍤庵校靡阎穆然瘎┤鐏喠蝓Ｂ?、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯、草酰氯或其它市售氯化劑，在氯化的或非氯化的非質(zhì)子傳遞溶劑如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、碳酸二甲酯或它們的任何混合物中，進(jìn)行反應(yīng)。氯化反應(yīng)的時(shí)間可從15分鐘至3小時(shí)。
然后加入溶于上述溶劑之一或任選的其它非質(zhì)子傳遞溶劑(如甲苯、二甲苯或具有5-7個(gè)碳原子的鏈烷或環(huán)烷)的氨基醇(1)，反應(yīng)溫度維持在-15℃至40℃范圍內(nèi)，使反應(yīng)進(jìn)行至完成。通過(guò)用適當(dāng)?shù)姆治黾夹g(shù)如薄層色譜法或高效液相色譜法測(cè)試取自反應(yīng)混合物的樣品可確定反應(yīng)的完成。
本發(fā)明的方法是相應(yīng)的二氫吡啶羧酸的酯化反應(yīng)。因?yàn)轷｛u不必分離出來(lái)，這實(shí)際上是一步反應(yīng)。與上述現(xiàn)有技術(shù)方法相比，形成較少的反應(yīng)副產(chǎn)物。結(jié)果，得率得到改善，這是與樂(lè)卡地平較簡(jiǎn)單的提純和分離相伴隨的。這可以常規(guī)方法進(jìn)行，如用溶劑從堿化的溶液中萃取，用鹽酸再成鹽，及重結(jié)晶，從而可避免使用色譜柱分離所需的最終產(chǎn)物。由于柱色譜法常需使用大量有機(jī)洗脫劑，就改善產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本和簡(jiǎn)化生產(chǎn)廢棄物的生態(tài)處理而言，該步驟的省略顯然有益于工業(yè)實(shí)用性。
按本發(fā)明制備的鹽酸樂(lè)卡地平是無(wú)水結(jié)晶型的，將粗制的鹽酸鹽先從非質(zhì)子傳遞溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯或丙酮中重結(jié)晶，再?gòu)馁|(zhì)子傳遞溶劑如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一種或幾種溶劑，可任選采用與其它溶劑(包括水)的混合物重結(jié)晶，重結(jié)晶后將在185-190℃范圍內(nèi)的2攝氏度之內(nèi)熔化。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，它比以前的方法所得的鹽酸樂(lè)卡地平半水合物更穩(wěn)定、較少吸濕性。這些性質(zhì)使其更適合于藥物應(yīng)用，因?yàn)樗鼈冇幸嬗谳^簡(jiǎn)單地大規(guī)模生產(chǎn)固體藥物制劑。
下面的實(shí)施例將闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1鹽酸樂(lè)卡地平以約15分鐘的時(shí)間將45.8g(0.385mol)亞硫酰氯滴加到在氮?dú)庀戮S持于-4℃至+1℃的如德國(guó)專(zhuān)利2847237所述制備的116.2g(0.35mol)2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸(4)、645ml無(wú)水二氯甲烷和160ml無(wú)水二甲基甲酰胺的攪拌著的混合物中。將混合物在同樣的溫度范圍內(nèi)攪拌1小時(shí)。然后于-10℃至0℃以15分鐘時(shí)間滴加如美國(guó)專(zhuān)利4705797所述制備的104.1g(0.35mol)2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(1)在105ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液。于0℃攪拌3小時(shí)后，于室溫放置18-20小時(shí)，真空蒸去溶劑，殘?jiān)苡?500ml乙酸乙酯。將此有機(jī)溶液用飽和NaCl溶液(700ml)、10％Na2CO3(700ml×5)、飽和NaCl溶液(700ml)、lN HCl(700ml×5)和飽和NaCl溶液(700ml)依次洗滌。分離出有機(jī)層，以無(wú)水NaSO4干燥30分鐘，過(guò)濾，用23g碳處理，再過(guò)濾。然后將所得的溶液真空濃縮至約1升的體積，加入鹽酸樂(lè)卡地平結(jié)晶的晶種。于0℃至5℃靜置1天后將固體濾出，從無(wú)水乙醇中重結(jié)晶得到179.5g(理論值的78％)鹽酸樂(lè)卡地平，熔點(diǎn)為186-188℃。
實(shí)施例2在100℃光照下的穩(wěn)定性將按實(shí)施例1所述制備的無(wú)水鹽酸樂(lè)卡地平和按美國(guó)專(zhuān)利No.4705797所述制備的鹽酸樂(lè)卡地平半水合物的樣品于100℃加熱48小時(shí)。按如下條件在0、24和48小時(shí)用HPLC分析檢測(cè)樣品柱m-Bondapak C-18(水)，粒徑10mm，300×3.9mm內(nèi)徑。
洗脫劑CH3CN(61％)以HClO4調(diào)節(jié)至pH3的0.15M NaClO4水溶液(39％)，(v/v)。
洗脫恒溶劑洗脫流速1.5毫升/分鐘溫度25℃檢測(cè)器UV(249nm)衰減0.05AUFS在這些條件下，鹽酸樂(lè)卡地平的保留時(shí)間約為7分鐘。結(jié)果報(bào)告于表I
顯然，無(wú)水形式的鹽酸樂(lè)卡地平比半水合物顯著穩(wěn)定。
實(shí)施例3在黑暗中于75％相對(duì)濕度下在40℃和60℃的穩(wěn)定性將如實(shí)施例2所鑒定的兩種不同形式的鹽酸樂(lè)卡地平放在置于60℃、75％相對(duì)濕度下的開(kāi)口玻璃燒瓶中的開(kāi)口聚乙烯袋中。于0、8和15天，檢測(cè)樣品的吸濕性，用Karl Fisher(K.F.)法測(cè)定水含量。在40℃、75％相對(duì)濕度下重復(fù)該實(shí)驗(yàn)。結(jié)果報(bào)告于表II。
無(wú)水形式的鹽酸樂(lè)卡地平比半水合物吸濕性明顯要小。
權(quán)利要求
1. 1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯鹽酸鹽的制備方法，方法的特征在于包括以下步驟a)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，用鹵化劑將2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-羧酸鹵化；b)將溶于非質(zhì)子傳遞溶劑的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇加到所得的酰鹵中；及c)將所得的樂(lè)卡地平作為無(wú)水氫氯化物分離出來(lái)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中鹵化劑為亞硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷、磷酰氯或草酰氯。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中進(jìn)行鹵化反應(yīng)的非質(zhì)子傳遞溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、碳酸二甲酯或其兩種或兩種以上的混合物。
4.如上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中用于溶解2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇的非質(zhì)子傳遞溶劑為氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、碳酸二甲酯、甲苯、二甲苯或具有5-7個(gè)碳原子的鏈烷或具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷或其兩種或兩種以上的混合物。
5.如上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中樂(lè)卡地平用結(jié)晶法分離。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中結(jié)晶法交替以非質(zhì)子傳遞溶劑和質(zhì)子傳遞溶劑的兩個(gè)連續(xù)步驟進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中非質(zhì)子傳遞結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯或丙酮。
8.如權(quán)利要求6或7所述的方法，其中質(zhì)子傳遞結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一種或幾種溶劑，可任選地采用與水的混合物。
9.用上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法制備的1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲酯1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酯，它具有在185-190℃范圍內(nèi)的熔距2度的熔點(diǎn)。
全文摘要
1,4－二氫－2,6－二甲基－4－(3－硝基苯基)－吡啶－3,5－二羧酸甲酯1,1,N－三甲基－N－(3,3－二苯基丙基)－2－氨基乙酯(樂(lè)卡地平)的制備方法,包括在非質(zhì)子傳遞溶劑中將2,6－二甲基－5－甲氧基羰基－4－(3－硝基苯基)－1,4－二氫吡啶－3－羧酸的酰鹵與2,N－二甲基－N－(3,3－二苯基丙基)－1－氨基－2－丙醇反應(yīng)。產(chǎn)物可用工業(yè)規(guī)模的結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行分離,以高得率獲得其無(wú)水氫氯化物,這是具有高穩(wěn)定性和低吸濕性的形式。
文檔編號(hào)C07D211/90GK1184468SQ96193842
公開(kāi)日1998年6月10日 申請(qǐng)日期1996年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月12日
發(fā)明者A·萊奧納蒂, G·莫塔 申請(qǐng)人:瑞蔻達(dá)蒂化學(xué)制藥公司