專利名稱：類視色素作用增強(qiáng)性化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型化合物，即涉及以視網(wǎng)膜酸或具有視網(wǎng)膜酸樣生理活性的化合物(類視色素)為代表的、能增強(qiáng)核內(nèi)受體配體生理作用的新型化合物。
背景技術(shù)：
視網(wǎng)膜酸(維生素A酸)是維生素A的活性代謝產(chǎn)物，有極其重要的生理作用，例如，使產(chǎn)生過程中尚未成熟的細(xì)胞分化成具有特定機(jī)能的成熟細(xì)胞的作用，或細(xì)胞增殖促進(jìn)作用或生命維持作用等。迄今為止合成的種種維生素A衍生物，例如特開昭61-22047號(hào)公報(bào)或特開昭61-76440號(hào)公報(bào)記載的苯甲酸衍生物以及藥物化學(xué)雜志(Journal ofMedicinal Chemistry，1988，Vol.31，No.11，p.2182)中記載的化合物等，也已知道有同樣的生理作用。視網(wǎng)膜酸和具有視網(wǎng)膜酸樣生物活性的上述化合物總稱為“類視色素”。
例如，全反式(all-trans)視網(wǎng)膜酸已知可作為配體結(jié)合于屬于在細(xì)胞核內(nèi)存在的核內(nèi)受體超級(jí)家族(Evans，R.M.，Science，240，p.889，1988)的視網(wǎng)膜酸受體(RAR)上，從而控制動(dòng)物細(xì)胞的增殖、分化或細(xì)胞死亡等(Petkovich，M.，et al.，Nature，330，pp.444-450，1987)。有視網(wǎng)膜酸樣生物活性的上述化合物(例如，4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸Am80等)也已有人顯示能同視網(wǎng)膜酸一樣結(jié)合于RAR上而發(fā)揮生理活性(參照Hashimoto，Y.，Cellstruct.Funct.，16，pp.113-123，1991；Hashimoto，Y.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，166，pp.1300-1307，1990)。這些化合物已被發(fā)現(xiàn)在臨床上可用于治療或預(yù)防維生素A缺乏癥、上皮組織角化癥、風(fēng)濕病、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)、骨病、以及白血病或某種癌。
對(duì)這樣的類視色素有拮抗作用、能減弱上述類視色素的代表性作用的化合物是已知的(Eyrolles，L.，et al.，Journal of MedicinalChemistry，37(10)，pp.1508-1517，1994)。然而，盡管其本身沒有類視色素作用或其類視色素作用微弱、但能增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸等的類視色素作用的物質(zhì)，只知道唯一公開于EP 694,301 A1中。在此刊物中，提出了對(duì)RXR受體特異的配體化合物具有使對(duì)RAR-α受體特異的配體化合物即Am80的作用增強(qiáng)的作用。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供對(duì)視網(wǎng)膜酸等類視色素的作用有增強(qiáng)作用的化合物。更具體地說，本發(fā)明的目的是提供盡管其本身沒有類視色素作用或其類視色素作用微弱、但能顯著增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸等類視色素的作用的化合物。
本發(fā)明者進(jìn)行了旨在解決上述課題的銳意努力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述通式所示的化合物能增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸等類視色素的作用，終于完成了本發(fā)明。
即，按照本發(fā)明，提供的是下述通式(I)

或下述通式(II)

所示的化合物或其鹽〔以上各式中，R1表示氫原子或C1-6烷基；R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基，或者R2和R3連同這兩者所連接的苯環(huán)上的碳原子一起表示也可以有C1-4烷基的五元或六元環(huán)烷基環(huán)；R4表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基或鹵原子；R5表示氫原子、C1-6烷基、或有芳基取代的C1-6烷基；R6表示氫原子或C1-6烷基；X表示-NR7-、-O-、-CHR7-或-S-，(式中R7表示氫原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基)；Y表示亞苯基或吡啶二基〕。
此外，按照本發(fā)明的其它方面，還可以提供由上述化合物組成的藥物；由上述化合物組成的類視色素作用增強(qiáng)劑和核內(nèi)受體配體作用增強(qiáng)劑。
實(shí)施發(fā)明的最佳方案在上述通式(I)中，R1表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6(碳數(shù)1至6個(gè)的)烷基。作為烷基，可以列舉諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等，較好可以使用甲基。
R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子或者直鏈或支鏈C1-6烷基。作為烷基，可以用諸如以上列舉的那些，但較好可以用乙基、異丙基、叔丁基等。R2和R3的取代位置沒有特別限定，可以各自獨(dú)立地在任意位置上取代，但較好的是R2和R3相對(duì)于X而言分別在對(duì)位和間位，或R2和R3相對(duì)于X而言分別在間位和鄰位，特別好的是R2和R3相對(duì)于X而言分別在對(duì)位和間位。
此外，R2和R3連同R2和R3分別連接的苯環(huán)上的2個(gè)碳原子一起，可以形成五元或六元的環(huán)烷基環(huán)。該環(huán)烷基環(huán)也可以有1個(gè)或2個(gè)以上的C1-4烷基，例如，也可以有2～4個(gè)甲基、較好有4個(gè)甲基。例如，較好借助于有R2和R3取代的苯環(huán)以及R2和R3，形成5，6，7，8-四氫萘環(huán)或5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫萘環(huán)等。
R4表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基或鹵原子。作為C1-6烷基，可以用以上列舉的那些，而作為C1-6烷氧基，可以用諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，較好用甲氧基。作為鹵原子，可以用氟原子、氯原子、溴原子或碘原子中任何一種。R4的位置沒有特別限定，可以在苯環(huán)上的任意位置取代。
R5表示氫原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基。作為C1-6烷基，可以是直鏈或支鏈中任何一種，較好能用以上列舉的那些。作為有芳基取代的C1-6烷基中的芳基部分，可以列舉苯基、萘基、吡啶基等，C1-6烷基部分可以是直鏈或支鏈中任何一種。例如，可以用芐基、苯乙基等有苯基取代的C1-6烷基，萘甲基等有萘基取代的C1-6烷基，吡啶基甲基等有吡啶基取代的C1-6烷基等。
構(gòu)成這些有芳基取代的C1-6烷基中的芳基也可以有1或2個(gè)以上的取代基。例如，也可以有氟原子、氯原子等鹵原子；甲基、乙基等C1-6烷基；甲氧基、乙氧基等直鏈或支鏈C1-6烷氧基；硝基；三氟甲基等直鏈或支鏈鹵代C1-6烷基；羥基；羧基；甲氧羰基、乙氧羰基等C1-6烷氧羰基等作為取代基。R6表示氫原子或C1-6烷基。作為C1-6烷基，可以是直鏈或支鏈中任何一種，較好可以用以上列舉的那些。R5和R6均為氫原子的化合物；以及R5為C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基，且R6為氫原子的化合物，是特別好的化合物。
X表示有R7取代的氮原子(-NR7-)、氧原子(-O-)、有R7取代的亞甲基(-CHR7-)、或硫原子(-S-)。R7為氫原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基。作為C1-6烷基，可以是直鏈或支鏈中任何一種，可以用以上列舉的那些，例如甲基。作為有芳基取代的C1-6烷基，可以用以上列舉的那些，較好用芐基。氮原子或硫原子可以分別是N-氧化物或硫氧化物。這些當(dāng)中，較好的是，X是有R7取代的氮原子(NR7)，特別好的是，X是表示有甲基、乙基、正丙基、異丙基或芐基取代的氮原子的情況。
Y表示亞苯基或吡啶二基。例如，可以用對(duì)亞苯基、間亞苯基、鄰亞苯基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-3，5-二基等任意的亞苯基或吡啶二基，較好可以用對(duì)亞苯基、間亞苯基或吡啶-2，5-二基。在用吡啶-2，5-二基的情況下，吡啶的2位或5位中任何一個(gè)位置上也可以有-COOR1所示的基團(tuán)的取代。
本發(fā)明的化合物包括酸加成鹽或堿加成鹽。作為酸加成鹽，可以列舉鹽酸鹽或氫溴酸鹽等無機(jī)酸鹽，或?qū)妆交撬猁}、甲磺酸鹽、草酸鹽或酒石酸鹽等有機(jī)酸鹽。堿加成鹽是在R1表示氫原子的情況下形成的，可以用鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽等金屬鹽，銨鹽，或三乙胺鹽或乙醇胺鹽等有機(jī)胺鹽等。
本發(fā)明的式(II)化合物中，當(dāng)R5和R6是不同的取代基時(shí)，它們所取代的碳原子便成為不對(duì)稱碳。當(dāng)假定上述式(II)中含有X的七元環(huán)為平面時(shí)，R5或R6中任何一個(gè)都可以在平面的上側(cè)。此外，本發(fā)明的式(I)或式(II)化合物，因X或取代基的種類而異，有時(shí)還有1個(gè)或2個(gè)以上的不對(duì)稱碳，但基于這樣的不對(duì)稱碳的任意旋光異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體的任意混合物、外消旋體、基于2個(gè)以上不對(duì)稱碳的非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的任意混合物等，都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，游離化合物或鹽形態(tài)的化合物的任意水合物或溶劑合物，當(dāng)然也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
上述通式(I)所示的本發(fā)明化合物中，作為較好的化合物，可以列舉4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX600)；4-[5H-2，3-二異丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX610)；4-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX511)；4-[5H-3，4-(1，4-亞丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX545)；4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX531)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸(HX620)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基]苯甲酸(HX630)；5-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]-2-吡啶羧酸；6-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]-3-吡啶羧酸；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e][1，4]氮雜-11-基]苯甲酸(HX640)；和上述各化合物的低級(jí)烷酯，如甲酯(例如，關(guān)于HX600，是4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸甲酯)等。
上述通式(II)所示的本發(fā)明化合物中，作為較好的化合物，可以列舉諸如下表中所示的化合物。在這些化合物中，R1是氫原子或甲基，Y是對(duì)亞苯基，X是-NR7-。Bzl表示芐基，7-Me、8-Et、8-i-Pro和9-t-Bu等符號(hào)分別表示式(II)所示化合物的7位有甲基取代、8位有乙基取代、8位有異丙基取代和9位有叔丁基取代。此外，7-(CH2)4-8和7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8等符號(hào)分別表示式(II)所示化合物的7位和8位連接了-(CH2)4-和-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-。

表1R2R3R5R6R7H H H HH7-Me H H HH7-Me 8-Me H HH8-Me 9-Me H HH7-Et 8-Et H HH7-n-Pro 8-n-ProH HH7-i-Pro 8-i-ProH HH7-i-Pro 8-i-ProMe HH7-i-Pro8-i-Pro Et HH7-i-Pro8-i-Pro i-ProHH7-i-Pro8-i-Pro HHMe7-i-Pro8-i-Pro Me HMe7-i-Pro8-i-Pro Et HMe7-i-Pro8-i-Pro Et Me Me7-i-Pro8-i-Pro i-ProHMe7-i-Pro8-i-Pro i-ProHi-Pro7-i-Pro8-n-Pro HHH7-t-Bu 8-t-Bu Me HH7-t-Bu 8-t-Bu Et HH7-t-Bu 8-t-Bu i-ProHH7-t-Bu 8-t-Bu HHMe7-t-Bu 8-t-Bu HHi-Pro7-t-Bu 8-t-Bu Me HMe7-t-Bu 8-t-Bu i-ProHMe7-t-Bu 8-t-Bu Et Me Me7-(CH2)4-8 HHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me Me H7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Me Me Me7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8Et HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8n-ProHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8i-ProHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8HHi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8n-ProHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8i-ProHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 i-Pro Hi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 t-BuHi-Pro7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 Bzl HH7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 Bzl HMe7-C(CH3)2CH2CH2C(CH3)2-8 H HBzl其中特別好的化合物是4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX800)；4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX801)；4-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX810)；4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX803)；4-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX805)；和4-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX850)；以及上述化合物的低級(jí)烷酯，較好是甲酯(例如，關(guān)于HX800，是4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯)。

對(duì)于本發(fā)明的式(I)中包含的較好化合物，即HX600、HX610、HX511、HX531和HX545，其制備方法之一例表示在以下方案中。此外，對(duì)于本發(fā)明的式(II)中包含的較好化合物，即HX800、HX801和HX850，同樣將其制備方法之一例表示在以下方案中。不過，本發(fā)明的化合物及其制備方法不限于這些方案中所示的那些。要注意的是，在本說明書的實(shí)施例中詳細(xì)說明了按照下述方案進(jìn)行的本發(fā)明化合物制備方法，因而，通過適當(dāng)修飾乃至改變這些方法中所示的起始原料或試劑以及反應(yīng)條件等，就有可能制備本發(fā)明范圍內(nèi)所包含的所有化合物，這一點(diǎn)是容易理解的。







本發(fā)明的化合物，盡管其本身是實(shí)質(zhì)上沒有類視色素樣作用或者有微弱或中等程度類視色素樣作用的化合物，但當(dāng)使本發(fā)明化合物與視網(wǎng)膜酸等類視色素共存時(shí)，能顯著增強(qiáng)類視色素的生理活性(代表性的有細(xì)胞分化作用、細(xì)胞增殖促進(jìn)作用和生命維持作用等)。
雖然不拘泥于任何特定的理論，但在本發(fā)明的化合物本身有類視色素作用的情況下，其作用是相乘作用。因此，本發(fā)明化合物，在視網(wǎng)膜酸或有視網(wǎng)膜酸樣生物活性的上述化合物(例如，4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸Am80等)等類視色素作為預(yù)防/治療維生素A缺乏癥、上皮組織角化癥、干癬、過敏性疾病、風(fēng)濕類免疫性疾病、骨病、白血病或癌的藥物給藥的情況下，可以用作該類視色素的作用增強(qiáng)劑。
而且，本發(fā)明化合物，由于即使在沒有類視色素給藥用于治療/預(yù)防上述疾病的情況下也能增強(qiáng)活體內(nèi)業(yè)已存在的視網(wǎng)膜酸的作用，因而，為了治療/預(yù)防上述疾病之目的，也可以給藥本發(fā)明化合物本身。進(jìn)而，本發(fā)明化合物不僅對(duì)類視色素有作用增強(qiáng)效果，而且也可以用于那些結(jié)合于屬于細(xì)胞核內(nèi)存在的核內(nèi)受體超級(jí)家族(Evans，R.M.，Science，240，p 889，1988)的受體而發(fā)揮生理作用的類固醇化合物、維生素D3等維生素D化合物、或甲狀腺素等生理活性物質(zhì)的作用增強(qiáng)。
由本發(fā)明化合物組成的藥物，雖然其本身也可以給藥，但較好的是以可以用本行業(yè)技術(shù)人員眾所周知的方法制備的經(jīng)口用或非經(jīng)口用藥物組合物形式給藥。此外，也可以配合到含有視網(wǎng)膜酸等類視色素作為有效成分的藥物中，以所謂合劑形態(tài)的藥物組合物形式使用。作為適合于經(jīng)口給藥的藥物組合物，可以列舉諸如錠劑、膠囊劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、液劑和糖漿劑等，而作為適合于非經(jīng)口給藥的藥物組合物，可以列舉諸如注射劑、栓劑、吸入劑、點(diǎn)眼劑、點(diǎn)鼻劑、軟膏劑、霜?jiǎng)①N劑等。
上述藥物組合物可以添加藥理學(xué)上、制劑學(xué)上可接受的添加劑來制備。作為藥理學(xué)上、制劑學(xué)上可接受的添加劑實(shí)例，可以列舉諸如賦形劑、崩解劑乃至崩解助劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑乃至溶解助劑、等張劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、噴霧推進(jìn)劑和粘合劑等。
本發(fā)明藥物的給藥量沒有特別限定，但無論在含有視網(wǎng)膜酸等類視色素作為有效成分的藥物與本發(fā)明的藥物并用以增強(qiáng)類視色素的作用的情況下，還是在不并用含有類視色素的藥物、只給藥本發(fā)明的藥物以使活體內(nèi)業(yè)已存在的視網(wǎng)膜酸的作用增強(qiáng)的情況下等，在所有給藥方法中，均可容易地選擇適當(dāng)?shù)慕o藥量。例如，在經(jīng)口給藥的情況下，可以在成人每日0.01～1,000mg左右的范圍內(nèi)用藥。在含有類視色素作為有效成分的藥物與本發(fā)明的藥物并用的情況下，可以在類視色素給藥期間或其前后的任何時(shí)間給藥本發(fā)明的藥物。
實(shí)施例以下用實(shí)施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于下述實(shí)施例的范圍。要注意的是，實(shí)施例中的化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)于以上方案中的化合物編號(hào)。
例14-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX600)的制備6-溴-1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基萘2.30g(8.61mmol)、鄰硝基苯胺4.30g(31.2mmol)、K2CO34.30g(31.2mmol)、CuI 347mg中添加二甲苯40ml，加熱回流24小時(shí)。減壓下蒸出二甲苯，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制。用正己烷重結(jié)晶，得到化合物1(2.33g，84％)。1H-NMR CDCl39.49(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.33(d，2H，8.4Hz)，7.20(dd，1H，8.8Hz，1.1Hz)，7.18(d，1H，2.2Hz)，7.04(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，6.73(m，1H)，1.71(s，4H)，1.30(s，6H)，1.28(s，6H)NaH(在油中，60％)246mg(6.16mmol，1.5eq)用正己烷洗滌、干燥。添加溶解在30ml DMF中的化合物1 1.33g(4.10mmol)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。向此混合物中添加CH3I 0.51ml(8.20mmol)、攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌、干燥。減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到化合物2(1.39g，100％)。1H-NMR CDCl37.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.53(m，1H)，7.34(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.19(m，1H)，7.14(d，1H，8.4Hz)，6.67(d，1H，2.6Hz)，6.61(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.29(s，3H)，1.63(s，4H)，1.23(s，6H)，1.18(s，6H)化合物2 1.41g(4.17mmol)懸浮在水20ml和乙醇40ml中，添加濃鹽酸6.0ml。向此混合物中添加鐵粉2.2g，加熱回流30分鐘。反應(yīng)液過濾除去固形鐵粉，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌、干燥，減壓蒸出溶劑，得到化合物3(1.25g，99％)。1H-NMR CDCl37.11(d，1H，8.8Hz)，7.06(m，2H)，6.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.75(m，1H)，6.61(d，1H，2.6Hz)，6.44(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.82(brs，2H)，3.18(s，3H)，1.65(s，4H)，1.23(s，6H)，1.23(s，6H)化合物3 1.25g(4.06mmol)溶解在干燥苯25ml中，添加吡啶0.5ml。添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯966mg(4.87mmol)，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向反應(yīng)液中加入冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物2.10g。用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物4(1.72g，90％)。1H-NMR CDCl38.57(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，8.45(s，1H)，7.99(d，2H，8.8Hz)，7.45(d，2H，8.8Hz)，7.32(m，1H)，7.18-7.26(m，2H)，6.68(d，1H，2.6Hz)，6.60(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.93(s，3H)，3.31(s，3H)，1.64(s，4H)，1.24(s，6H)，1.16(s，6H)向化合物4 1.72g(3.65mmol)中添加多磷酸15.8g，在110℃攪拌2小時(shí)40分鐘。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)稍锖笥霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到本發(fā)明的化合物(化合物54-[5H-5-甲基-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e]二氮雜-10-基]苯甲酸甲酯)(1.41g，86％)。m.p.238℃。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.8Hz)，7.88(d，2H，8.4Hz)，7.31(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(dd，1H，6.6Hz，1.8Hz)，6.92(s，1H)，6.87(s，1H)，3.95(s，3H)，3.26(s，3H)，1.63(m，4H)，1.32(s，3H)，1.26(s，3H)，1.12(s，3H)，1.04(s，3H)理論值C30H32N2O2C，79.61，H，7.13，N，6.19，實(shí)測(cè)值C，79.56，H，7.27，N，6.12。
化合物5 43mg(0.095mmol)懸浮在乙醇4ml和2N NaOH1.51ml中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)10分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)整到pH＝2之后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑。得到殘?jiān)稍铮玫奖景l(fā)明的化合物HX600(化合物6，37.1mg，89％)。m.p.282℃。1H-NMR CDCl38.15(d，2H，8.4Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.33(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，6.93(s，1H)，6.88(s，1H)，3.27(s，3H)，1.62(m，4H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.13(s，3H)，1.05(s，3H)MS M+438理論值C29H30N2O2C，79.42，H，6.89，N，6.39；實(shí)測(cè)值C，79.12，H，7.15，N，6.25。
例24-[5H-2，3-二異丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX610)的制備3，4-二異丙基苯胺107mg(0.60mmol)、鄰碘硝基苯180mg(0.72mmol)、K2CO383mg(0.60mmol)和CuI 34mg添加到二甲苯5ml中，加熱回流18小時(shí)。減壓下蒸出二甲苯，殘留物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制，得到化合物7(59mg，33％)。1H-NMR CDCl39.50(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.40(m，1H)，7.29(d，1H，8.1Hz)，7.20(dd，1H，8.8Hz，1.1Hz)，7.13(d，1H，2.2Hz)，7.08(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，6.73(m，1H)，3.27(m，2H)，1.25(m，12H)NaH(60％，在油中)16mg(0.40mmol，2eq)用正己烷洗滌、干燥?；衔? 58mg(0.20mmol)溶解在5ml DMF中后添加，在室溫?cái)嚢?0分鐘。向此混合物中添加CH3I 0.04ml(0.60mmol)，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌。干燥后，減壓蒸出溶劑，得到化合物8(57mg，93％)。1H-NMR CDCl37.81(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.53(m，1H)，7.34(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.18(m，1H)，7.10(d，1H，9.2Hz)，6.62(m，2H)，3.31(s，3H)，3.17(septet，2H)，1.19(d，6H，7.0Hz)，1.14(d，6H，7.0Hz)
化合物8 52.5mg(0.17mmol)懸浮在水2ml和乙醇4ml中，加濃鹽酸0.5ml。加鐵粉200mg，加熱回流30分鐘。反應(yīng)液過濾除去固形鐵粉，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到化合物9(40.0mg，84％)。1H-NMR CDCl37.07(m，3H)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.76(m，1H)，6.59(d，1H，2.9Hz)，6.46(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.84(brs，2H)，3.20(s，3H)，3.18(m，2H)，1.19(m，12H)化合物9 39mg(0.14mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml。添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯36mg(0.18mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)液中添加冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥后，蒸出溶劑，得到粗生成物(67.3mg)。用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物10(44.4mg，71％)。1H-NMR CDCl38.58(d，1H，9.5Hz)，8.47(m，1H)，7.98(d，2H，8.4Hz)，7.46(d，2H，8.4Hz)，7.32(m，1H)，7.22(m，2H)，7.15(d，1H，8.4Hz)，6.66(d，1H，2.9Hz)，6.60(dd，1H，8.4Hz 2.6Hz)，3.93(s，3H)，3.31(s，3H)，3.21(septet，2H)，1.20(d，6H，6.6Hz)，1.13(d，6H，7.0Hz)向化合物10 44mg(0.10mmol)中添加多磷酸1.2g，在120℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌、干燥后減壓蒸出溶劑。得到的殘?jiān)稍锖?，用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到本發(fā)明化合物(化合物114-[5H-5-甲基-7，8-二異丙基二苯并[b，e]二氮雜-10-基]苯甲酸甲酯)(19.2mg，45％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.8Hz)，7.87(d，2H，8.4Hz)，7.31(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，3.95(s，3H)，3.27(s，3H)，3.23(m，1H)，3.13(m，1H)，1.28(d，3H，6.6Hz)，1.26(d，3H，7.0Hz)，1.08(d，3H，7.0Hz)，1.01(d，3H，7.0Hz)化合物11 18mg(0.043mmol)懸浮在乙醇2ml和2N NaOH 1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。用2N HCl調(diào)節(jié)至pH＝2之后，反應(yīng)液用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)稍?，得到本發(fā)明的化合物HX610(化合物12)(15.6mg，88％)。用乙醇-水的混合物重結(jié)晶，得到10.5mg精制的該化合物。m.p.263℃。1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.8Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.16(m，1H)，7.10(m，1H)，6.99(dd，1H，8.1Hz，1.1Hz)，6.90(s，1H)，6.83(s，1H)，3.28(s，3H)，3.24(m，1H)，3，14(m，1H)，1.28(d，3H，7.0Hz)，1.23(d，3H，6.6Hz)，1.10(d，3H，7.0Hz)，1.02(d，3H，7.0Hz)理論值C27H28N2O2C，78.61，H，6.84，N，6.79；實(shí)測(cè)值C，78.36，H，6.92，N，6.67。
例34-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX511)的制備向鄰碘硝基苯1.25g(5.0mmol)中添加4-叔丁基苯胺761mg(5.1mmol)、K2CO3697mg(5.1mmol)、CuI 95mg和鄰二甲苯10ml，在150℃攪拌11小時(shí)。反應(yīng)液用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到化合物13(529.1mg，39％)。1H-NMR CDCl39.48(s，1H)，8.20(dd，1H，8.4Hz，1.5Hz)，7.43(d，2H，8.8Hz)，7.35(m，1H)，7.22(m，3H)，6.76(m，1H)，1.35(s，9H)NaH(60％，在油中)73mg(1.82mmol)用己烷洗滌干燥。向NaH中添加1ml DMF，向此懸浮液中添加化合物13 241.7mg(0.895mmol)溶解在5ml DMF中的溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后添加甲基碘0.18ml(2.78mmol，3eq)，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮，得到化合物14(245.3mg，97％)。1H-NMR CDCl37.83(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.57(m，1H)，7.36(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.22(d，2H，8.8Hz)，6.70(d，2H，9.2Hz)，3.29(s，3H)，1.27(s，9H)向化合物14 240mg(0.845mmol)中添加水4ml，乙醇8ml和鐵粉406mg，加濃鹽酸1.0ml，加熱回流20分鐘。向反應(yīng)液中添加乙酸乙酯、過濾，母液用水和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相干燥后，減壓濃縮，得到化合物15(184.6mg，86％)。1H-NMR CDCl37.22(d，2H，8.8Hz)，7.08(m，1H)，7.04(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.77(m，1H)，6.61(d，2H，8.8Hz)，3.83(brs，2H)，3.20(s，3H)，1.28(s，9H)化合物15 174mg(0.685mmol)溶解在干燥苯7ml中，添加吡啶0.1ml(1.25mmol)。添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯163mg(0.823mmol)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)15分鐘。向反應(yīng)液中添加冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后，減壓蒸出溶劑，得到320.1mg粗生成物。此生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物16(206.7mg，73％)。1H-NMR CDCl38.60(d，1H，7.0Hz)，8.57(s，1H)，8.00(d，2H，8.4Hz)，7.53(d，2H，8.4Hz)，7.33(m，1H)，7.28(d，2H，8.8Hz)，7.21(m，2H)，6.72(d，2H，8.8Hz)，3.93(s，3H)，3.28(s，3H)，1.29(s，9H)向化合物16 202.6mg(0.487mmol)中添加多磷酸2.5g，在130℃攪拌2小時(shí)。進(jìn)一步追加多磷酸2.0g，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相濃縮、干燥，得到粗生成物164.9mg。此粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到的精制物再用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物17(22.0mg，11％)。1H-NMR CDCl38.08(d，2H，8.4Hz)，7.86(d，2H，8.4Hz)，7.42(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，3H)，3.95(s，3H)，3.26(s，3H)，1.18(s，9H)向化合物17 20.1mg(0.05mmol)中添加2N NaOH 1.0ml和乙醇2.0ml，攪拌3小時(shí)15分鐘。向反應(yīng)液中添加2N鹽酸調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮溶劑。得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)精制，得到本發(fā)明的化合物HX511(化合物18)(16.5mg，85％)。用乙醇-水混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.249℃1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.4Hz)，7.90(d，2H，8.4Hz)，7.43(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，7.32(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.15(m，1H)，7.09(m，1H)，6.98(m，3H)，3.26(s，3H)，1.19(s，9H)理論值C25H24N2O2C，78.10，H，6.29，N，7.29；實(shí)測(cè)值C，77.92，H，6.40，N，7.13。
例44-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX531)的制備化合物5(HX600的甲酯)102mg(0.226mmol)溶解在濃硫酸5ml中，在冰冷卻下添加KNO336.5mg(0.36mmol)。1小時(shí)后，反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、食鹽水依次洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物102mg。此粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到化合物19(19.3mg，17％)。1H-NMR CDCl38.14(d，1H，2.6Hz)，8.11(d，2H，8.8Hz)，8.01(dd，1H，8.8Hz，2.6Hz)，7.89(d，1H，8.8Hz)，6.93(s，1H)，6.91(s，1H)，3.97(s，3H)，3.32(s，3H)，1.66(m，4H)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)化合物19 17.3mg(0.035mmol)中添加2N NaOH 1.0ml和乙醇2.0ml，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到本發(fā)明化合物HX531(化合物20)(15.0mg，89％)。用乙醇-水混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.300℃以上1H-NMR CDCl38.15(m，3H)，8.01(dd，1H，8.8Hz，2.6Hz)，7.90(d，2H，7.3Hz)，7.00(d，1H，9.2Hz)，6.93(s，1H)，6.92(s，1H)，3.31(s，3H)，1.65(m，4H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)理論值C29H29N3O4C，72.03，H，6.04，N，8.69；實(shí)測(cè)值C，71.89，H，6.25，N，8.54。
例54-[5H-3，4-(1，4-亞丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX545)的制備向5，6，7，8-四氫-1-萘胺1.83g(12.43mmol)、鄰碘硝基苯3.1g(12.43mmol)、K2CO31.72g(12.43mmol)和CuI 217mg中添加二甲苯40ml，加熱回流18小時(shí)。減壓蒸出二甲苯，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶50)精制，得到化合物21(736mg，22％)。1H-NMR CDCl39.30(s，1H)，8.20(dd，1H，8.8Hz，1.5Hz)，7.32(m，1H)，7.15(m，2H)，7.04(d，1H，7.3Hz)，6.90(dd，1H，8.4Hz，1.1Hz)，6.72(m，1H)，2.83(m，2H)，2.64(m，2H)，1.79(m，4H)NaH(60％，在油中)114mg(2.84mmol，2eq)用己烷洗滌、干燥。添加化合物21 381mg(1.42mmol)溶解在8ml DMF中的溶液，在室溫?cái)嚢?5分鐘。向此混合物中添加甲基碘0.37ml(5.68mmol)，攪拌3小時(shí)30分鐘。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥后，減壓蒸出溶劑，得到粗生成物。這種粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶100)精制，得到的化合物進(jìn)一步用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后蒸出溶劑，得到化合物22(293mg，73％)。1H-NMR CDCl37.67(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.34(m，1H)，7.08(t，1H，7.7Hz)，6.97(d，1H，7.3Hz)，6.86(m，3H)，3.16(s，3H)，2.81(m，2H)，2.57(m，2H)，1.76(m，4H)化合物22 101.6mg(0.36mmol)懸浮在水2ml和乙醇6ml的混合物中，加濃鹽酸0.5ml。向此混合物中添加鐵粉201mg，加熱回流10分鐘。反應(yīng)液過濾除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到化合物23(81.1mg，89％)。1H-NMR CDCl37.13(t，1H，7.7Hz)，7.03(d，1H，7.3Hz)，6.93(m，1H)，6.83(d，1H，7.0Hz)，6.75(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，6.64(m，2H)，3.96(brs，2H)，3.05(s，3H)，2.76(m，2H)，2.15(m，2H)，1.65(m，4H)化合物23 81mg(0.32mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml。向此溶液中添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯79.6mg(0.40mmol)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。向反應(yīng)液中加冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后減壓蒸出溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶10)精制，得到化合物24(113.9mg，86％)。1H-NMR CDCl38.45(s，1H)，8.36(d，1H，7.7Hz)，8.09(d，2H，8.1Hz)，7.68(d，2H，8.4Hz)，7.13(m，3H)，6.99(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.96(d，1H，7.3Hz)，6.91(d，1H，7.7Hz)，3.96(s，3H)，3.10(s，3H)，2.73(m，2H)，2.31(m，2H)，1.60(m，2H)，1.51(m，2H)向化合物24 113mg(0.273mmol)中添加多磷酸1.83g，在130℃攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到化合物25(67.9mg，63％)。1H-NMR CDCl38.10(d，2H，8.8Hz)，7.91(d，2H，8.4Hz)，7.40(dd，1H，8.1Hz，2.2Hz)，7.25(m，1H)，7.20(m，2H)，6.89(d，1H，8.1Hz)，6.82(d，1H，8.1Hz)，3.95(s，3H)，3.06(s，3H)，3.02(m，2H)，2.78(m，2H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，2H)化合物25 66.3mg(0.167mmol)中添加2N NaOH 2.0ml和乙醇5.0ml，在室溫?cái)嚢?小時(shí)15分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到本發(fā)明的化合物HX545(化合物26)(60.7mg，95％)。用乙醇-水的混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.273℃1H-NMR CDCl38.17(d，2H，8.8Hz)，7.95(d，2H，8.4Hz)，7.42(dd，1H，7.7Hz，1.8Hz)，7.22(m，3H)，6.91(d，1H，8.1Hz)，6.83(d，1H，8.1Hz)，3.07(s，3H)，3.02(m，2H)，2.80(m，2H)，1.95(m，2H)，1.84(m，2H)，1.75(m，4H)理論值C25H22N2O2C，78.51，H，5.80，N，7.32；實(shí)測(cè)值C，78.32，H，5.83，N，7.13。
例64-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸(HX620)的制備向5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚97mg(0.475mmol)、鄰氯硝基苯77mg(0.48mmol)和氫氧化鉀27mg(0.48mmol)中添加DMSO 5ml，在90℃攪拌17小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加水、二氯甲烷和濃鹽酸1ml，有機(jī)相用稀鹽酸和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物139.7mg。此粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到鄰-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-硝基苯酚(化合物27)(103.1mg，67％，無色油狀物)。1H-NMR CDCl37.93(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.46(m，1H)，7.29(d，1H，8.8Hz)，7.14(m，1H)，7.01(d，1H，2.6Hz)，6.99(dd，1H，8.4Hz，1.1Hz)，6.80(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，1.69(s，4H)，1.28(s，6H)，1.25(s，6H)化合物27懸浮在水2ml和乙醇6ml中，加濃鹽酸0.5ml。向此混合物中添加鐵粉220mg，加熱回流30分鐘。反應(yīng)液過濾除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到鄰-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-氨基苯酚(化合物28)(80.5mg，85％)。1H-NMR CDCl37.21(d，1H，8.8Hz)，6.97(d，1H，2.9Hz)，6.95(m，1H)，6.85(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.82(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，6.70(m，2H)，3.82(brs，2H)，1.68(s，4H)，1.26(s，6H)，1.25(s，6H)化合物28 80.5mg(0.264mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.1ml(1.25mmol)。向此溶液中添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯63mg(0.317mmol)，在室溫?cái)嚢?6小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加入冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物133mg。這種粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶2)精制，得到4-[2-(鄰-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基)氨基)氨基甲酰]苯甲酸甲酯(化合物29)(115.8mg，94％)。1H-NMR CDCl38.59(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，8.56(brs，1H)，8.11(d，2H，8.8Hz)，7.86(d，2H，8.4Hz)，7.30(d，1H，8.8Hz)，7.16(m，1H)，7.07(dd，1H，8.1H，1.5Hz)，7.04(d，1H，2.6Hz)，6.90(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，6.81(dd，1H，8.4Hz，2.6Hz)，3.95(s，3H)，1.70(s，4H)，1.28(s，6H)，1.25(s，6H)
化合物29 111mg(0.238mmol)中添加多磷酸2.2g，在100℃攪拌1小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥后，減壓蒸出溶劑，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸甲酯(化合物30)(33.4mg，31％)。1H-NMR CDCl38.12(d，2H，8.4Hz)，7.92(d，2H，8.8Hz)，7.44(m，1H)，7.21(m，3H)，7.16(s，1H)，7.01(s，1H)，1.66(m，4H)，1.30(s，6H)，1.11(s，6H)化合物30 30.0mg(0.067mmol)懸浮在乙醇5ml和2N氫氧化鈉1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N鹽酸調(diào)至酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑，得到本發(fā)明的化合物4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸(HX620化合物31)(29.0mg，100％)。用乙醇-水的混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.289℃1H-NMR CDCl38.19(d，2H，8.8Hz)，7.97(d，2H，8.8Hz)，7.46(m，1H)，7.22(m，3H)，7.18(s，1H)，7.02(s，1H)，1.66(s，4H)，1.31(s，6H)，1.12(s，6H)例74-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基]苯甲酸(HX630)的制備在0℃，向氯磺酸10ml中添加1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基萘6.0g(32.0mmol)，攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑。向殘?jiān)刑砑愉\粉10g(15.2mmol)和乙醇20ml，進(jìn)而用5分鐘時(shí)間分批添加濃鹽酸40ml，然后加熱回流1小時(shí)25分鐘。向反應(yīng)液中添加冰水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌。干燥后減壓蒸出溶劑，得到粗生成物6.82g。1H-NMR CDCl33.37(s，1H，-SH)上述粗苯硫酚化合物290mg(1.3mmol)、鄰氯硝基苯212mg(1.3mmol)和氫氧化鉀71.5mg(1.3mmol)中添加DMSO 8ml，在100℃攪拌15小時(shí)40分鐘。向反應(yīng)液中加水和二氯甲烷，再加濃鹽酸約1ml。有機(jī)相用稀鹽酸和食鹽水洗滌，干燥后減壓蒸出溶劑。得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到S-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-硝基苯硫酚(化合物32)(112.3mg，25％)。1H-NMR CDCl38.23(dd，1H，8.1Hz，1.5Hz)，7.52(d，1H，1.8Hz)，7.40(d，1H，8.1Hz)，7.35(m，1H)，7.29(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.20(m，1H)，6.90(dd，1H，8.1Hz，1.1Hz)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.27(s，6H)化合物32 275.3mg(0.807mmol)懸浮在水5ml和乙醇10ml中，加濃鹽酸0.5ml。向此混合物中添加鐵粉210mg，加熱回流5分鐘。反應(yīng)液過濾除去固形物，母液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到S-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-氨基苯硫酚(化合物33)(91.4mg，36％)。1H-NMR CDCl37.43(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.21(m，1H)，7.14(d，1H，8.4Hz)，7.10(d，1H，2.2Hz)，6.77(m，3H)，4.30(brs，2H)，1.64(s，4H)，1.22(s，6H)，1.20(s，6H)化合物33 91.4mg(0.294mmol)溶解在干燥苯5ml中，加吡啶0.2ml(2.5mmol)。向此溶液中添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯76mg(0.38mmol)，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向反應(yīng)液中加冰水和稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥后蒸出溶劑，得到粗生成物146.8mg。這種粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20→1∶10)精制，得到4-[2-(S-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基)氨基)氨基甲酰]苯甲酸甲酯(化合物34)(123.7mg，89％)。1H-NMR CDCl39.03(brs，1H)，8.65(d，1H，7.0Hz)，8.05(d，2H，8.8Hz)，7.66(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.63(d，2H，8.8Hz)，7.51(m，1H)，7.18(m，3H)，7.10(d，1H，1.8Hz)，6.83(dd，1H，8.4Hz，2.2Hz)，3.95(s，3H)，1.61(s，4H)，1.20(s，6H)，1.13(s，6H)向化合物34 46.8mg(0.099mmol)中加多磷酸1.48g，在120℃攪拌45分鐘。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥后減壓蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜革-11-基]苯甲酸甲酯(化合物35)(27.3mg，61％)。1H-NMR CDCl38.09(d，2H，8.4Hz)，7.90(d，2H，8.4Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.44(s，1H)，7.38(d，2H，7.7Hz)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，7.03(s，1H)，3.96(s，3H)，1.64(m，4H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)，1.13(s，3H)，1.06(s，3H)化合物35 26.4mg(0.058mmol)懸浮在乙醇5ml和氫氧化鈉1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N鹽酸調(diào)至酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和飽和食鹽水洗滌，干燥后減壓濃縮溶劑，得到本發(fā)明的化合物4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基]苯甲酸(HX630，化合物36)(24.9mg，97％)。用乙醇-水的混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.299℃1H-NMR CDCl38.17(d，2H，8.4Hz)，7.94(d，2H，8.4Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.1Hz)，7.45(s，1H)，7.37(m，2H)，7.13(m，1H)，7.04(s，1H)，1.65(m，4H)，1.31(s，3H)，1.28(s，3H)，1.15(s，3H)，1.07(s，3H)例84-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e][1，4]氮雜-11-基]苯甲酸(HX640)的制備5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘10.0g(53.2mmol)和鄰硝基苯甲酰氯9.4g(50.5mmol)溶解在50ml二氯甲烷中，徐徐添加AlCl314.3g之后，反應(yīng)液加熱回流1小時(shí)30分鐘。反應(yīng)液倒入水中，用二氯甲烷萃取，干燥后蒸出溶劑，得到粗生成物21.59g。這種生物成用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶10)精制，得到(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基-2-硝基苯(化合物37)(7.5g，42％)。這種精制物進(jìn)一步用正己烷重結(jié)晶。1H-NMR CDCl38.23(d，1H，8.1Hz)，7.84(s，1H)，7.75(t，1H，6.2Hz)，7.69(t，1H，7.0Hz)，7.48(dd，1H，7.7Hz，1.5Hz)，7.34(m，2H)，1.69(s，4H)，1.28(s，6H)，1.26(s，6H)化合物37 262.1mg(0.78mmol)溶解在乙醇10ml中，加鐵粉313mg，進(jìn)一步加濃鹽酸2.0ml，反應(yīng)液加熱回流15分鐘。反應(yīng)液過濾，濾液中添加乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥后蒸出溶劑，得到(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基-2-苯胺(化合物38)(242.9mg，100％)。1H-NMR CDCl37.61(d，1H，1.8Hz)，7.51(d，1H，8.1Hz)，7.41(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.37(d，1H，8.1Hz)，7.29(m，1H)，6.74(d，1H，8.1Hz)，6.61(t，1H，8.1Hz)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.29(s，6H)化合物38 67.3mg(0.22mmol)溶解在二乙醚2ml中，向此溶液中添加LiAlH441.3mg(1.09mmol，8ml二乙醚懸浮液)，加熱回流19小時(shí)。反應(yīng)液按照常法處理，得到的粗生成物用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶40→1∶20)精制，得到2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基甲基)苯胺(化合物39)(34.9mg，54％)。1H-NMR CDCl37.20(d，1H，8.1Hz)，7.15(d，1H)，7.09(m，1H)，7.05(m，1H)，6.89(dd，1H，8.1Hz)，6.77(td，1H，7.7Hz)，6.70(d，1H，7.7Hz)，3.86(s，3H)，3.70(brs，2H)，1.66(s，4H)，1.25(s，6H)，1.24(s，6H)化合物39 88.5mg(0.30mmol)溶解在干燥苯4ml中，加吡啶0.2ml(2.5mmol)。向此溶液中添加對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯73.7mg(0.37mmol)，反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)液中加冰水和2N HCl，用乙酸乙酯萃取，干燥后蒸出溶劑。殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到4-〔2-(2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘基甲基)氨基羰基]苯甲酸甲酯(化合物40)(115.1mg，84％)。1H-NMR CDCl38.13(d，1H，8Hz)，7.99(d，2H，8.4Hz)，7.62(brs，1H)，7.38(d，2H，8.4Hz)，7.30(m，3H)，7.21(t，1H，7.7Hz)，7.11(d，1H)，6.90(dd，1H，8.1Hz)，4.04(s，2H)，3.95(s，3H)，1.68(m，4H)，1.29(s，6H)，1.15(s，6H)向化合物40 103.4mg(0.227mmol)中添加多磷酸1.56g，在110℃攪拌45分鐘。向反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥后蒸出溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶20)精制，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e]氮雜-11-基]苯甲酸甲酯(化合物41)(78.3mg，79％)1H-NMR CDCl38.11(d，2H，8.4Hz)，7.96(d，2H，8.4Hz)，7.43(brd，1H，8Hz)，7.25(m，2H)，7.22(s，1H)，7.17(t，1H，7.3Hz)，7.08(s，1H)，3.96(s，3H)，3.70(brs，1H)，3.67(brs，1H)，1.64(brs，4H)，1.40(brs，3H)，1.30(brs，3H)，1.15(brs，3H)，1.04(brs，3H)化合物41 78.3mg(0.179mmol)懸浮在乙醇10ml和2N NaOH2ml的混合物中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相干燥后蒸出溶劑，得到4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e]氮雜-11-基]苯甲酸(HX640，化合物42)(73.6mg，97％)。用乙醇-水混合物重結(jié)晶，得到精制品。m.p.300℃以上。1H-NMR DMSO-d6(120℃)8.05(d，2H，8.4Hz)，7.89(d，2H，8.4Hz)，7.39(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(td，1H，7.3Hz，1.5Hz)，7.16(td，7.3Hz，1.5Hz)，7.09(s，1H)，3.69(s，2H)，1.66(m，4H)，1.32(s，6H)，1.11(s，6H)理論值C29H29NO2C，82.24，H，6.90，N，3.31；實(shí)測(cè)值 C，82.30，H，6.98，N，3.02。
例94-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX800)的制備1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基萘10.0g(53.2mmol)和對(duì)苯二甲酸單甲酯酰氯10.0g(50.5mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，在冰冷卻下用10分鐘時(shí)間添加AlCl314.3g(107.5mmol)。回流1小時(shí)后，反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基]苯甲酸甲酯(化合物43)(18.5g，99％)。一部分用乙酸乙酯重結(jié)晶。1H-NMR CDCl38.15(d，2H，8.8Hz)，7.83(d，2H，8.4Hz)，7.79(d，1H，1.8Hz)，7.54(dd，1H，8.1Hz，1.8Hz)，7.41(d，1H，8.4Hz)，3.97(s，3H)，1.72(s，4H)，1.32(s，6H)，1.29(s，6H)
化合物43 693mg(1.98mmol)溶解在濃H2SO45ml中，在冰冷卻下添加KNO3240mg(2.37mmol)。1小時(shí)后反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴ブ亟Y(jié)晶，得到無色針狀結(jié)晶4-〔3-硝基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯(化合物44)(414mg，53％)。1H-NMR CDCl38.16(s，1H)，8.11(d，2H，8.4Hz)，7.81(d，2H，8.4Hz)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)，1.77(s，4H)，1.39(s，6H)，1.31(s，6H)化合物45 318.5mg(0.806mmol)懸浮在水5ml和乙醇10ml中，加濃鹽酸1.0ml。向此混合物中添加鐵粉317mg，回流50分鐘后，反應(yīng)液過濾除去固形物。濾液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌。干燥后濃縮有機(jī)相，得到4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯(化合物46)黃色結(jié)晶(279.2mg，95％)。1H-NMR CDCl38.14(d，2H，8.4Hz)，7.69(d，2H，8.8Hz)，7.31(s，1H)，6.67(s，1H)，5.90(brs，2H)，3.97(s，3H)，1.65(m，4H)，1.28(s，6H)，1.11(s，6H)向化合物46 70mg(0.19mmol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽38.3mg(0.31mmol)中添加吡啶5ml，回流16小時(shí)。向反應(yīng)液中添加稀鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，回收殘?jiān)?2.3mg。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶4)精制，得到4-〔1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基〕苯甲酸甲酯(化合物47)(34.7mg，45％)。同時(shí)回收23.1mg(33％)原料。1H-NMR CDCl38.06(d，2H，8.8Hz)，7.66(m，3H)，7.16(s，1H)，6.96(s，1H)，4.36(brs，2H)，3.95(s，3H)，1.70(m，4H)，1.33(s，6H)，1.16(s，6H)化合物47 32.6mg(0.08mmol)懸浮在乙醇5ml和2N NaOH1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N鹽酸調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX800，化合物48)(26.0mg，83％)。一部分用甲醇-己烷重結(jié)晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.23(brs，1H)，8.12(d，2H，8.4Hz)，7.69(d，2H，8.4Hz)，7.17(s，1H)，7.01(s，1H)，4.38(brs，2H)，1.71(s，4H)，1.34(s，6H)，1.17(s，6H)例104-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX801)的制備7.1mg(0.18mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗滌、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯36mg(0.089mmol)溶解在4ml DMF中的溶液。此混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后，添加CH3I 0.02ml(0.36mmol，4eq)，進(jìn)一步攪拌2小時(shí)30分鐘。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌、干燥后濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶1)精制，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物49)(21.8mg，59％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.4Hz)，7.74(d，2H，8.4Hz)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，4.82(d，1H，10.3Hz)，3.95(s，3H)，3.86(d，1H，10.6Hz)，3.40(s，3H)，1.71(m，4H)，1.38(s，3H)，1.31(s，3H)，1.20(s，3H)，1.14(s，3H)化合物49 29.6mg(0.07mmol)懸浮在乙醇3ml和2N NaOH1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX801，化合物50)(23.5mg，83％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.13(d，2H，8.8Hz)，7.77(d，2H，8.4Hz)，7.22(s，1H)，7.14(s，1H)，4.84(d，1H，10.6Hz)，3.88(d，1H，10.6Hz)，3.41(s，3Hz)，1.72(m，4H)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.15(s，3H)理論值C25H28N2O3C，74.23，H，6.98，N，6.93；實(shí)測(cè)值C，74.19，H，6.97，N，6.63。
例114-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX810)的制備向例9得到的4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯188mg(0.515mmol)和L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽177mg(0.77mmol，1.5eq)中添加吡啶5ml，回流16小時(shí)。向反應(yīng)液中添加稀鹽酸，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶3)精制，得到4-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物51)(25.6mg，12％)。1H-NMR CDCl38.06(d，2H，8.4Hz)，7.67(d，2H，8.4Hz)，7.17(s，1H)，6.97(s，1H)，3.94(s，3H)，3.84(q，1H，6.6Hz)，1.74(d，3H，6.6Hz)，1.71(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.19(s，3H)，1.12(s，3H)化合物51 15.1mg(0.036mmol)懸浮在乙醇3ml和2N NaOH1ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX810，化合物52)(14.9mg，100％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.11(d，2H，8.4Hz)，7.95(brs，1H)，7.70(d，2H，8.4Hz)，7.18(s，1H)，7.00(s，1H)，3.85(q，1H，6.6Hz)，1.75(d，3H，6.6Hz)，1.71(m，4H)，1.35(s，3H)，1.32(s，3H)，1.20(s，3H)，1.13(s，3H)理論值C25H28N2O3C，74.23，H，6.98，N，6.93；實(shí)測(cè)值C，74.19，H，7.18，N，6.66。
例124-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX803)的制備4.7mg(0.12mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗滌、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯24mg(0.059mmol)溶解在6ml DMF中的溶液。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?5分鐘后添加2-碘丙烷0.02ml(0.24mmol，4eq)，再繼續(xù)攪拌4小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水、飽和食鹽水洗滌后，干燥濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶5)精制，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物53)(6.4mg，24％)。1H-NMR CDCl38.07(d，2H，8.4Hz)，7.74(d，2H，8.4Hz)，7.31(s，1H)，7.10(s，1H)，4.73(d，1H，10.3Hz)，4.57(septet，1H，7.0Hz)，3.95(s，3H)，3.83(d，1H，10.3Hz)，1.72(m，4H)，1.52(d，3H，6.6Hz)，1.38(s，3H)，1.32(s，3H)，1.21(s，3H)，1.18(d，3H，7.0Hz)，1.13(s，3H)化合物53 6.4mg(0.014mmol)懸浮在乙醇4ml和2N NaOH0.5ml中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)至酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX803，化合物54)(6.2mg，100％)。一部分用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶。mp.275℃。1H-NMR CDCl38.13(d，2H，8.4Hz)，7.78(d，2H，8.1Hz)，7.32(s，1H)，7.11(s，1H)，4.77(d，1H，10.3Hz)，4.58(septet，1H，7.0Hz)，3.85(d，1H，10.3Hz)，1.73(m，4H)，1.53(d，3H，7.0Hz)，1.39(s，3H)，1.32(s，3H)，1.22(s，3H)，1.19(d，3H，7.3Hz)，1.14(s，3H)例134-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX805)的制備
6.1mg(0.15mmol，2eq)的NaH(60％，在油中)用己烷洗滌、干燥，添加例9得到的4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯31.9mg(0.076mmol)溶解在3ml DMF中的溶液。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，向反應(yīng)液中添加芐基溴0.035ml(0.30mmol，4eq)，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?二氯甲烷重結(jié)晶，得到4-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物55)(23.3mg，60％)。1H-NMR CDCl38.03(d，2H，8.4Hz)，7.51(d，2H，8.4Hz)，7.25(s，1H)，7.16(m，3H)，7.06(m，2H)，4.89(d，1H，10.3Hz)，4.87(d，1H，15.4Hz)，3.97(d，1H，10.3Hz)，3.95(s，3H)，1.66(s，4H)，1.23(s，3H)，1.20(s，3H)，1.11(s，3H)，1.08(s，3H)化合物55 19.1mg(0.035mmol)懸浮在乙醇6ml和2N NaOH1ml中，在70℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮，得到4-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX805，化合物56)(12.5mg，72％)。一部分用乙酸乙酯-二氯甲烷重結(jié)晶。mp＞300℃1H-NMR CDCl38.08(d，2H，8.8Hz)，7.55(d，2H，8.4Hz)，7.16(m，3H)，7.07(m，2H)，7.00(s，1H)，5.45(d，1H，14.7Hz)，4.91(d，1H，10.3Hz)，4.88(d，1H，14.3Hz)，3.99(d，1H，10.3Hz)，1.65(m，4H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.12(s，3H)，1.09(s，3H)理論值C31H32N2O3C，77 47，H，6.71，N，5.83；實(shí)測(cè)值C，77.27，H，6.80，N，5.70。
例144-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX850)的制備向Fmoc-(L)-苯丙氨酸272mg(0.70mmol)中添加SOCl24ml，回流30分鐘。減壓蒸出SOCl2，充分干燥。向殘?jiān)刑砑?9mg(0.244mmol)的4-〔3-氨基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)羰基〕苯甲酸甲酯和DMAP 12mg，進(jìn)一步添加無水苯10ml和吡啶0.5ml。此混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，用2N HCl調(diào)成酸性后，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，用Na2SO4干燥后濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶30)精制，得到4-[[3-N-(N-α-9-芴基甲氧羰基-L-苯丙氨酰)氨基-5，5，8，8-四氫-2-萘基]羰基]苯甲酸甲酯(化合物57)(117.8mg，99％)。1H-NMR CDCl311.14(s，1H)，8.61(s，1H)，8.08(d，2H，8.1Hz)，7.75(d，2H，7.3Hz)，7.62(m，3H)，7.52(m，2H)，7.40(m，3H)，7.24(m，5H)，7.11(d，1H)，5.43(d，1H)，4.65(d，1H)，4.39(m.1H)，4.37(m，1H)，4.19(m，1H)，3.97(s，3H)，3.28(m，1H)，3.19(m，1H)，1.70(m，4H)，1.36(s，6H)，1.14(s，6H)向化合物57 82.3mg(0.11mmol)中添加二氯甲烷4ml和哌啶1ml，混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓蒸出溶劑、干燥，向殘?jiān)刑砑佣〈?0ml和乙酸0.5ml，在80℃攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中添加碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。用硅膠柱色譜法(AcOEt∶正己烷＝1∶10)精制，得到4-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸甲酯(化合物58)(48.4mg，92％)。1H-NMR CDCl38.38(brs，1H)，8.03(d，2H，8.4Hz)，7.58(d，2H，8.4Hz)，7.42(d，2H，7.3Hz)，7.32(t，2H，7.3Hz)，7.23(t，1H，7.0Hz)，7.10(s，1H)，7.00(s，1H)，3.93(s，3H)，3.87(m，1H)，3.63(m，2H)，1.68(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)化合物58 28.6mg(0.06mmol)懸浮在乙醇5ml和1N KOH 2ml中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)液用2N HCl調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相干燥后濃縮，得到4-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜5-基]苯甲酸(HX850，化合物59)(24.8mg，89％)。一部分用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶。1H-NMR CDCl38.27(brs，1H)，8.09(d，2H，8.1Hz)，7.62(d，2H，8.1Hz)，7.42(d，2H，7.3Hz)，7.33(t，2H，8.1Hz)，7.23(t，1H)，7.13(s，1H)，6.98(s，1H)，3.87(m，1H)，3.62(m，2H)，1.69(m，4H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)，1.18(s，3H)，1.11(s，3H)例15試驗(yàn)例探討了上述例1和例2化合物對(duì)于類視色素的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用的作用。作為類視色素化合物(全反式視網(wǎng)膜酸受體的激動(dòng)劑)，使用視網(wǎng)膜酸和Am80[4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰]苯甲酸]。按照特開昭61-76440號(hào)公報(bào)記載的方法，在例1和例2化合物的存在下與不存在下，測(cè)定上述類視色素對(duì)前骨髓球性白血病細(xì)胞株HL-60的細(xì)胞分化誘導(dǎo)能力。分化成顆粒球系細(xì)胞的程度，是通過核的形態(tài)觀察和測(cè)定四唑氮藍(lán)(NBT)的還原能力來判定的。本方法是能充分反映類視色素的細(xì)胞分化誘導(dǎo)活性的眾所周知方法。結(jié)果列于以下表2中(表中NBT陽性率是分化細(xì)胞在活細(xì)胞中所占比例用百分率表示的值)。
表2類視色素(M) 被測(cè)化合物(M)NBT陽性率(％)視網(wǎng)膜酸 不存在下 14(1.1×10-9) HX600 1.1×10-768HX600 3.3×10-776HX600 1.0×10-669視網(wǎng)膜酸 不存在下 36(3.3×10-9) HX600 1.1×10-786HX600 3.3×10-790HX600 1.0×10-690視網(wǎng)膜酸 不存在下 54(1.0×10-8) HX600 1.1×10-791HX600 3.3×10-791HX600 1.0×10-691Am80 不存在下 15(3.7×10-10) HX600 1.0×10-921HX600 1.0×10-841HX600 1.0×10-772HX600 1.0×10-667Am80 不存在下 44(1.1×10-9) HX600 1.0×10-948HX600 1.0×10-865HX600 1.0×10-790HX600 1.0×10-693Am80 不存在下 53(3.3×10-9) HX600 1.0×10-964HX600 1.0×10-873
HX600 1.0×10-793HX600 1.0×10-693Am80 不存在下 55(1.0×10-8) HX600 1.0×10-969HX600 1.0×10-880HX600 1.0×10-791HX600 1.0×10-695Am80 不存在下(3.3×10-10) HX640 1.0×10-1044HX640 1.0×10-946HX640 1.0×10-875HX640 1.0×10-789HX640 1.0×10-685Am80 不存在下(1.1×10-10) HX640 1.0×10-107HX640 1.0×10-95HX640 1.0×10-824HX640 1.0×10-769Am80 不存在下 21(3.7×10-10) LE135 1.1×10-73LE135 3.3×10-71.2LE135 1.0×10-61.3Am80 不存在下 35(1.1×10-9) LE135 1.1×10-723LE135 3.3×10-75LE135 1.0×10-62Am80 不存在下 51(3.3×10-9) LE135 1.1×10-754LE135 3.3×10-732
LE135 1.0×10-614Am80 不存在下55(1.0×10-8) LE135 1.1×10-762LE135 3.3×10-751LE135 1.0×10-634在本發(fā)明化合物與視網(wǎng)膜酸或Am80共存的情況下，分化細(xì)胞的比例顯著增加，表明本發(fā)明化合物能增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸或Am80的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用。另一方面，作為對(duì)照使用的化合物L(fēng)E135，是眾所周知的類視色素拮抗劑化合物(Eyrolles，L.等人，J.Med.Chem.，37，pp.1508-1517，1994中的化合物164-(5H-7，8，9，10-四氫-5，7，7，10，10-五甲基苯并[e]萘并[2，3-b][1，4]二氮雜-13-基)苯甲酸)，相當(dāng)于本發(fā)明化合物HX600的構(gòu)造異構(gòu)體。若這種化合物與Am80共存，則顯著抑制Am80的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用。
例16試驗(yàn)例探討了例10化合物(HX801)對(duì)于類視色素的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用的作用。用Am80作為類視色素，按照與例15同樣的方法，在HX801的存在下或不存在下測(cè)定上述類視色素對(duì)前骨髓球性白血病細(xì)胞株HL-60的細(xì)胞分化誘導(dǎo)能力。結(jié)果列于表3(表中“-”表示沒有添加)。從這些結(jié)果可以看出，在本發(fā)明的化合物與Am80共存的情況下，分化細(xì)胞的比例顯著增加，表明本發(fā)明化合物增強(qiáng)了Am80的細(xì)胞分化誘導(dǎo)作用。
表3Am80(M) HX801(M) NBT陽性率(％)- - 1*1.0×10-9- 483.3×10-10- 301.1×10-10- 53.7×10-11- 31.2×10-11- 0.6- 1.0×10-61.1- 3.3×10-70.3- 1.1×10-71.11.0×10-91.0×10-677″ 3.3×10-776″ 1.1×10-7633.3×10-101.0×10-671″ 3.3×10-755″ 1.1×10-7491.1×10-101.0×10-648″ 3.3×10-728″ 1.1×10-7223.7×10-111.0×10-64.4″ 3.3×10-72.3″ 1.1×10-741.2×10-111.0×10-62″ 3.3×10-72″ 1.1×10-71.4*對(duì)照產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明的化合物能增強(qiáng)視網(wǎng)膜酸等類視色素的作用，因而可用作類視色素作用增強(qiáng)劑等的藥物。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)
或下述通式(II)
所代表的化合物或其鹽〔上述各式中，R1表示氫原子或C1-6烷基；R2和R3各自獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基，或者R2和R3連同它們所連接的苯環(huán)上的碳原子一起，表示也可以有C1-4烷基的五元或六元環(huán)烷基環(huán)；R4表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基或鹵原子；R5表示氫原子、C1-6烷基、或有芳基取代的C1-6烷基；R6表示氫原子或C1-6烷基；X表示-NR7-、-O-、-CHR7-或-S-(式中R7表示氫原子、C1-6烷基或有芳基取代的C1-6烷基)；Y表示亞苯基或吡啶二基〕。
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，該化合物選自由下列化合物組成的一組4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX600)；4-[5H-2，3-二異丙基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX610)；4-[5H-2-叔丁基-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX511)；4-[5H-3，4-(1，4-亞丁基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX545)；4-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基-8-硝基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]苯甲酸(HX531)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜-11-基]苯甲酸(HX620)；4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，f][1，4]硫氮雜-11-基]苯甲酸(HX630)；5-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]-2-吡啶羧酸；6-[5H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二氮雜-11-基]-3-吡啶羧酸；和4-[2，3-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)二苯并[b，e]氮雜-11-基]苯甲酸(HX640)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，該化合物選自由下列化合物組成的一組4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX800)；4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-甲基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX801)；4-[3(S)-甲基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX810)；4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-1-異丙基-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX803)；4-[1-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX805)；和4-[3(S)-芐基-1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-亞己基)-2-氧代-2H-1，4-苯并二氮雜-5-基]苯甲酸(HX850)。
4.一種藥物，其中包含權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4所述的藥物，呈藥物組合物的形態(tài)，其中包含權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，以及制劑用添加劑。
6.權(quán)利要求4所述的藥物，用來作為與屬于核內(nèi)受體超級(jí)家族的核內(nèi)受體結(jié)合而發(fā)揮生理作用的生理活性物質(zhì)的作用增強(qiáng)劑。
7.權(quán)利要求6所述的藥物，其中生理活性物質(zhì)是類視色素化合物。
8.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽以及類視色素化合物。
9.一種方法，其中包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用權(quán)利要求1所述的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的步驟，是使與屬于核內(nèi)受體超級(jí)家族的核內(nèi)受體結(jié)合而發(fā)揮生理作用的生理活性物質(zhì)作用增強(qiáng)的方法。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中生理活性物質(zhì)是類視色素化合物。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中生理活性物質(zhì)是該哺乳動(dòng)物活體內(nèi)業(yè)已存在的視網(wǎng)膜酸。
全文摘要
通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所代表的化合物或其鹽,可用作類視色素作用增強(qiáng)劑,其中R
文檔編號(hào)C07D281/12GK1202160SQ96198386
公開日1998年12月16日 申請(qǐng)日期1996年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月21日
發(fā)明者首藤纮一 申請(qǐng)人:首藤纮一, 日研化學(xué)株式會(huì)社