專利名稱：11β－鹵素－7α－經(jīng)取代的雌三烯、制備包含所述11β－鹵素－7α－經(jīng)取代的雌三烯的藥 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯 其中R3意為氫原子，有達(dá)8個(gè)碳原子的烴基或部分式R3’-C(O)-的基團(tuán)，其中R3’意為氫原子或有達(dá)8個(gè)碳原子的烴基，或苯基，R7意為式-A-B-Z-R20基團(tuán)，其中A代表直接鍵或其中亞甲基鍵合于類固醇的7-碳原子上的亞芐基，或亞苯基，B代表有3至14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基、亞烯基或亞炔基，以及Z代表-NR21-，而R21代表C1-C3烷基，R20意為氫原子，有達(dá)10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烯基或炔基，或者是下述基團(tuán)之一-D-CnF2n+1，其中D是有達(dá)8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，而n是1至8的整數(shù)，
-L-CH=CF-CpF2n+1，其中L是有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，而p是2至7的整數(shù)，-D-O-(CH2)q-芳基，其中D的定義如前所述，q是0、1、2或3，而芳基代表任選有一或二處取代的苯基、1-或2-萘基，或雜芳基，-D-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中D和n的定義如前所述，而r代表1至5的整數(shù)，或者R20和R21與其相連接的氮原子共同形成飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)，其任選含一或二個(gè)另外的雜原子，此等雜原子的選自氮、氧和硫，并是任選經(jīng)取代的，或Z代表-SOx-，而X代表0、1或2，R20意為有達(dá)10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基、烯基或炔基，或者是下述基團(tuán)之一-D-CnF2n+1，其中D是有達(dá)8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，而n是1至8的整數(shù)，-L-CH=CF-CpF2p+1，其中L是有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，而p是2至7的整數(shù)，-D-O-(CH2)q-芳基，其中D的定義如前所述，q是0、1、2或3，而芳基代表任選有一或二處取代的苯基、1-或2-萘，或雜芳基，-D-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中D和n的定義如前所述，而r代表1至5的整數(shù)，或
Z代表-NR31，R20是有達(dá)14個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的、任選部分氟化的烷基、烯基或炔基，其可由一至三個(gè)雜原子-O-和-S-及-NR32-基團(tuán)中斷，其中R32是氫原子或C1-C3烷基，任選于一或二處取代的芳基或雜芳基，任選于一或二處取代的C3-C10環(huán)烷基，任選于一或二處取代的C4-C15環(huán)烷基烷基，任選于一或二處取代的C7-C20芳烷基，任選于一或二處取代的雜芳基-C1-C6烷基或任選取代的氨基烷基，及R31是式-C(O)R33或-CH2-R33基團(tuán)，其中R33是直鏈或支鏈的、任選部分氟化的有達(dá)14個(gè)碳原子的烷基、烯基或炔基，其可由一至三個(gè)雜原子-O-和-S-及-NR32-基團(tuán)中斷，其中R32是氫原子或C1-C3烷基，任選于一或二處取代的芳基或雜芳基，任選于一或二處取代的C3-C10環(huán)烷基，任選于一或二處取代的C4-C15環(huán)烷基烷基，任選于一或二處取代的C7-C20芳烷基，任選于一或二處取代的雜芳基-C1-C6烷基，任選取代的氨基烷基或亞聯(lián)苯基，所述化合物不包括11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基氨基]-戊基}-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞磺酰基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷磺?；谆?-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，R11意為氟或氯原子，R17意為氫原子或部分式R17’-C(O)-基團(tuán)，其中R17’是氫原子或有達(dá)8個(gè)碳原子的烴基。
上述放棄要求的化合物已描述于PCT/EP97/04517中。本發(fā)明的變化規(guī)定，側(cè)鏈R7不能有在授權(quán)于SK的PCT/EP97/04517中給出的含意。
R7可有如EP138504B1所述的類固醇的7α-側(cè)鏈的意義。
根據(jù)本發(fā)明的7α-經(jīng)取代的雌三烯優(yōu)選有氫原子作為R3。但羥基也可被飽和的或不和的有達(dá)8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基醚化，所述烴基例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、或辛基，或是以酰基R3’-C(O)-酯化的，其中R3’是氫原子或有達(dá)8個(gè)碳原子的烴基，或苯基。
R11取代基優(yōu)選是氟原子。
取代基R17可代表氫原子或部分式R17’-C(O)-基團(tuán)，其中R17’是氫原子或有達(dá)8個(gè)碳原子的烴基。R17優(yōu)選是氫原子。此烴基的意義例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基或辛基。
于本發(fā)明通式Ⅰ的化合物中，A代表直接鍵、亞苯基或亞芐基，于最后情形中，亞甲基鍵合于類固醇骨架的第7個(gè)碳原子上。
于本發(fā)明的范圍中，芳基一詞優(yōu)選是苯基、1-或2-萘基；優(yōu)選是苯基。除非另有說明，芳基總是包括雜芳基。雜芳基的例子是2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基或者3-或4-噠嗪基。
于此環(huán)中，R20和R31中的芳烷基可含達(dá)14個(gè)碳原子、優(yōu)選是6至10個(gè)碳原子，而于烷基鏈中可含1至8個(gè)、優(yōu)選是1至4個(gè)碳原子。作為芳烷基，例如，芐基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基、和萘基乙基是較適宜的。
作為芳基烷基，可提及的例如是呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基。
芳烷基或雜芳基烷基是可經(jīng)取代的。
如果R20和R21與其上鍵合的氮原子形成飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有另外之一或二個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，則其特別是吡咯烷、哌啶、嗎啉或哌嗪環(huán)。
芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳基烷基的取代基可提及的是，例如，三氟甲基-、五氟乙基-、三氟甲基硫基-、甲氧基-、乙氧基-、硝基-、氰基-、鹵素-(氟、氯、溴、碘)、羥基-、氨基-、單(C1-8烷基)-或二(C1-8)烷基(氨基)(其中二個(gè)烷基可相同或相異)、二(芳烷基)氨基(其中二個(gè)芳烷基可相同或相異)(芳烷基見R20和R31所述)或1-甲氧基乙?；被?br> 側(cè)鏈上的硫原子可以以單硫橋(硫化物)存在，如砜或亞砜。
根據(jù)本發(fā)明，例如下述的基團(tuán)可代表側(cè)鏈R7(A意為直接鍵)式-(CH2)5-Z-R20基團(tuán)，其中s是3至8的整數(shù)，Z代表-NR21，而R21代表C1-C3烷基，R20意為氫原子，C1-C9烷基，或下述基團(tuán)之一-(CH2)m-CnF2n+1其中m和n于每一情形下都獨(dú)立是1至8的整數(shù)，-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1，其中o是1、2或3，而p是2至7的整數(shù)，-(CH2)m-O-(CH2)q-芳基，其中m的意義如前所述，q是0、1、2或3，芳基代表任選于一或二處經(jīng)取代的苯基或雜芳基，-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中m和n的意義如前所述，而r代表1至5的整數(shù)；式-(CH2)5-Z-R20基團(tuán)，其中s是3至8的整數(shù)，Z代表-NR21，而R21代表C1-C3烷基，R20和R21與其上連接的氮原子形成飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)，其任選含一或二個(gè)另外的雜原子，此等雜原子選自氮、氧和硫，且任選是經(jīng)取代的；式-(CH2)s-Z-R20基團(tuán)，其中s是3至8的整數(shù)，Z代表-SOx-，而X代表0、1或2，R20意為-(CH2)m-O-(CH2)rCnF2n+1，其中m和n的意義如前所述，而r代表1至5的整數(shù)。
可提及的特別的側(cè)鏈?zhǔn)?(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13
-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5，-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7，-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11，-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15，-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O芐基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-吡啶基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-對(duì)甲苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-對(duì)乙氧基苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-對(duì)甲苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-對(duì)氯苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-對(duì)溴苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-苯基。
特定的通式Ⅰ化合物如實(shí)施例內(nèi)所述。
除了通式Ⅰ化合物外，如果R7內(nèi)有氮原子，本發(fā)明還涉及其生理上相容的與有機(jī)和無機(jī)酸形成的加成鹽、含此等通式Ⅰ化合物及其加成鹽的藥物制劑、以及其用以制備藥劑的用途。
用于生成生理上相容的鹽的無機(jī)和有機(jī)酸，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，是適于生成酸加成鹽的酸?？墒黾暗乃峒映甥}特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、和甲烷磺酸鹽。
通式Ⅰ化合物代表具有強(qiáng)抗雌激素作用的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是純抗雌激素或所謂部分拮抗劑，是具部分雌激素作用的抗雌激素，他莫昔芬或雷洛昔芬。與他莫昔芬相反，在通式Ⅰ之部分拮抗劑的拮抗性中，雌激素激動(dòng)作用以組織選擇性方式表現(xiàn)。具體而言，此激動(dòng)作用出現(xiàn)于骨、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。特別是，對(duì)子宮無作用或僅有輕度激動(dòng)作用。
已廣泛的討論過具有抗雌激素性質(zhì)的化合物，即與雌激素相比具抑制作用的物質(zhì)。
與此等通式Ⅰ化合物結(jié)構(gòu)最近似的化合物是EP0138504B1所揭示的類固醇衍生物。此7α-[9-(4,4,5,5,5,-五氟戊基亞硫?；?-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(EP-A0138504,58頁，倒數(shù)第二個(gè)化合物)最近正在對(duì)激素依賴性腫瘤(乳腺癌)作臨床研究，代表現(xiàn)在所最為人知的化合物，即此類固醇衍生物中具最強(qiáng)抗雌激素活性的化合物。
EP-A0376576的主題是包含性類固醇抑制劑的藥物組合物，其類固醇骨架上有7α-側(cè)鏈，同時(shí)在14-、15-或16-位上有至少一個(gè)其他取代基。
WO93/10741揭示多種最多變化的化合物--其他類固醇源和具2-苯基吲哚骨架的化合物--具抗雌激素和/或抑制雌激素生物合成的作用。
其他帶有11β-苯基的類固醇抗雌激素描述于EP-AS0384842和0629635中。
本發(fā)明化合物是抗雌激素，與上述7α-[9-(4,4,5,5,5，-五氟戊基亞硫?；?-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇和/或在其部分雌激素作用上不同于7α-[9-(4,4,5,5,5,-五氟戊基亞硫酰基)-n-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇的化合物相比，有更強(qiáng)的抗雌激素作用。
與已知的EP-A0138504和EP-A0367576相比，本發(fā)明通式Ⅰ化合物的不同處在于有另一個(gè)11β-氟原子。
本發(fā)明化合物此一構(gòu)造上的修改在有利性質(zhì)方面具決定性的重要性。
本發(fā)明化合物的抗雌激素作用系以反式激活(transactivation)實(shí)驗(yàn)中鑒定的[Demirpence,E.；Duchesne,M.-J.；Badia,E.；Gagne,D.和Pons.M.:MVLN Cells:a Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Line toStudy the Modulation of Estrogenic Activity；J.Steroid Molec.Bio1.，第46卷，No.3,355-364(1993)；以及Berry,M.；Metzger,D.Chambon P.:Roleof the Two Activating Domains of the Estrogen Receptor in the Cell-typeand Promoter-context Dependent Agonistic Activity of the Anti-estrogen 4-Hydroxytamoxifen；The EMBO Journal，第9卷，2811-2818(1990)]。
將MVLN細(xì)胞用報(bào)道基因Vit-TK-LUC穩(wěn)定地貫穿。在有0.1nM雌二醇的存在下測(cè)定抗雌激素活性強(qiáng)度。
此新穎化合物的IC50值在毫微摩爾的范圍內(nèi)。在MVLIN細(xì)胞系中，實(shí)施例3和8的化合物的IC50值如下(根據(jù)以上述參考文獻(xiàn)方法完成)
以幼鼠作子宮生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)，口服(體內(nèi)抗雌激素作用實(shí)驗(yàn))也證實(shí)本發(fā)明化合物的抗雌激素作用。實(shí)驗(yàn)如下所述幼鼠子宮生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)(抗雌激素作用)此法原理在嚙齒動(dòng)物中，使用雌激素時(shí)子宮的反應(yīng)是其重量增加(增生和水滯留)。此生長(zhǎng)可通過同時(shí)給藥具抗雌激素作用的合物而進(jìn)行劑量依賴性抑制。實(shí)驗(yàn)的實(shí)施動(dòng)物幼雌鼠，開始實(shí)驗(yàn)時(shí)重35-45g，每劑量5-6只鼠。物質(zhì)的調(diào)配與給藥在經(jīng)口給藥時(shí)，將物質(zhì)溶于一份乙醇(E)內(nèi)，然后加9份花生油(EO)制成。實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備將剛生下的幼鼠在作實(shí)驗(yàn)前先使其習(xí)慣籠內(nèi)生活一天，并立即給予食物--在籠內(nèi)給予。然后用0.5μg雌二醇苯甲酸鹽(EB)治療鼠，每天一次，連續(xù)三天。EB經(jīng)皮下(s.c.)給藥，實(shí)驗(yàn)物質(zhì)經(jīng)口給藥。最后給藥后24小時(shí)，稱動(dòng)物體重，殺死，取出子宮。由制得的子宮測(cè)出濕重(無內(nèi)容物)。對(duì)照組負(fù)對(duì)照載體(E/EO),0.2ml/動(dòng)物/天正對(duì)照0.5μgEB/0.1ml/動(dòng)物/天評(píng)估由每組的相對(duì)器宮重量(mg/100g體重)測(cè)定帶有標(biāo)準(zhǔn)誤差的平均值(X+SD)，并在以Dunnett檢驗(yàn)(p＜0.05)中測(cè)定與對(duì)照組(EB)的差異顯著性。與EB-對(duì)照組比較計(jì)算抑制(以％表示)。以協(xié)變分析和回歸分析測(cè)定實(shí)驗(yàn)物質(zhì)的相對(duì)作用。
對(duì)鼠的抗雌激素作用
于下述體外雌激素作用實(shí)驗(yàn)中顯示，做為本發(fā)明目的的純抗雌激，通式Ⅰ化合物顯示無作用，最佳情況下只有輕度激動(dòng)作用，即最多為雌二醇作用的20％的激動(dòng)作用。部分雌激作用純抗雌激素與部分激動(dòng)劑(即組織選擇性雌激素)之間無明顯界線。具輕度激動(dòng)作用的化合物也可用于下述純抗雌激素的適應(yīng)癥。
本發(fā)明化合物的部分雌激素作用是通過反式激活實(shí)驗(yàn)測(cè)定的。將HeLa細(xì)胞用人雌激素受體表達(dá)載體(HEGO)和報(bào)告基因rPR-TK-CAT貫穿。此報(bào)告基因在TK-CAT基因前有兔孕酮受體基因(+698/+729區(qū))的“雌激素反應(yīng)元素”(Savouret,J.F.；Bailly,A.；Misrahi,M.；Rauch,C.；Redeuilh,G.；Chauchereau,A.；Milgrom,E.；Characterization of theHormone Responsive Element Involved in the Regulation of theProgesterone Receptor Gene,EMBO J.10,1875-1883(1991))。
此雌激素作用以1μM濃度測(cè)定。
部分雌激素作用
*負(fù)值意為于對(duì)照組值的下有報(bào)告基因活性抑制。
本發(fā)明化合物，特別如果純抗雌激素，適于治療雌激素依賴性疾病，例如乳腺癌(他莫昔芬抗性乳腺癌的二線治療；代替檸檬酸三苯氧胺的乳腺癌的輔助治療)；子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌，前列腺肥大，不排卵性不孕癥和黑素瘤。
此外，此通式Ⅰ之抗雌激素可用作EP346014B1所述的產(chǎn)物的成分。此等產(chǎn)物含雌激素和純抗雌激素，特別是供同時(shí)、順序和分別用于停經(jīng)期和停經(jīng)后女人的選擇性雌激素治療。通式Ⅰ化合物，特別是如果是純抗雌激素，可與抗孕激素(競(jìng)爭(zhēng)性孕酮拮抗劑)合用以治療激素依賴性腫瘤(EP310542A)。
其他可使用通式Ⅰ化合物的適應(yīng)癥是男性脫發(fā)、擴(kuò)散性脫發(fā)、由化療引起的脫發(fā)和多毛(Hye-Sun Oh和Robert C.Smart,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,93(1996)12525-12530)。
此外，通式Ⅰ化合物可用于治療子宮內(nèi)膜異位和子宮內(nèi)膜癌。
通式Ⅰ化合物還可用于制備控制男和女生育力的藥物組合物(男性生育力控制DE-A19510862.0)。
有組織選擇性的部分雌激素作用的通式Ⅰ化合物首先可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松，并可制備用于停經(jīng)前、停經(jīng)中、和停經(jīng)后替代治療(HRT=激素替代治療)制劑(Black,L.J.；Sato,M.；Rowley,E.R；Magee,D.E.；Bekele,A.；Williams,D.D.；Cullinan,G.J.；Bendele,R.；Kauffman,R.F.；Bensch,W.R.；Frolik,C.A.；Termine,J.D.和Bryant,H.U.:Raloxifene[LY 139481HCl]Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterolwithout Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats；J.Clin,Invest.93:63-69,1994)。
本發(fā)明還涉及含至少一種通式Ⅰ化合物(和其生理上相容的與有機(jī)或無機(jī)酸形成的加成鹽)的藥物制劑，以及此等化合物在制備藥劑中的用途，特別是用于治療雌激素依賴性疾病和腫瘤的藥物制劑，及供激素替代治療(HRT)的藥劑。
本發(fā)明化合物及其酸加成鹽適于制備藥物組合物和制劑。此等藥物組合物或制劑含一或多種本發(fā)明化合物或其酸加成鹽作為活性成分，任選與其他具藥理活性或藥物活性的物質(zhì)混合。藥劑的制備以已知方式進(jìn)行，可使用已知的及常規(guī)的藥物佐劑和其他一般使用的載體和稀釋劑。
此類載體和佐劑見例如下述文獻(xiàn)所述的用于藥物、化妝品和相關(guān)范圍的佐劑Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie(Ullman化工百科全書)，第4卷(1953)，1至39頁；Journal of PharmaceuticalSciences，第52卷(1963),918頁及其后；H.v.Czetsch-Lindenwald,Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete(藥物及相關(guān)領(lǐng)域的佐劑)；Pharm.Ind.Issue 2,1961,72頁及其后；Dr.H.P.Fiedler,Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrezende Gebiete(藥物、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域的佐劑詞典)，Cantor KG,Aulendorfin Wurtemberg 1971。
此等化合物可經(jīng)口和非經(jīng)腸給藥，例如腹腔內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或經(jīng)皮給藥。此等化合物也可植入組織內(nèi)。此等化合物的給藥量可在大范圍內(nèi)變化，并可包括任何有效量。以要治療的疾病和給藥型式為基礎(chǔ)，化合物的給藥量可為每天0.1-25mg/kg體重，優(yōu)選是0.5-5mg/kg體重。于人類，此相當(dāng)于每天劑量為5至1250mg。人類的優(yōu)選每天劑量是50至200mg。此劑量特別適用于腫瘤治療。
在經(jīng)口給藥時(shí)，膠囊、丸、片、包衣片等是適宜的。除活性成分外，劑量單位可含藥物相容的載劑，如淀粉、糖、山梨糖醇、明膠、滑潤(rùn)劑、硅酸、滑石粉等。經(jīng)口給藥的單元?jiǎng)┝繂挝豢珊?至500mg活性成分。
要達(dá)到活性成分的優(yōu)選生物利用度，化合物也可調(diào)配成環(huán)糊經(jīng)籠形物。欲達(dá)此目的，用化合物與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)(PCT/EP95/02656)。
在非經(jīng)腸給藥時(shí)，可將活性成分溶于或懸浮于生理上相容的稀釋劑內(nèi)。作為稀釋劑時(shí)，可用常用的油，加或不加增溶劑、表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。所用此類油的例子是橄欖油、花生油、棉子油、豆油、篦麻油和芝麻油。
通式Ⅰ化合物也可調(diào)配成供經(jīng)口給藥的溶液的形式，除了通式Ⅰ化合物外還包含
a)藥物上相容的油和/或b)藥物上相容的親脂性表面活性劑和/或c)藥物上相容的親水性表面活性劑和/或d)藥物上相容的可與水混溶的溶劑。
在這方面還可參考WO97/21440。
此等化合物也可以庫(depot)注射液或植入制劑的形式使用，此可以將活性成分調(diào)配成延遲釋出的方法調(diào)配。
作為惰性物質(zhì)，植入物可含例如生物降解的聚合物或合成硅氧烷，如硅氧烷膠。此外，活性成分也可埋于藥貼內(nèi)供經(jīng)皮給藥。
制備其上可載有通式Ⅰ活性化合物的陰道內(nèi)系統(tǒng)(例如陰道環(huán))或子宮內(nèi)系統(tǒng)(例如子宮托、子宮螺旋狀物)時(shí)，各種聚合物，如硅氧烷聚合物、乙酸亞乙基乙烯酯、聚乙烯或聚丙烯是合適的。
本發(fā)明化合物可按下述方法制備。下述實(shí)施例用以進(jìn)一步說明本發(fā)明。其他通式Ⅰ化合物可按實(shí)施例所用類似方法及類似試劑制備。
要于本發(fā)明化合物上生成側(cè)鏈R7，特別是引入側(cè)鏈的方法和建立側(cè)鏈的方法，可用EP0138504B1所述方法，其中可用的起始化合物，代表Δ6-新睪酮的是其17-酮基乙?；?，以及11-β-氟化合物11-β-氟-Δ6-雄甾烯二酮。然后于以后步驟中還原17-酮基。
可用氫化鋰鋁或類似還原劑根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法完全還原羧酸酰胺的酮基，由此將通式Ⅰ化合物(其中R31是式-C(O)R33基團(tuán))轉(zhuǎn)化成R31為-CH2-R33的化合物。
側(cè)鏈上的硫基橋可用高碘酸鈉氧化成亞砜(實(shí)施例24n)；而砜是由硫化物用過酸作氧化劑例如間氯過苯甲酸制得的。
酯基的皂化以及游離羥基的酯化與醚化都是根據(jù)有機(jī)化學(xué)的已知方法完成的。通過對(duì)酯化的和游離態(tài)3-與17-羥基各種反應(yīng)的觀察，3,17-酯可于3-位作選擇性的裂解，而3-羥基-17-酰氧基化合物可于3-位作進(jìn)一步官能化；同樣也可以將3,17-二羥基化合物只于3-位進(jìn)行酯化和醚化，然后將另一已存在于3-位的基團(tuán)引入17-位。
通式Ⅰ化合物的酸加成鹽也可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法用通式Ⅰ化合物制成。
下面的實(shí)施例用以更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實(shí)施例將16.2g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于162ml四氫呋喃和90ml乙醇與36ml水內(nèi)的溶液于0℃下分批與4.7g硼氫化鈉混合并于0℃下攪拌小時(shí)。然后加入水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取四次，用水和食鹽溶液洗滌，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得17.1g粗產(chǎn)物。在硅膠上用己烷/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離后，制得15.6g的7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。i)11β-氟-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇將2g 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于20ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液與8ml 40％甲基胺水溶液于80℃下攪拌3.5小時(shí)。然后加入水內(nèi)，用乙酸乙醋萃取三次，用水和食鹽溶液洗滌，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得1.77g的11β-氟-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。j)11β-氟-7α-{5-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇將1.77g 11β-氟-7α-[5-(甲基-氨基)-戊基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇于18ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液與1.4g8,8,9,9,9-五氟壬基甲苯磺酸酯于80℃浴溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取三次，用水和食鹽溶液洗滌，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，于硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜分離，制得11β-氟-7α-{5-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，為晶體，熔點(diǎn)110℃。起始化合物的制備8,8,9,9,9-五氟-壬基甲苯磺酸酯a)4-芐基氧基-丁烷-1-醇將42g氫化鈉(60％)于室溫下分批引入900ml純DMF內(nèi)。將此懸浮液冷至-20℃，滴加450ml純DMF內(nèi)的88.6ml 1,4-丁烷二醇，加入過程中勿使內(nèi)部溫度超過-15℃。加完后，快速滴加121ml芐基溴于870ml純DMF內(nèi)的溶液，然后將此反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。小心加315ml水使反應(yīng)結(jié)束。收取時(shí)，將反應(yīng)混合物攪拌入1.5L水內(nèi)，用醚萃取三次，每次用1L。合并醚相，用水洗滌，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度色譜分離，制得105g的4-芐基氧基-丁烷-1-醇，為油狀物。b)4-芐基氧基-1-溴-丁烷將239g四溴甲烷分批加于已冷至-15℃的105g 4-芐基氧基-丁烷-1-醇和191g三苯基膦于1L二氯甲烷內(nèi)的溶液中，加完后于0℃下攪拌1小時(shí)。待反應(yīng)混合物作真空蒸發(fā)濃縮后，于硅膠上進(jìn)行色譜分離純化，以己烷-乙酸乙酯梯度洗脫。制得133g的4-芐基氧基-1-溴-丁烷，為油狀物。c)1-芐基氧基-8,8,9,9,9-五氟-壬烷先于室溫下將20g 4-芐基氧基-1-溴-丁烷于20ml純THF內(nèi)的溶液的10％加于2.23g鎂片于58ml純THF內(nèi)的懸浮液中。待反應(yīng)開始后，此可通過加碘達(dá)成，滴加剩余溶液，維持內(nèi)部溫度于40℃。加完后，于室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾析多余的鎂，將此溶液移入滴液漏斗內(nèi)。在0℃下將此溶液同時(shí)與21g的1,1,1,2,2-五氟-5-碘戊烷于97ml純THF內(nèi)的溶液滴加至555mg氯化銅(Ⅰ)和350mg氯化鋰于58ml純THF內(nèi)的溶液中。再于室溫下攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物攪拌入飽和氯化銨溶液內(nèi)，用醚萃取三次，有機(jī)相于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度制備性色譜分離，制得22g大部為純的1-芐基氧基-8,8,9,9,9-五氟-壬烷，為油狀物。d)8,8,9,9,9-五氟-壬烷-1-醇將16g 1-芐基氧基-8,8,9,9,9-五氟-壬烷溶于700ml純二氯甲烷內(nèi)，于0℃下與18.4ml N,N-二甲基苯胺混合，攪拌5分鐘。然后分批加入26.4g三氯化鋁，此混合物加熱至50℃下45分鐘。收取時(shí)，任此反應(yīng)物降至室溫，攪拌入2N鹽酸內(nèi)，用二氯甲烷萃取3次，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度色譜分離。制得8.6g的8,8,9,9,9-五氟-壬烷-1-醇，為油狀物。e)8,8,9,9,9-五氟-壬基甲苯磺酸酯將3.0g的8,8,9,9,9-五氟-壬烷-1-醇溶于26ml純吡啶內(nèi)，于0℃下加3.1g對(duì)甲苯磺酰氯，于冷條件下攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加于水內(nèi)，用醚萃取3次，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度制備性色譜分離，制得4.1g的8,8,9,9,9-五氟-壬基甲苯磺酸酯，為澄清油狀物。9,9,10,10,10-五氟-癸基甲苯磺酸酯a)5-芐基氧基-戊烷-1-醇將31.5g氫化鈉(60％)于室溫下分批引入900ml純DMF內(nèi)。將此懸浮液冷至-20℃，滴加450ml純DMF內(nèi)的104.8ml 1,5-戊烷二醇，加入過程中勿使內(nèi)部溫度超過-15℃。加完后，快速滴加121ml芐基溴于870ml純DMF內(nèi)的溶液，然后將此反應(yīng)混合物于室溫下攪拌30分鐘。小心加315ml水使反應(yīng)結(jié)束。收取時(shí)，將反應(yīng)混合物攪拌入1.5L水內(nèi)，用醚萃取三次，每次用1L。合并醚相，用水洗滌，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度色譜分離，制得85g的5-芐基氧基-戊烷-1-醇，為油狀物。b)5-芐基氧基-1-溴-戊烷將179g四溴甲烷分批加于已冷至-15℃的85g 5-芐基氧基-戊烷-1-醇和143g三苯基膦于720ml二氯甲烷內(nèi)的溶液中，加完后于0℃下攪拌3小時(shí)。待反應(yīng)混合物作真空蒸發(fā)濃縮后，于硅膠上進(jìn)行色譜分離純化，以己烷-乙酸乙酯梯度洗脫。制得71g的5-芐基氧基-1-溴-戊烷，為油狀物。c)1-芐基氧基-9,9,10,10,10-五氟-癸烷先于室溫下將21.1g 5-芐基氧基-1-溴-戊烷于20ml純THF內(nèi)的溶液的10％加于2.23g鎂片于58ml純THF內(nèi)的懸浮液中。待反應(yīng)開始后，此可通過加碘達(dá)成，滴加剩余溶液，維持內(nèi)部溫度于40℃。加完后，于室溫下攪拌1小時(shí)，然后傾析多余的鎂，將此溶液移入滴液漏斗內(nèi)。將此溶液同時(shí)與21g 1,1,1,2,2-五氟-5-碘戊烷于97ml純THF內(nèi)的溶液一起于0℃下滴加入555g氯化銅(Ⅱ)和350mg氯化鋰于58ml純THF內(nèi)的溶液中。再于室溫下攪拌小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物攪拌入飽和氯化銨溶液內(nèi)，用醚萃取三次，有機(jī)相于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度制備性色譜分離，制得26.8g粗產(chǎn)物，不必純化直接用于下一步驟。d)9,9,10,10,10-五氟-癸烷-1-醇將26g 1-芐基氧基-9,9,10,10,10-五氟-癸烷溶于1000ml純二氯甲烷內(nèi)，于0℃下與28.9ml的N,N-二甲基苯胺混合，攪拌5分鐘。然后分批加入41.1g三氯化鋁，此混合物加熱至50℃共45分鐘。收取時(shí)，任此反應(yīng)物降至室溫，攪拌入2N鹽酸內(nèi)，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。粗產(chǎn)物于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度色譜分離。制得7.8g的9,9,10,10,10-五氟-癸烷-1-醇，為油狀物。e)9,9,10,10,10-五氟-癸基甲苯磺酸酯將1.0g 9,9,10,10,10-五氟-癸烷-1-醇溶于8ml純吡啶內(nèi)，于0℃下加985mg對(duì)甲苯磺酰氯，于冷條件下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物加于水內(nèi)，用醚萃取3次，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度制備性色譜分離，制得1.5g的9,9,10,10,10-五氟-癸基甲苯磺酯酯，為油狀物。N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-胺a)3-碘丙基-4,4,5,5,5,-五氟-戊基硫?qū)?2.8g的3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基硫于500ml乙基甲基酮內(nèi)的溶液與40g碘化鈉在氮?dú)庀掠?00℃的浴溫?cái)嚢?小時(shí)。然后真空發(fā)至干，加于水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得30.6g的3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基硫。b)N-甲基-[3-(4,4,5,5,5,-五氟-戊基硫基)-丙基]胺用45g甲基胺在30.6g 3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基硫于200ml純四氫呋喃內(nèi)的溶液中于-78℃浴溫縮合，再于室溫下攪拌1.5小時(shí)，于60℃加壓反應(yīng)器內(nèi)攪拌4小時(shí)。為打開反應(yīng)器，任其冷至室溫下過夜，然后冷卻至-78℃。然后再升至室溫，蒸除超量的甲基胺，用乙酸乙酯稀釋，洗滌至中性，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，于硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜分離。制得15.7g的N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基硫基)-丙基]-胺，為油狀物。N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊烷磺?；?-丙基]-胺a)3-氯丙基-4,4,5,5,5,-五氟-戊烷砜將23g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基硫于230ml氯仿內(nèi)的溶液于0℃下分批與41.8g 70％之間氯過苯甲酸混合，于室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后用二氯甲烷烯釋，用亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉和食鹽溶液洗滌，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得23.8g純3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊烷砜，為晶體，熔點(diǎn)74-76℃。b)3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊烷砜將23.5g 3-氯丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊基砜于500ml乙基甲基酮內(nèi)的溶液與40g碘化鈉在氮?dú)庀掠?00℃的浴溫?cái)嚢?小時(shí)。然后真空蒸發(fā)至干，加于水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取3次，洗滌至中性，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得30.6g的3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊烷砜，為晶體，熔點(diǎn)88-89℃。c)N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺酰基)-丙基]胺將23.5g 3-碘丙基-4,4,5,5,5-五氟-戊烷砜于200ml純四氫呋喃內(nèi)的溶液于-78℃的浴溫與44g甲基胺縮合，再于室溫下攪拌1.5小時(shí)，于60℃的加壓反應(yīng)器內(nèi)攪拌4小時(shí)。為打開反應(yīng)器，任其冷至室溫下過夜，然后冷卻至-78℃。然后再升至室溫，蒸除超量的甲基胺，用乙酸乙酯稀釋，洗滌至中性，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，于硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜分離。制得14.8g的N-甲基-[3-(4,4,5,5,5-五氟-戊基磺?；?-丙基]-胺，為油狀物，熔點(diǎn)55-57℃。1-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊烷a)5-溴-l-戊醇將50ml濃硫酸滴加于50g 5-溴戊基乙酸酯于1.6L甲醇內(nèi)的溶液中，此混合物于室溫下攪拌30分鐘。真空抽去甲醇，將殘余物溶于二乙醚內(nèi)，用飽和食鹽水洗滌至中性，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得28g的5-溴-1-戊醇，為粗產(chǎn)物。b)1-溴-5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基戊烷將28g粗制5-溴-1-戊醇于144ml四氫呋喃內(nèi)的溶液與24g咪唑混合。然后滴加30.3g叔丁基二甲基氯硅烷于46ml四氫呋喃內(nèi)的溶液，于室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合倒入水內(nèi)，用二乙醚搖出，有機(jī)相用水洗滌4次，于硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)濃縮。此粗產(chǎn)物于硅膠上用己烷/二乙醚進(jìn)行色譜分離。制得42g標(biāo)題化合物，為澄清液體。
將105ml無水乙腈內(nèi)的28.1g溴化銅(Ⅱ)和5.4g溴化鋰于80℃下加于175ml無水乙腈內(nèi)的7α-(6-氯己基)-11β-氟-雌-4-烯-3,17-二酮中。15分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加250ml飽和碳酸氫鈉溶液。然后將此溶液攪拌入1L水內(nèi)，將pH用2N鹽酸調(diào)整至6，用乙酸乙酯萃取3次，用食鹽溶液洗滌，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。此粗產(chǎn)物于硅膠上用己烷-乙酸乙酯進(jìn)行梯度色譜分離，制得5.7g的7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，為泡沫。c)11β-氟-3-羥基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮將2.7g 7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于40ml乙基甲基酮內(nèi)，與3.0g碘化鈉混合，于90℃浴溫?cái)嚢柽^夜。收取時(shí)，將反應(yīng)混合物冷至室溫，攪拌入水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取3次，用食鹽溶液洗滌，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得3.4g的11β-氟-3-羥基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮粗產(chǎn)物，直接用于下一步驟不必純化。d)11β-氟-3-羥基-7α-[6-(甲基-氨基)-己基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮將718mg甲基胺于960mg 11β-氟-3-羥基-7α-(6-碘己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于9ml無水四氫呋喃內(nèi)的溶液中于-78℃下縮合，于壓力反應(yīng)器內(nèi)于室溫下攪拌過夜。于-20℃下打開壓力反應(yīng)器，任其回至室溫，蒸除超量的甲基胺。然后將反應(yīng)溶液加于飽和碳酸氫鈉溶液內(nèi)，用乙酸乙酯萃取3次，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得763mg的11β-氟-3-羥基-7α-[6-(甲基-氨基)-己基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮粗產(chǎn)物。e)11β-氟-3-羥基-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮將381mg 11β-氟-3-羥基-7α-[6-(甲基-氨基)-己基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于5ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液與200mg 8,8,9,9,9-五氟壬基甲苯磺酸酯于100℃浴溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加于半飽和的碳酸氫鈉溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取3次，在硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，然后于硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜分離，制得90mg的11β-氟-3-羥基-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，為泡沫。f)11β-氟-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇將89mg 11β-氟-3-羥基-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于2ml甲醇內(nèi)，與22mg硼氫化鈉混合。于室溫下攪拌1小時(shí)后，真空抽去大部分溶劑，殘余物與食鹽溶液混合，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，于硅膠上用二氯甲烷/甲醇=9/1作流動(dòng)劑進(jìn)行色譜分離，制得53mg的11β-氟-3-羥基-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，為泡沫，[α]D=+32°(c=1.0，于氯仿內(nèi))。實(shí)施例511β-氟-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇a)11β-氟-3-羥基-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮將381mg 11β-氟-3-羥基-7α-[6-(甲基-氨基)-己基]-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于5ml二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液與180mg的9,9,10,10,10-五氟癸基甲苯磺酸酯于100℃浴溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加于半飽和的碳酸氫鈉溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取三次，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮于硅膠上用二氯甲烷/甲醇/三乙基胺進(jìn)行色譜分離，制得121mg的11β-氟-3-羥基-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，為泡沫，[α]D=+59°(c=1.0，于氯仿內(nèi))。b)11β-氟-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇將120mg 11β-氟-3-羥基-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于2.5ml甲醇內(nèi)，與29mg硼氫化鈉分批混合。于室溫下攪拌30分鐘后，真空抽去大部分溶劑，殘余物與水混合，用二氯甲烷萃取3次，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得106mg的11β-氟-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，為泡沫，[α]D=+38°(c=0，于氯仿內(nèi))。實(shí)施例611β-氟-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7 α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇將880mg 11β-氟-3-羥基-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于15ml甲醇內(nèi)，與252mg硼氫化鈉分批混合，于室溫下攪拌15分鐘。收取時(shí)，將反應(yīng)溶液加于半飽和的食鹽溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取多次，有機(jī)相用水洗滌，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得540mg的11β-氟-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
將1.7g 11β-氟-3-羥基-7α-{5-[甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮溶于15ml甲醇內(nèi)，小心與222mg硼氫化鈉混合。于室溫下攪拌15分鐘后，將此反應(yīng)物加于飽和食鹽溶液內(nèi)，用二氯甲烷萃取，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。此粗產(chǎn)物于硅膠上用乙酸乙酯作洗脫劑進(jìn)行色譜分離后，制得84mg的11β-氟-7α-{5-[甲基-(3,4,4,5,5,6,6,6-八氟-己-2-烯基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔點(diǎn)130℃。
將90ml四氫呋喃內(nèi)的8.4g 11β-氟-7α-(5-溴戊基)-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于室溫下與9.0ml的3,4-二氫吡喃和805mg單水合甲苯磺酸反應(yīng)。7小時(shí)后，加1ml三乙基胺，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，于硫酸鎂上干燥。于硅膠上用己烷-乙酸乙酯梯度作色層反應(yīng)，制得7.6g的11β-氟-7α-(5-溴戊基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，為泡沫。b)11β-氟-7α-{5-[(3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙基)-甲基氨基]-戊基}-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮。
將130ml二甲基甲酰胺內(nèi)的6.0g 11β-氟-7α-(5-溴戊基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于100℃下與5.7g 1-N-甲基氨基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙烷(用1-溴-3-羥基丙烷與叔丁基-二甲基甲硅烷基氯形成1-溴-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙烷，再與甲基胺反應(yīng)制備)反應(yīng)。7小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌，真空蒸發(fā)濃縮。于硅膠上用二氯甲烷-甲醇進(jìn)行梯度色譜分離，制得4.5g的11β-氟-7α-{5-[(3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙基)-甲基氨基]-戊基}-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，為油狀物。c)11β-氟-7α-{5-[(3-羥基丙基)-甲基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮將23ml四氫呋喃內(nèi)的2.3g 11β-氟-7α-{5-[(3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基丙基)-甲基氨基]-戊基}-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于室溫下與6ml四丁基氟化銨溶液(1M，于四氫呋喃內(nèi))反應(yīng)。2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌，真空蒸發(fā)濃縮。此粗產(chǎn)物于硅膠上用二氯甲烷-甲醇進(jìn)行梯度色譜分離，制得1.5g的11β-氟-7α-{5-[(3-羥基丙基)-甲基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮，為泡沫。d)11β-氟-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基-氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮將1.8g五氟戊基碘、10ml 40％的氫氧化鈉溶液和465mg硫酸氫四丁基銨于室溫下加入于10ml甲苯內(nèi)的710mg的11β-氟-7α-{5-[(3-羥基丙基)-甲基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮中。6天后，將反應(yīng)混合物加于冰/水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，真空蒸發(fā)濃縮。此粗產(chǎn)物于硅膠上用二氯甲烷-甲醇進(jìn)行梯度色譜分離，制得123mg的11β-氟-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17-酮，為油狀物。e)11β-氟-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基-氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇將120mg 11β-氟-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮于室溫下在1ml四氫呋喃、0.6ml乙醇、和0.3ml水內(nèi)用20mg硼氫化鈉還原。1小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌至中性，真空蒸發(fā)濃縮，干燥。制得76mg的11β-氟-3-(四氫吡吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇粗產(chǎn)物。f)11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇用75mg 11β-氟-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-17β-醇于1ml甲醇和0.1ml水內(nèi)于室溫下與50mg草酸反應(yīng)。2小時(shí)后，用二氯甲烷稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌至中性，干燥，真空蒸發(fā)濃縮。于硅膠上用二氯甲烷-甲醇進(jìn)行梯度色譜分離后制得25mg的11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇粗產(chǎn)物，為泡沫。
選擇各一種下述ω-氯化物用于反應(yīng)步驟a):7α-(4-氯丁基)-11β-氟-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮、7α-(5-氯戊基)-11β-氟-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(實(shí)施例2b))和7α-(6-氯己基)-11β-氟-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮(實(shí)施例4b))；及各一種下述的胺用于反應(yīng)步驟b)氨基甲基環(huán)己烷、芐基胺、2-甲氧基乙基胺、3-苯基丙基胺、己基胺和辛基胺，及各一種下述的酸用于反應(yīng)步驟c):4-乙酰氨基苯甲酸、4-氰基苯甲酸、3-環(huán)己基丙酸、3,4-二甲氧基苯基乙酸、4-乙氧基苯甲酸、月桂酸、2-萘基乙酸、4-苯基丁酸、丙酸和4-聯(lián)苯基乙酸，以類似實(shí)施例25所述步驟a-e制得下表化合物。
代替反應(yīng)步驟c)以活化的酸反應(yīng)，此等反應(yīng)用烷基鹵素(鹵素為Cl、Br)實(shí)施，以此法可直接制得胺而不是酰胺。
與此表中，示出此等化合物質(zhì)譜(MS)的[M]++1峰；CI=化學(xué)離子化。

實(shí)施例20711β-氟-7α-{5-甲基-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-氨基}-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇將660mg 7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇溶于10ml N-甲基吡咯烷酮內(nèi)，與1.2g甲基-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-胺混合，于80℃浴溫?cái)嚢?小時(shí)。收取時(shí)，將此反應(yīng)物加于飽和氯化鈉溶液內(nèi)，用乙酸乙酯萃取，于硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干。用硅膠上用乙酸乙酯-甲醇-氨梯度作柱色譜分離純化，再用乙酸乙酯-二氯甲烷-己烷結(jié)晶，制得277mg的11β-氟-7α-{5-甲基-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-氨基}-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，熔點(diǎn)142-143℃。起始化合物的制備a)2-對(duì)甲苯基-乙基甲苯磺酸酯將2.8ml 2-對(duì)甲苯基-乙醇引入40ml吡啶內(nèi)，同時(shí)于冰浴內(nèi)冷卻，與4.96g對(duì)甲苯磺酰氯混合，于0℃下攪拌30分鐘，于室溫下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物緩慢攪拌入約150g冰/水內(nèi)。吸出沉淀產(chǎn)物，用水洗滌數(shù)次，溶于二氯甲烷內(nèi)，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)濃縮。制得5.8g的2-對(duì)甲苯基-乙基甲苯磺酸酯，直接用于下一步，不必純化。b)甲基-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-胺將9.2g甲基胺在5.8g 2-對(duì)甲苯基-乙基甲苯磺酸酯于15ml純四氫呋喃內(nèi)的溶液中于-20℃下縮合，在室溫下于壓力反應(yīng)器中攪拌過夜。于-20℃下打開壓力反應(yīng)器后，任其升至室溫，并任其蒸除超量的甲基胺。將反應(yīng)溶液于醚內(nèi)，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，于硫酸鎂上干燥，真空蒸發(fā)至干。制得5.39g甲基-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-胺，作為粗產(chǎn)物用于進(jìn)一步的反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯， 其中R3意為氫原子，有達(dá)8個(gè)碳原子的烴基或部分式R3’-C(O)-的基團(tuán)，其中R3’意為氫原子或有達(dá)8個(gè)碳原子的烴基或苯基，R7意為式-A-B-Z-R20基團(tuán)，其中A代表直接鍵或其中亞甲基鍵合于類固醇的7-碳原子上的亞芐基，或亞苯基，B代表有3至14個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基、亞烯基或亞炔基，以及Z代表-NR21-，而R21代表C1-C3烷基，R20意為氫原子，有達(dá)10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，或者是下述基團(tuán)之一-D-CnF2n+1，其中D是有達(dá)8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，而n是1至8的整數(shù)，-L-CH=CF-CpF2n+1，其中L是有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，而p是2至7的整數(shù)，-D-O-(CH2)q-芳基，其中D的定義如前所述，q是0、1、2或3，而芳基代表任選有一或二處取代的苯基、1-或2-萘基或雜芳基，-D-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中D和n的定義如前所述，而r代表1至5的整數(shù)，或者R20和R21與其相連接的氮原子共同形成飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)，其任選含一或二個(gè)另外的雜原子，此等雜原子的選自氮、氧和硫，并是任選經(jīng)取代的，或Z代表-SOx-，而X代表0、1或2，R20意為有達(dá)10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基，或者是下述基團(tuán)之一-D-CnF2n+1，其中D是有達(dá)8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，而n是1至8的整數(shù)，-L-CH=CF-CpF2p+1，其中L是有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基，而p是2至7的整數(shù)，-D-O-(CH2)q-芳基，其中D的定義如前所述，q是0、1、2或3，而芳基代表任選有一或二處取代的苯基、1-或2-萘或雜芳基，-D-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中D和n的定義如前所述，而r代表1至5的整數(shù)，或Z代表-NR31，R20是有達(dá)14個(gè)碳原子的、直鏈或支鏈的、任選部分氟化的烷基、烯基或炔基，其可由一至三個(gè)雜原子-O-和-S-及-NR32-基團(tuán)中斷，其中R32是氫原子或C1-C3烷基，任選于一或二處取代的芳基或雜芳基，任選于一或二處取代的C3-C10環(huán)烷基，任選于一或二處取代的C4-C15環(huán)烷基烷基，任選于一或二處取代的C7-C20芳烷基，任選于一或二處取代的雜芳基-C1-C6烷基或任選取代的氨基烷基，及R31是式-C(O)R33或-CH2-R33基團(tuán)，其中R33是直鏈或支鏈的、任選部分氟化的有達(dá)14個(gè)碳原子的烷基、烯基或炔基，其可由一至三個(gè)雜原子-O-和-S-及-NR32-基團(tuán)中斷，其中R32是氫原子或C1-C3烷基，任選于一或二處取代的芳基或雜芳基，任選于一或二處取代的C3-C10環(huán)烷基，任選于一或二處取代的C4-C15環(huán)烷基烷基，任選于一或二處取代的C7-C20芳烷基，任選于一或二處取代的雜芳基-C1-C6烷基，任選取代的氨基烷基或亞聯(lián)苯基，所述化合物不包括11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基氨基]-戊基}-3-羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮11β-氟-7α-{6-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基)-丙基氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4-三氟甲基苯基硫基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊基硫基甲基)-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟戊烷亞硫?；谆?-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-五氟苯基磺?；谆?-吡咯烷-1-基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，R11意為氟或氯原子，R17意為氫原子或部分式R17’-C(O)-基團(tuán)，其中R17’是氫原子或有達(dá)8個(gè)碳原子的烴基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，R3是氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，R3是苯甲?；?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，R11是氟原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，R17是氫原子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，A是直接鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，R7代表式-(CH2)s-Z-R20基團(tuán)，其中s是3至8的整數(shù)，Z代表-NR21，而R21代表C1-C3烷基，R20意為氫原子，C1-C9烷基，或下述基團(tuán)之一-(CH2)m-CnF2n+1，其中m和n彼此獨(dú)立是1至8的整數(shù)，-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1，其中o是1、2或3，而p是2至7的整數(shù)，-(CH2)m-O-(CH2)q-芳基，其中m的意義如前所述，q是0、1、2或3，而芳基代表任選于一或二處經(jīng)取代的苯基或雜芳基，-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中m和n的意義如前所述，而r代表1至5的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，R7代表式-(CH2)s-Z-R20基團(tuán)，其中s是3至8的整數(shù)，Z代表-NR21，而R21代表C1-C3烷基，R20和R21與其相連接的氮原子形成飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)，其任選含一或多個(gè)另外的選自氮、氧和硫的雜原子，并任選是經(jīng)取代的。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，R7代表式-(CH2)s-Z-R20基團(tuán)，其中s是3至8的整數(shù)，Z代表-SOx-，而x代表0、1或2，R20意為-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中m和n的意義如前所述，而r代表1至5的整數(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的11β-鹵素-7α-經(jīng)取代的雌三烯，其中，R7是選自下列的側(cè)鏈-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)6C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)7C2F5-(CH2)6N(CH3)(CH2)8C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)2C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)3C8F17-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C4F9-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C6F13-(CH2)5N(CH3)(CH2)6C8F17-(CH2)5N(CH3)H-(CH2)5N(CH3)(CH2)9H-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C2F5，-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C3F7，-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C5F11，-(CH2)5N(CH3)CH2CH=CF-C7F15，-(CH2)5-1-吡咯烷基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O芐基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3O(CH2)3C2F5-(CH2)9S(CH2)3C2F5-(CH2)9SO(CH2)3C2F5-(CH2)9SO2(CH2)3C2F5-(CH2)5N(CH3)(CH2)3CH(CH3)2-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-吡啶基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-對(duì)甲苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-對(duì)乙氧基苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-對(duì)甲苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-對(duì)氯苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)3-O-CH2-苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-對(duì)溴苯基-(CH2)5N(CH3)(CH2)2-O-p-CF3-苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物，其是11β-氟-7α-{5-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-壬基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{6-[甲基-(8,8,9,9,9-五氟-壬基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{6-[甲基-(9,9,10,10,10-五氟-癸基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-(5-(甲基-氨基)-戊基)-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-(5-吡咯烷-1-基-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,5-五氟-戊基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-壬基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十七氟-十一碳烷基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(3,3,4,4,5,5,6,6,6-九氟-己基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{6-[甲基-(7,7,8,8,8-五氟-辛基)-氨基]-己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,10-九氟-癸基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,12-十三氟-十二碳烷基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,14-十七氟-十四碳烷基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,5-六氟-戊-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-十二氟-辛-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[(3,4,4,5,5,,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-十六氟-癸-2-烯基)-甲基-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5-[(3-芐基氧基-丙基)-甲基-氨基]-戊基}-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[N-甲基-N-3-(4,4,5,5,5-五氟戊基氧基)-丙基氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亞硫?；?-壬基]-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇N-[4-(11β-氟-3,17-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-戊基-苯甲酰胺4-乙酰基氨基-N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-苯甲酰胺4-乙?；被?N-芐基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-苯甲酰胺4-乙酰基氨基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-乙?；被?N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-乙酰基氨基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-苯甲酰胺4-乙?；被?N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-辛基-苯甲酰胺4-氰基-N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-苯甲酰胺N-芐基-4-氰基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-苯甲酰胺4-氰基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-氰基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-氰基-N-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-苯甲酰胺4-氰基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-辛基-苯甲酰胺3-環(huán)己基-N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-丙酰胺N-芐基-3-環(huán)己基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(3-苯基-丙基)-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-辛基-丙酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺N-芐基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-(3,4-二甲氧基苯基)-N-辛基-乙酰胺N-環(huán)己基甲基-4-乙氧基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-苯甲酰胺N-芐基-4-乙氧基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)苯甲酰胺4-乙氧基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[4-(11β-氟-3,17 β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-辛基-苯甲酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-十二碳烷酰胺N-芐基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-十二碳烷酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-十二碳烷酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(3-苯基-丙基)-十二碳烷酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-十二碳烷酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-辛基-十二碳烷酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-萘-2-基-乙酰胺N-芐基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-萘-2-基-乙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-萘-2-基-乙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-萘-2-基-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-萘-2-基-乙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-萘-2-基-N-辛基-乙酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-4-苯基-丁酰胺N-芐基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-4-苯基-丁酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-丁酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-4-苯基-N-(3-苯基-丙基)-丁酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-4-苯基-丁酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-辛基-4-苯基-丁酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-丙酰胺N-芐基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-丙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(3-苯基-丙基)-丙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-丙酰胺N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-辛基-丙酰胺4-聯(lián)苯基-N-環(huán)己基甲基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-芐基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-己基-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[4-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-丁基]-N-辛基-乙酰胺4-乙?；被?N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-苯甲酰胺4-乙酰基氨基-N-芐基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-苯甲酰胺4-乙?；被?N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-乙?；被?N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-乙酰基氨基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-苯甲酰胺4-乙?；被?N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-辛基-苯甲酰胺4-氰基-N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-苯甲酰胺4-芐基-4-氰基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-苯甲酰胺4-氰基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-氰基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-氰基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-苯甲酰胺4-氰基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-辛基-苯甲酰胺3-環(huán)己基-N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-丙酰胺N-芐基-3-環(huán)己基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(3-苯基-丙基)-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-辛基-丙酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺N-芐基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-(3,4-二甲氧基-苯基)-N-辛基-乙酰胺N-環(huán)己基甲基-4-乙氧基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-苯甲酰胺N-芐基-4-乙氧基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[5-(11β-氟-3,17 β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-辛基-苯甲酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-十二碳烷酰胺N-芐基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-十二碳烷酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-十二碳烷酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(3-苯基-丙基)-十二碳烷酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-十二碳烷酰胺N-[5-(11β-氟-3,17 β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-辛基-十二碳烷酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-萘-2-基-乙酰胺N-芐基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-萘-2-基-乙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-萘-2-基-乙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-萘-2-基-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-萘-2-基-乙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-萘-2-基-N-辛基-乙酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-4-苯基-丁酰胺N-芐基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-4-苯基-丁酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-丁酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-4-苯基-N-(3-苯基-丙基)-丁酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-4-苯基-丁酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-辛基-4-苯基-丁酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-丙酰胺N-芐基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-丙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(3-苯基-丙基)-丙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-丙酰胺N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-辛基-丙酰胺4-聯(lián)苯基-N-環(huán)己基甲基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-芐基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-己基-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[5-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-戊基]-N-辛基-乙酰胺4-乙酰基氨基-N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-苯甲酰胺4-乙?；被?N-芐基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-苯甲酰胺4-乙酰基氨基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-乙?；被?N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-乙?；被?N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-苯甲酰胺4-乙?；被?N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-辛基-苯甲酰胺4-氰基-N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-苯甲酰胺N-芐基-4-氰基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-苯甲酰胺4-氰基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-氰基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-氰基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-苯甲酰胺4-氰基-N-[6-(11β-氟-3,17 β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-辛基-苯甲酰胺3-環(huán)己基-N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-丙酰胺N-芐基-3-環(huán)己基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(3-苯基-丙基)-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-丙酰胺3-環(huán)己基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-辛基-丙酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺N-芐基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-(3,4-二甲氧基苯基)-乙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-(3,4-二甲氧基苯基)-N-辛基-乙酰胺N-環(huán)己基甲基-4-乙氧基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-苯甲酰胺N-芐基-4-乙氧基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(3-苯基-丙基)-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-苯甲酰胺4-乙氧基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-辛基-苯甲酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-十二碳烷酰胺N-芐基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-十二碳烷酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-十二碳烷酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(3-苯基-丙基)-十二碳烷酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-十二碳烷酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-辛基-十二碳烷酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-萘-2-基-乙酰胺N-芐基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-萘-2-基-乙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-萘-2-基-乙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三稀-7α-基)-己基]-萘-2-基-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-萘-2-基-乙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-萘-2-基-N-辛基-乙酰胺N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-4-苯基-丁酰胺N-芐基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-4-苯基-丁酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-4-苯基-丁酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-4-苯基-N-(3-苯基-丙基)-丁酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-4-苯基-丁酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-辛基-4-苯基-丁酰胺9-N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-丙酰胺N-芐基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-丙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(3-苯基-丙基)-丙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-丙酰胺N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-辛基-丙酰胺4-聯(lián)苯基-N-環(huán)己基甲基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-芐基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-己基-乙酰胺4-聯(lián)苯基-N-[6-(11β-氟-3,17β-二羥基-雌-1,3,5(10)-三烯-7α-基)-己基]-N-辛基-乙酰胺11β-氟-7α-{5-[甲基-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-(5-{[2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-氨基}-戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-苯基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-吡啶-3-基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(3-對(duì)甲苯基-丙基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-(5-{[3-(4-氯-苯基)-丙基]-氨基}-戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-(5-{[3-(4-乙氧基-苯基)-丙基]-氨基}-戊基)-11β-氟-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基-(4-甲基-戊基)-氨基]-戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物在制備藥劑上的用途。
13.一種藥物制劑，其含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式Ⅰ化合物和藥物上相容的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新型11β－鹵素－7α－經(jīng)取代的雌三烯:其中R
文檔編號(hào)C07J31/00GK1286693SQ98812631
公開日2001年3月7日 申請(qǐng)日期1998年12月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月23日
發(fā)明者羅爾夫·博爾曼, 尼克勞斯·海因里希, 赫爾穆特·霍夫邁斯特, 尤爾格·克羅爾, 赫爾曼·金策爾, 格哈德·紹爾, 路德維?！ぷ舳? 卡爾-海因里?！じダ锊哌~爾, 莫尼卡·萊斯?fàn)? 羅斯瑪麗·里希特納, 西野幸重, 卡爾斯騰·帕爾奇克, 馬丁·施奈德 申請(qǐng)人:舍林公開股份有限公司