專利名稱：酰肼化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的酰肼化合物、其制備方法及其藥物組合物。
有文獻(xiàn)已對酰肼化合物進(jìn)行過描述(《有機化學(xué)雜志》1971，36，1580)，不過沒有提到它的藥理學(xué)性質(zhì)。其他相關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物用在照相軟片的組合物中(JP 02008833)，或者用于生成聚合物，該聚合物用于制備半透膜(《應(yīng)用聚合物科學(xué)雜志》1992，44，1383)。
本發(fā)明化合物具有新穎的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)賦予化合物以巨大的對神經(jīng)肽Y受體的親和力。
最近，對這些受體的配體已有描述。例如，提到的有環(huán)肽化合物(WO 9400486)、精氨酸的氨基酸化合物(WO 9417035)、或具有胍基的非肽類化合物(EP 448765，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》1994，37，2242)。
神經(jīng)肽Y(NPY)是一種36個氨基酸的肽，涉及肽YY(PYY)和胰多肽(PP)。NPY最初是從豬腦中分離的(《國家科學(xué)院院報》1982，79，5485)，它以一定水平廣泛分布在哺乳動物的中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中。這種神經(jīng)遞質(zhì)在腦神經(jīng)纖維、以及心臟神經(jīng)纖維、輸精管和胃腸道的交感神經(jīng)節(jié)、血管和平滑肌的神經(jīng)纖維中的含量都較高。它對多種生理效應(yīng)都有作用，這些效應(yīng)是通過特異性受體(Y)這一媒介來發(fā)揮其作用的。后者構(gòu)成了一組多相群，目前已鑒別出其6個亞型Y1至Y6(《藥理學(xué)評論》1998，50，143)。NPY與進(jìn)食行為有關(guān)，它強烈地刺激食物攝取(《國家科學(xué)院院報》1985，82，3940)，或者發(fā)揮對HPA(下丘腦-垂體-腎上腺)軸的調(diào)節(jié)作用(《神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)雜志》1995，7，273)。它還表現(xiàn)出抗焦慮和鎮(zhèn)靜性質(zhì)(《神經(jīng)精神病藥理學(xué)》1993，8，357)、引起升高血壓的強烈的血管收縮活性(《歐洲藥理學(xué)雜志》1984，85，519)、以及對晝夜節(jié)律的作用(《神經(jīng)科學(xué)和生物行為評論》1995，19，349)。
除了本發(fā)明化合物是新的這一事實以外，所具有的結(jié)構(gòu)還賦予它們以巨大的對NPY受體的親和力。因此能夠用于治療其中NPY受體配體是必需的病變，尤其可用于治療與進(jìn)食行為障礙或能量平衡紊亂有關(guān)的病變，例如糖尿病、肥胖、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥，還可用于治療動脈高血壓、焦慮、抑郁、癲癇、性機能障礙和睡眠障礙。
本發(fā)明涉及式(I)化合物R-NH-A-CO-NH-NH-(W)n-Z(I)其中n是0或1，W代表-CO-基或S(O)r基，其中r是0、1或2，Z代表的基團(tuán)選自任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基，R代表的基團(tuán)選自Z1-T-CO-Z1-O-T-CO-Z1-T-O-CO-Z1-T-S(O)q-其中Z1代表任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，T代表σ鍵或亞烷基、亞烯基或亞炔基，q代表整數(shù)0、1或2，A代表具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈亞烯基、具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈亞炔基、亞烷基亞環(huán)烷基、亞環(huán)烷基亞烷基、亞烷基亞環(huán)烷基亞烷基、亞烷基亞芳基、亞芳基亞烷基、亞烷基亞芳基亞烷基、基團(tuán)
其中B1代表任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，或者A與氮原子構(gòu)成基團(tuán)
其中B2代表具有5至11個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，并任選地含有1至3個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，其條件是，同時地當(dāng)n是O、A代表基團(tuán)
、B1是芐基、且Z代表任選取代的苯基時，那么R不是苯甲?；?，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽，對術(shù)語的理解是術(shù)語“烷基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，術(shù)語“亞烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價基，另有說明的除外，術(shù)語“亞烯基”表示含有2至6個碳原子和1至3條雙鍵的直鏈或支鏈二價基，另有說明的除外，術(shù)語“亞炔基”表示含有2至6個碳原子和1至3條三鍵的直鏈或支鏈二價基，另有說明的除外，術(shù)語“芳基”表示苯基、萘基、二氫萘基或四氫萘基，術(shù)語“亞芳基”表示同一類型的二價基，術(shù)語“雜芳基”表示具有5至11個環(huán)原子的不飽和或部分不飽和的、單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，術(shù)語“亞烷基亞環(huán)烷基”代表基團(tuán)基團(tuán)-A1-A2-，術(shù)語“亞環(huán)烷基亞烷基”代表基團(tuán)-A2-A1-，術(shù)語“亞烷基亞環(huán)烷基亞烷基”代表基團(tuán)-A1-A2-A1-，術(shù)語“亞烷基亞芳基”代表基團(tuán)-A1-A3-，術(shù)語“亞芳基亞烷基”代表基團(tuán)-A3-A1-，術(shù)語“亞烷基亞芳基亞烷基”代表基團(tuán)-A1-A3-A1-，其中A1是如前文所定義的亞烷基，A2是(C4-C8)亞環(huán)烷基，A3是如前文所定義的亞芳基，適用于術(shù)語“芳基”、“芳烷基”、“雜芳基”和“雜芳基烷基”的表達(dá)方式“任選取代的”表示這些基團(tuán)在其環(huán)部分上被1至5個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、鹵素、羥基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的全鹵代(C1-C6)烷基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)?；⒅辨溁蛑ф?C1-C6)烷基磺?；?、和氨基(氨基任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和/或直鏈或支鏈(C1-C6)?；〈?。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以舉出的非限制性例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以舉出的非限制性例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等等。
有利的是，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R代表基團(tuán)Z1-T-CO，Z1優(yōu)選為任選取代的芳基，T優(yōu)選為亞烷基或一條鍵。
本發(fā)明另一有利的方面涉及式(I)化合物，其中R代表基團(tuán)Z1-O-T-CO，Z1優(yōu)選為任選取代的芳基，T優(yōu)選為亞烷基或一條鍵。
本發(fā)明另一有利的方面涉及式(I)化合物，其中R代表基團(tuán)Z1-T-O-CO，Z1優(yōu)選為任選取代的芳基，T優(yōu)選為亞烷基或一條鍵。
本發(fā)明另一有利的方面涉及式(I)化合物，其中R代表基團(tuán)Z1-T-S(O)q-，Z1優(yōu)選為任選取代的芳基，T優(yōu)選為亞烷基或一條鍵，q優(yōu)選為2。
優(yōu)選的芳基是苯基或萘基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些其中W代表-CO-基的化合物。
另一些優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些其中W代表SO2基的化合物。
在優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，Z代表的基團(tuán)選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些其中A代表基團(tuán)
的化合物，其中B1是任選取代的芳烷基(例如芐基或甲苯基甲基)。
另一些優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些其中A代表亞烷基亞環(huán)烷基(例如亞甲基亞環(huán)己基)的化合物。
另一些優(yōu)選的本發(fā)明化合物是那些其中A代表亞烷基亞芳基(例如亞甲基亞苯基)的化合物。
本發(fā)明化合物中，環(huán)狀基團(tuán)
有利地選自吡咯烷、全氫化吲哚和哌啶基。
本發(fā)明以尤其有利的方式涉及式(I)化合物，其中W代表-CO-基，Z代表的基團(tuán)選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，R代表的基團(tuán)選自Z1-T-CO-、Z1-O-T-CO-、Z1-T-O-CO-和Z1-T-S(O)q-，其中Z1優(yōu)選為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，T代表亞烷基(例如亞甲基)，q是2，A代表亞烷基亞環(huán)烷基、基團(tuán)
其中B1是任選取代的芳烷基，或者A與相鄰的氮原子構(gòu)成吡咯烷、全氫化吲哚或哌啶基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，可以提到的有-N2-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-2-萘磺酰胺-N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-硝基苯)磺酰胺-N1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-(4-氯苯)磺酰胺。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料H2N-A-COOH (II)其中A是如式(I)所定義的，使其在一種堿性介質(zhì)中與式(III)的鹵素化合物縮合R-Cl(III)其中R是如式(I)所定義的，得到式(IV)化合物
R-NH-A-COOH (IV)其中R和A是如前文所定義的，在一種偶聯(lián)劑的存在下，使式(IV)化合物與式(V)的單取代的肼縮合H2N-NH-(W)n-Z (V)其中n、W和Z是如式(I)所定義的，得到式(I)化合物R-NH-A-CO-NH-NH-(W)n-Z(I)其中R、A、n、W和Z是如前文所定義的，該式(I)化合物-如果必要的話，可以按照常規(guī)的純化工藝進(jìn)行純化，-適當(dāng)時候按照常規(guī)的分離工藝分離出異構(gòu)體，-如果需要的話，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，獨立地包含至少一種式(I)化合物作為活性成分，或者還包含一種或多種惰性、無毒的賦型劑或載體。
按照本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可以提到的有適合于口服、胃腸外或經(jīng)鼻給藥的劑型、片劑或糖錠劑、舌下片、膠囊劑、錠劑、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚用凝膠等等。
有用的劑量因患者的年齡和體重、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及給藥途徑而異，給藥途徑可以是口服、經(jīng)鼻、直腸或胃腸外給藥。通常，用于治療的單位劑量范圍為0.05至500mg，每24小時分1至3次給藥。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，而無論如何也不是用來限制本發(fā)明。所述化合物的結(jié)構(gòu)用常用的光譜技術(shù)加以確認(rèn)。
所用原料是已知的產(chǎn)品或者是按照已知步驟制備的。
實施例1芐基N-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]氨基甲酸酯步驟a2-芐氧基羰基氨基-3-苯基丙酸向冷卻至0℃的80mmol(13.2g)苯丙氨酸的20ml 4M含水氫氧化鈉溶液中歷時30分鐘加入82mmol(13.9g)芐基氯甲酸酯和20ml4M含水氫氧化鈉。使溶液溫度在1小時內(nèi)恢復(fù)至室溫。反應(yīng)混合物用乙醚萃取。用稀鹽酸溶液使水相變成酸性，達(dá)pH＝2。濾出所生成的沉淀并洗滌，得到預(yù)期化合物。
步驟b芐基N-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]氨基甲酸酯向冷卻至0℃的2.85mmol(0.8g)前步所述化合物和3.25mmol(0.43g)HOBT的20ml二氯甲烷溶液中加入3.25mmol(0.63g)EDC。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，然后加入3.25mmol(0.32ml)苯肼。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌24小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮。將所得殘余物溶于乙醚(15ml)，加入10ml水。濾出所得沉淀，用水、然后用乙醚洗滌，得到預(yù)期化合物。
熔點175-177℃元素微量分析C H N％計算值 70.955.9110.79％實測值 71.275.9010.71實施例2芐基N-[2-(2-苯甲酰基肼基)-1-芐基-2-氧乙基]氨基甲酸酯按照實施例1所述方法，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期化合物。
熔點172-174℃元素微量分析C H N％計算值 69.065.5210.07％實測值 69.145.719.92實施例3芐基N-[1-芐基-2-氧代-2-(2-煙酰肼基)乙基]氨基甲酸酯按照實施例1所述方法，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期化合物。
元素微量分析C H N％計算值 66.035.2613.40％實測值 66.005.7213.68實施例4芐基N-{1-芐基-2-[2-(3-吲哚基)乙?；鵠-2-氧乙基}氨基甲酸酯按照實施例1所述方法，在步驟b中用3-吲哚基乙酰肼代替苯肼，得到預(yù)期化合物。
元素微量分析CH N％計算值 68.945.5311.91％實測值 69.235.8111.57實施例5N1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺步驟a2-[(2-苯氧基乙?；?氨基]-3-苯基丙酸將6.6mmol(1.0g)苯氧基乙酸的15ml二噁烷溶液用49.3mmol(3.6ml)亞硫酰氯處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后濃縮。將殘余物溶于10ml二氯甲烷，將7.9mmol(0.3g)氫氧化鈉的10ml水溶液連續(xù)加入到7.6mmol(1.25g)苯丙氨酸和7.6mmol(0.3g)氫氧化鈉的10ml水溶液中，溫度保持在10℃。反應(yīng)混合物然后在室溫下攪拌1小時。傾析后，水相用二氯甲烷洗滌，然后用稀鹽酸溶液酸化至pH＝2。濾出所生成的沉淀，從水中重結(jié)晶，得到預(yù)期化合物。
步驟bN1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺向冷卻至0℃的3.35mmol(1g)前步所述化合物和3.7mmol(0.56g)HOBT的15ml二氯甲烷溶液中加入3.7mmol(0.71g)EDC。在0℃下一小時后，加入3.7mmol(0.4g)苯肼的10ml二氯甲烷溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌24小時。有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。所得殘余物在乙醚中洗滌，然后過濾，得到預(yù)期化合物。
熔點172-175℃元素微量分析CH N％計算值 70.955.9110.80％實測值 70.916.0610.68實施例6N1-[2-(2-苯甲?；禄?-1-芐基-2-氧乙基]-2-苯氧基乙酰胺按照實施例5所述方法，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期化合物。
元素微量分析C H N％計算值 69.065.1210.07％實測值 68.885.529.84實施例7N1-{1-芐基-2-[2-(2-吲哚基羰基)肼基]-2-氧乙基}-2-苯氧基乙酰胺按照實施例5所述方法，在步驟b中用2-吲哚卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期化合物。
元素微量分析CH N％計算值 68.425.2612.28％實測值 67.975.4412.42實施例8N1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-煙酰肼基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺按照實施例5所述方法，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期化合物。
元素微量分析C H N％計算值 64.295.3612.50％實測值 64.065.3412.34實施例9N2-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-吲哚甲酰胺步驟a2-(2-吲哚基羰基氨基)-3-苯基丙酸按照實施例5步驟a所述方法，用2-吲哚羧酸代替苯氧基乙酸，得到預(yù)期化合物。
步驟bN2-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-吲哚甲酰胺按照實施例5步驟b所述方法，使用前步所述化合物作為原料，得到預(yù)期化合物。
元素微量分析CH N％計算值 72.365.5314.07％實測值 72.055.8214.60實施例10N2-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-萘磺酰胺步驟a2-[(2-萘基磺?；?氨基]-3-苯基丙酸向7.6mmol(1.25g)苯丙氨酸和7.6mmol(0.3g)氫氧化鈉的10ml水溶液中緩慢地連續(xù)加入7.6mmol(1.71g)2-萘基磺酰氯的10ml二氯甲烷溶液和7.9mmol(0.32g)氫氧化鈉的10ml水溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。傾析后，水相用二氯甲烷洗滌，然后用稀鹽酸溶液酸化至pH＝2。用二氯甲烷萃取后，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟bN2-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-萘磺酰胺按照實施例1步驟b所述方法，使用前步所述化合物作為原料，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 67.415.179.44％實測值 67.035.349.57實施11N2-[2-(2-苯甲酰基肼基)-1-芐基-2-氧乙基]-2-萘磺酰胺按照實施例1步驟b所述方法，使用實施例10步驟a所述化合物作為原料，并用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點239-240℃元素微量分析CH N％計算值 65.964.868.87％實測值 65.554.998.88實施例12N2-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-萘基酰胺按照實施例1所述方法，在步驟a中用萘甲酰氯代替芐基氯甲酸酯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 76.285.6210.27％實測值 76.255.7610.03實施例13N2-[2-(2-苯甲酰基肼基)-1-芐基-2-氧乙基]-2-萘基酰胺按照實施例1所述方法，在步驟a中用萘甲酰氯代替芐基氯甲酸酯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 74.175.269.61％實測值 74.215.389.49
實施例14N2-[1-芐基-2-氧代-2-(2-煙酰肼基)乙基]-2-萘酰胺按照實施例1所述方法，在步驟a中用萘甲酰氯代替芐基氯甲酸酯，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 71.235.0212.79％實測值 70.975.3812.61實施例15N2-{1-芐基-2-[2-(2-吲哚羰基)肼基]-2-氧乙基}-2-萘酰胺按照實施例1所述方法，在步驟a中用萘甲酰氯代替芐基氯甲酸酯，在步驟b中用2-吲哚卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點214-215℃元素微量分析CH N％計算值 73.115.2511.76％實測值 72.985.1611.75實施例16N1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-苯磺酰胺步驟a2-(苯磺酰氨基)-3-苯基丙酸向37.8mmol(6.25g)苯丙氨酸的50ml 4M含水氫氧化鈉溶液中加入151mmol(26.6g)苯磺酰氯和50ml 4M含水氫氧化鈉的混合物。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。然后用稀鹽酸將該溶液酸化至pH＝2，用乙醚萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。所得殘余物從乙醇中重結(jié)晶，得到預(yù)期化合物。
步驟bN1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-苯磺酰胺按照實施例1步驟b所述方法，使用前步所述化合物作為原料，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點162-163℃
元素微量分析C H N％計算值 63.805.3210.63％實測值 63.035.3810.38實施例17N1-[2-(2-苯甲?；禄?-1-芐基-2-氧乙基]-1-苯磺酰胺按照實施例1步驟b所述方法，使用實施例16步驟a所述化合物作為原料，并用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點200℃元素微量分析C H N％計算值 62.414.969.93％實測值 62.595.069.84實施18N1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-(4-氯苯)磺酰胺按照實施例10所述方法，在步驟a中用4-氯苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點174-175℃元素微量分析CH N％計算值 58.674.669.78％實測值 58.634.779.70實施例19N1-[2-(2-苯甲酰基肼基)-1-芐基-2-氧乙基]-1-(4-氯苯)磺酰胺按照實施例10所述方法，在步驟a中用4-氯苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點192-193℃元素微量分析C HN
％計算值 57.704.379.18％實測值 57.504.439.14實施例20N1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-(3，4-二氯苯)磺酰胺按照實施例16所述方法，在步驟a中用3，4-二氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點164-165℃元素微量分析C HN％計算值 54.324.129.05％實測值 54.144.168.87實施例21N1-[2-(2-苯甲酰基肼基)-1-芐基-2-氧乙基]-1-(3，4-二氯苯)磺酰胺按照實施例16所述方法，在步驟a中用3，4-二氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點200-201℃元素微量分析C H N％計算植 53.663.868.54％實測值 53.453.938.28實施例22芐基N-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]氨基甲酸酯按照實施例1所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點182-185℃元素微量分析CH N％計算值 68.745.9710.02％實測值 68.566.119.81
實施例23芐基N-[2-苯甲酰基肼基-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧乙基]氨基甲酸酯按照實施例1所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點208-209℃元素微量分析CH N％計算值 67.115.599.40％實測值 67.195.749.32實施例24芐基N-{2-[2-(2-吲哚基羰基)肼基]-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧乙基}氨基甲酸酯按照實施例1所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用2-吲哚卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點185-186℃元素微量分析CH N％計算值 66.675.3511.52％實測值 66.405.4312.87實施例25芐基N-[1-(4-甲氧基芐基)-2-(2-煙酰肼基)-2-氧乙基]氨基甲酸酯按照實施例1所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 64.295.3612.50％實測值 64.435.5212.14實施例26芐基N-(2-{2-[2-(3-吲哚基)乙?；鵠肼基}-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧乙基)氨基甲酸酯按照實施例1所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用3-吲哚基乙酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點194-195℃元素微量分析CH N％計算值 67.205.6011.19％實測值 67.015.5911.12實施例27N1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺按照實施例5所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 68.745.9710.02％實測值 68.376.069.86實施例28N1-[2-(2-苯甲?；禄?-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧乙基]-2-苯氧基乙酰胺按照實施例5所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 67.115.599.40％實測值 67.195.819.60實施例29N1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-(2-煙酰肼基)-2-氧乙基]-2-苯氧基乙酰胺按照實施例5所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 64.295.3612.50％實測值 64.065.3412.34
實施例30N2-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-萘磺酰胺按照實施例10所述方法，用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點210-212℃元素微量分析C H N％計算值 64.475.378.87％實測值 64.175.258.56實施例31N2-[2-(2-苯甲?；禄?-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧乙基]-2-萘磺酰胺按照實施例10所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點246-247℃元素微量分析C H N％計算值 63.285.078.20％實測值 63.145.018.55實施例32N2-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-2-萘酰胺按照實施例1所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，用萘甲酰氯代替芐基氯甲酸酯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 73.805.709.57％實測值 73.535.629.54實施例33N2-[1-(4-甲氧基芐基)-2-(2-煙酰肼基)-2-氧乙基]-2-萘酰胺按照實施例1所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，用萘甲酰氯代替芐基氯甲酸酯，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯基酰肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 69.235.1311.97％實測值 69.255.1311.72實施例34N1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-苯磺酰胺按照實施例16所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替L-苯丙氨酸，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點163-164℃元素微量分析C HN％計算值 62.125.419.88％實測值 61.715.549.89實施例35N1-[2-(2-苯甲?；禄?-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧乙基]-1-苯磺酰胺按照實施例16所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替L-苯丙氨酸，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 60.855.076.26％實測值 60.815.239.20實施例36N1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-(4-氯苯)磺酰胺按照實施例10所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，用4-氯苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點181-183℃
元素微量分析C HN％計算值 56.314.929.39％實測值 56.644.859.02實施例37N1-[2-(2-苯甲酰基肼基)-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧乙基]-1-(4-氯苯)磺酰胺按照實施例10所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，用4-氯苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CHN％計算值 56.614.548.61％實測值 56.824.558.61實施例38N1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-(3，4-二氯苯)磺酰胺按照實施例16所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，用3，4-氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點153-154℃元素微量分析CH N％計算值 53.444.258.50％實測值 53.804.388.30實施例39N1-[2-(2-苯甲?；禄?-1-(4-甲氧基芐基)-2-氧乙基]-1-(3，4-二氯苯)磺酰胺按照實施例16所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，用3，4-二氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點214-215℃元素微量分析
C H N％計算值 52.874.038.05％實測值 52.604.098.17實施例40N2-[6-氧代-6-(2-苯基肼基)己基]-2-萘磺酰胺步驟a6-[(2-萘磺?；?氨基]己酸向15.2mmol(2g)6-氨基己酸的15ml 4M含水氫氧化鈉溶液中連續(xù)加入30.5mmol(6.42g)2-萘磺酰氯和15ml 4M含水氫氧化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。然后用濃鹽酸將該溶液酸化至pH＝2，用二氯甲烷萃取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，所得殘余物從己烷中重結(jié)晶，得到預(yù)期化合物。
步驟bN2-[6-氧代-6-(2-苯基肼基)己基]-2-萘磺酰胺按照實施例1步驟b所述方法，使用前步所述化合物作為原料，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 64.166.0810.21％實測值 64.235.889.95實施例41N2-[6-(2-苯甲?；禄?-6-氧己基]-2-萘磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 62.795.699.56％實測值 62.505.709.49實施例42N2-[6-(2-苯甲酰基肼基)-6-氧己基]-2-(2-硝基苯基)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用2-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點106℃
元素微量分析C H N％計算值 52.535.1012.89％實測值 52.615.1412.76實施例43N2-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-2-萘磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析(x 1/2 H2O)C HN％計算值 64.506.279.41％實測值 64.546.049.22實施例44N2-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-2-萘磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析(x 1/2 H2O)C H N％計算值 63.225.90 8.85％實測值 63.595.68 8.76實施例45N2-[(4-{[2-(2-吲哚基羰基)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-2-萘磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，在步驟b中用2-吲哚基卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析(x 1/2 H2O)C H N％計算值 63.115.4510.90％實測值 63.115.7211.10
實施例46N2-({4-[(2-煙酰肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-2-萘磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點204-205℃元素微量分析C H N％計算值 61.765.5712.01％實測值 62.155.6811.88實施例47N2-{[4-({2-[2-(3-吲哚基)乙酰基]肼基}羰基)環(huán)己基]甲基}-2-萘磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，在步驟b中用3-吲哚基乙酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 62.615.7710.44％實測值 62.115.9910.41實施例48N1-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-芐磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點194-196℃元素微量分析CH N％計算值 61.996.5010.84％實測值 62.816.6010.83
實施例49N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 60.706.0610.11％實測值 60.256.2410.07實施例50N1-({4-[(2-煙酰肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點213-215℃元素微量分析(x 1/2 H2O)C H N％計算值 56.415.6413.16％實測值 56.455.7413.56實施例51N1-[(4-{[2-(4-氯苯基)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C HN％計算值 56.935.739.96％實測值 56.915.829.86實施例52N1-[(4-{[2-(4-氯苯甲酰)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 56.015.339.33％實測值 55.985.439.41實施例53N1-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-硝基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 55.545.5912.95％實測值 55.355.4912.70實施例54N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-硝基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析 (x 1/2 H2O)CH N％計算值 53.725.1511.93％實測值 53.575.1911.76實施例55N1-{[4-(2-[2-(3-吲哚基)乙?；鵠肼基}羰基)環(huán)己基]甲基}-1-(2-硝基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用3-吲哚基乙酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析(x 1/2 H2O)CH N％計算值 55.115.1713.39％實測值 55.135.1413.35實施例56N1-[(4-{2-(2-吲哚基羰基)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-(2-硝基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用2-吲哚基卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點249-251℃元素微量分析C HN％計算值 55.275.0114.02％實測值 55.025.2814.39實施例57N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-硝基-4-三氟甲基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 50.00 4.3610.61％實測值 49.97 4.4610.68實施例58N1-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-溴苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點192-194℃元素微量分析(x 1/2 H2O)CH N％計算值 50.485.058.83％實測值 50.385.158.69實施例59N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-溴苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點251-253℃元素微量分析CHN％計算值 51.02 4.898.50％實測值 50.47 4.928.34實施例60N1-[(4-{[2-(4-氯苯基)肼基]環(huán)己基}羰基)甲基]-1-(4-溴苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CHN％計算值 47.964.638.39％實測值 47.994.638.29實施例61N1-[(4-{[2-(4-氯苯甲酰)肼基]環(huán)己基}羰基)甲基]-1-(4-溴苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 47.694.387.95％實測值 47.784.458.05實施例62N’-苯基-1-(苯磺?；?全氫化-2-吲哚卡巴肼步驟a1-(苯磺酰基)-2-全氫化吲哚羧酸向冷卻至0℃的29.6mmol(5g)2-全氫化吲哚羧酸的7.4ml 4MNaOH溶液中連續(xù)加入29.8mmol(3.8ml)苯磺酰氯和7.4ml 4M氫氧化鈉溶液。反應(yīng)混合物放置在室溫下，攪拌24小時。然后將混合物調(diào)至pH2-3的酸性，并過濾。所得固體用乙醚洗滌，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟bN’-苯基-1-(苯磺?；?全氫化-2-吲哚卡巴肼按照實施例1步驟b所述方法，使用前步所述化合物作為原料，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 63.166.2710.53％實測值 63.376.4310.38實施例63N’-(2-吲哚基羰基)-1-(苯磺?；?全氫化-2-吲哚卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟b中用2-吲哚卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點134-137℃元素微量分析C H N％計算值 61.805.5812.02％實測值 61.345.7411.62實施例64N’-煙?；?1-(苯磺酰基)全氫化-2-吲哚卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 58.885.6113.08％實測值 58.415.7413.64實施例65N2-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-萘磺酰胺步驟a6-(1-萘磺?；?氨基甲基]環(huán)己烷羧酸按照實施例40步驟a所述方法，用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，并使用1-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟bN2-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-萘磺酰胺按照實施例1步驟b所述方法，使用前步所述化合物作為原料，并用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 64.445.809.02％實測值 64.595.968.76實施例66N1-({4-[(2-苯甲酰基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-異丙基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-異丙基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點232-236℃元素微量分析C H N％計算值 62.466.779.10％實測值 62.327.209.18實施例67N1-({4-[(2-萘甲酰肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-硝基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用2-萘基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點263-264℃元素微量分析C H N％計算值 58.815.1310.97％實測值 58.875.3211.25實施例68N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(3-硝基苯)磺酰胺按照實施例54所述方法，用3-硝基苯磺酰氯代替2-硝基苯磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點198-201℃元素微量分析C H N％計算值 51.694.9211.48％實測值 51.584.8311.61實施例69N1-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-硝基苯)磺酰胺按照實施例53所述方法，用4-硝基苯磺酰氯代替2-硝基苯磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點200-201℃元素微量分析C H N％計算值 54.365.4412.68％實測值 53.995.3312.46實施例70N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-硝基苯)磺酰胺按照實施例54所述方法，用4-硝基苯磺酰氯代替2-硝基苯磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點262-264℃元素微量分析C H N％計算值 53.675.1111.93％實測值 53.685.2111.96實施例71N1-[(4-{[2-(4-氯苯基)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-(4-硝基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點211-213℃元素微量分析C H N％計算值 51.454.9612.00％實測值 51.525.1211.81實施例72N1-[(4-{[2-(4-氯苯甲酰)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-(4-硝基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點272-273℃元素微量分析C H N％計算值 50.914.6511.31％實測值 50.894.7611.29實施例73N1-({4-[(2-(4-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-溴苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點165-167℃元素微量分析C H N％計算值 51.465.149.01％實測值 51.545.299.03實施例74N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-溴苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點231-232℃元素微量分析CH N％計算值 50.97 4.858.49％實測值 51.11 4.988.51實施例75N1-[(4-{[(2-(4-氯苯基)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-(2-溴苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CHN％計算值 47.92 4.59 8.39％實測值 48.15 4.73 8.37實施例76N1-[(4-{[2-(4-氯苯基)肼基]環(huán)己基}羰基)甲基]-1-(2-溴苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點263-264℃元素微量分析CHN％計算值 47.65 4.35 7.94％實測值 47.65 4.44 7.87實施例77N1-({4-[(2-苯甲酰基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-氯苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-氯苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點254-256℃元素微量分析C H N％計算值 56.015.339.33％實測值 56.005.229.24實施例78N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(3，4-二氯苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用3，4-二氯苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點251-252℃元素微量分析C H N％計算值 52.074.758.67％實測值 51.915.328.71實施例79N1-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-氟苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-氟苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點192-193℃元素微量分析C H N％計算值 59.195.9210.36％實測值 59.035.9810.23實施例80N1-({4-([(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-氟苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-氟苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點264-265℃元素微量分析C H N％計算值 58.135.549.69％實測值 58.045.609.71實施例81N1-[(4-{[2-(4-氯苯基)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-(4-氟苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-氟苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點216-217℃元素微量分析C H N％計算值 54.315.209.50％實測值 54.395.229.45實施例82N1-[(4-{[2-(4-氯苯甲酰)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-(4-氟苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-氟苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點257-258℃元素微量分析C H N％計算值 53.854.928.98％實測值 53.905.008.89實施例83N1-({4-[(2-苯甲酰基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-甲基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-甲基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 61.526.349.78％實測值 61.716.329.67實施例84N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-甲氧基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-甲氧基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 59.256.069.43％實測值 59.256.269.49實施例85N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(3，4-二甲氧基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用3，4-二甲氧基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點244-245℃元素微量分析C H N％計算值 57.025.998.68％實測值 56.916.338.84實施例86N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(4-乙酰氨基苯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-(N-乙酰氨基)苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 58.465.9711.86％實測值 58.296.0411.73實施例87N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-甲磺?；?磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用2-(甲磺?；?苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點193-194℃元素微量分析C H N％計算值 53.555.488.53％實測值 53.175.748.49實施例88N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(β-苯乙烯)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用(β-苯乙烯)磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點208-209℃元素微量分析C H N％計算值 60.136.329.15％實測值 60.066.459.05實施例89N1-({4-[(2-苯基肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-噻吩基)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用(2-噻吩基)磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點218-221℃元素微量分析C H N％計算值 54.895.8410.67％實測值 54.506.0510.82實施例90N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-噻吩基)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用(2-噻吩基)磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點221-222℃元素微量分析C H N％計算值 52.965.349.76％實測值 53.145.509.82實施例91N1-[(4-{[2-(4-氯苯基)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-(2-噻吩基)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用(2-噻吩基)磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點193-194℃元素微量分析C H N％計算值 50.475.149.81％實測值 50.505.279.73實施例92N1-[(4-{[(2-(4-氯苯甲酰)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]-1-(2-噻吩基)磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用(2-噻吩基)磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-氯苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點237-239℃元素微量分析C H N％計算值 50.004.829.21％實測值 49.934.979.37實施例93N1-[6-氧代-6-(2-苯基肼基)己基]-1-苯磺酰胺按照實施例40所述方法，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點123-124℃元素微量分析C H N％計算值 59.816.4111.62％實測值 59.926.5811.52實施例94N1-[6-(2-苯甲酰基肼基)-6-氧己基]-1-苯磺酰胺按照實施例40所述方法，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，并用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點150℃元素微量分析C H N％計算值 58.595.9510.79％實測值 58.526.1010.90實施例95芐基N-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯磺酰基肼基)乙基]氨基甲酸酯按照實施例1所述方法1在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用苯磺酰基肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 59.635.188.70％實測值 60.035.418.65實施例96N1-[1-(4-甲氧基芐基)-2-氧代-2-(2-苯磺酰基肼基)乙基]-2-苯氧基乙酰胺按照實施例5所述方法，在步驟a中用O-甲基酪氨酸代替苯丙氨酸，在步驟b中用苯磺?；麓姹诫?，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 59.635.188.70％實測值 59.525.068.59實施例97N1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯磺?；禄?乙基]-1-苯磺酰胺按照實施例10所述方法，在步驟a中用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯磺?；麓姹诫拢玫筋A(yù)期產(chǎn)物。
熔點182-183℃元素微量分析
C H N％計算值 54.904.58 9.15％實測值 54.704.79 8.91實施例98N2-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯磺?；禄?乙基]-2-萘酰胺按照實施例1所述方法，在步驟a中用萘甲酰氯代替芐基氯甲酸酯，在步驟b中用苯磺?；麓姹诫拢玫筋A(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 64.414.97 8.35％實測值 63.955.01 8.29實施例991-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N’-苯基全氫化-2-吲哚卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟a中用4-氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 58.135.549.68％實測值 58.665.639.18實施例1001-[(4-氯苯基)磺酰基]-N’-煙?；?全氫化-2-吲哚卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟a中用4-氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 54.494.9712.11％實測值 54.545.2112.32實施例1011-[(2-硝基苯基)磺?；鵠-N’-苯基全氫化-2-吲哚卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟a中用2-硝基苯磺酰氯代替苯磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點86-89℃元素微量分析C H N％計算值 56.885.1912.64％實測值 56.785.4912.26實施例102N’-苯甲酰基-1-[(2-硝基苯基)磺?；鵠-全氫化-2-吲哚卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟a中用2-硝基苯磺酰氯代替苯磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點109-113℃元素微量分析C H N％計算值 55.935.0811.86％實測值 56.215.2412.05實施例1031-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N’-苯基-2-吡咯烷卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟a中用脯氨酸代替全氫化吲哚羧酸，并用4-氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點133-135℃元素微量分析C H N％計算值 53.754.7411.07％實測值 53.944.8910.81實施例104N’-苯甲?；?1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-吡咯烷卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟a中用脯氨酸代替全氫化吲哚羧酸，用4-氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點171-172℃
元素微量分析C H N％計算值 53.014.4210.31％實測值 53.264.5310.36實施例1051-[(4-氯苯基)磺?；鵠-N’-煙酰基-2-吡咯烷卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟a中用脯氨酸代替全氫化吲哚羧酸，用4-氯苯磺酰氯代替苯磺酰氯，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點107-108℃元素微量分析C H N％計算值 49.944.1613.71％實測值 50.514.4013.47實施例1061-[(4-氯苯基)磺酰基]-N’-萘基-2-吡咯烷卡巴肼按照實施例62所述方法，在步驟a中用脯氨酸代替全氫化吲哚羧酸，并用萘肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點178-180℃元素微量分析CH N％計算值 60.804.586.76％實測值 60.784.736.79實施例107N-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-5-(二甲氨基)-1-萘磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用5-二甲氨基-1-萘磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點201-203℃元素微量分析
C H N％計算值 61.996.5010.84％實測值 62.816.6010.83實施例1084-溴-N-({4-[(2-{[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]羰基}肼基)羰基]環(huán)己基}甲基)苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用4-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用4-(三氟甲基)-2-嘧啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點229-230℃元素微量分析C H N％計算值 41,164,1512,64％實測值 41,064,0312,75實施例1093，4-二甲氧基-N-[(4-{[2-(3-吡啶基羰基)肼基]羰基}環(huán)己基)甲基]苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)已烷羧酸代替6-氨基己酸，用3，4-二甲氧基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用3-吡啶卡巴肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點211-212℃元素微量分析C H N％計算值 55,465,88 11,76％實測值 55,435,75 11,86實施例110N-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-5-喹啉磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)環(huán)己烷羧酸代替6-氨基己酸，用5-喹啉磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點215-216℃
元素微量分析C H N％計算值 61,805,5812,02％實測值 61,695,6612,13實施例111N-{4-[(2-苯甲?；禄?羰基]芐基}苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)苯甲酸代替6-氨基己酸，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點191-193℃元素微量分析C H N％計算值 61,544,6410,26％實測值 61,574,8110,22實施例112N2-{4-[(2-苯甲酰基肼基)羰基]芐基}萘磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)苯甲酸代替6-氨基己酸，用苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析CH N％計算值 65,29 4,579,14％實測值 65,69 4,708,87實施例113N-{4-[(2-苯甲?；禄?羰基]芐基}-2-硝基苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)苯甲酸代替6-氨基己酸，用2-硝基苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 55,453,9612,32％實測值 55,364,1112,56
實施例114N-{4-[(2-苯甲?；禄?羰基]芐基}-4-溴苯磺酰胺按照實施例40所述方法，在步驟a中用4-(氨基甲基)苯甲酸代替6-氨基己酸，用2-溴苯磺酰氯代替2-萘磺酰氯，在步驟b中用苯基酰肼代替苯肼，得到預(yù)期產(chǎn)物。
熔點208-210℃元素微量分析C H N％計算值 50,713,828,45％實測值 50,853,618,42藥理學(xué)研究實施例A測量體外對NPY受體的親和力針對多種細(xì)胞系測量了本發(fā)明化合物對NPY受體的結(jié)合能力，每種細(xì)胞系表達(dá)一種所研究的受體亞型。使用肽[125I]-PYY作為放射性配體進(jìn)行了競爭性結(jié)合實驗，其濃度范圍為15至65pM。在1μM濃度的NPY的存在下，測量了非特異性部分。細(xì)胞培養(yǎng)的時間因細(xì)胞系而異，范圍在1至2小時內(nèi)，經(jīng)用0.1％ PEI處理過的GF/C濾紙過濾后收集放射性，然后進(jìn)行測量。
結(jié)果結(jié)果以IC50表示。本發(fā)明化合物顯示能夠顯著地替換參照配體IC50值從幾納摩爾至幾百納摩爾不等。
例如，實施例44化合物對Y5受體的IC50為14.5nM。
實施例B測量對肥胖小鼠的食物攝取和體重增加的作用為了評價對食物攝取和體重增加的影響，將本發(fā)明化合物對肥胖ob/ob小鼠體內(nèi)給藥。所用動物為13至18周齡的雌性ob/obC57B1/6J小鼠。將它們分組，每組4只/籠子，籠子底部為柵欄，小鼠可以自由地進(jìn)食。
實驗前，使動物適應(yīng)2至3周，直到食物消耗量穩(wěn)定下來。實驗可以概括如下D-14至D-7適應(yīng)期D-7至D-3測量基礎(chǔ)食物攝取D0至D+3動物每日給藥兩次，對照組給以載體D0至D+4每日測量食物攝取和體重將供試產(chǎn)物溶于水、0.9％氯化鈉、丙二醇或二甲基亞砜，這取決于它們的溶解度，溶解后立即腹膜內(nèi)(IP)給藥，給藥體積為2.5ml/kg。
所測量的參數(shù)是含有食物的飼料槽重量和體重。
結(jié)果結(jié)果表示為-給藥條件下食物攝取量相對于基礎(chǔ)食物攝取的變化百分比；-給藥第一天和最后一天之間的體重的變化百分比。
例如，用實施例44化合物進(jìn)行實驗所得結(jié)果如下<
實施例C急性毒性研究口服給以不斷增加劑量的供試化合物后評價急性毒性，每組含8只小鼠(26±6克)。在給藥第一天全天以固定的時間間隔觀察動物，并在給藥后兩周內(nèi)每天觀察。
本發(fā)明化合物似乎一點也不是非常有毒的。
實施例D藥物組合物制備1000片的配方如下，每片含10mg劑量實施例44化合物 10g羥丙基纖維素 2g小麥淀粉 10g乳糖 100g硬脂酸鎂 3g滑石 3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物R-NH-A-CO-NH-NH-(W)n-Z(I)其中n是0或1，W代表-CO-基或S(O)r基，其中r是0、1或2，Z代表的基團(tuán)選自任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基烷基，R代表的基團(tuán)選自Z1-T-CO-Z1-O-T-CO-Z1-T-O-CO-Z1-T-S(O)q-其中Z1代表任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，T代表σ鍵或亞烷基、亞烯基或亞炔基，q代表整數(shù)0、1或2，A代表具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基、具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈亞烯基、具有3至8個碳原子的直鏈或支鏈亞炔基、亞烷基亞環(huán)烷基、亞環(huán)烷基亞烷基、亞烷基亞環(huán)烷基亞烷基、亞烷基亞芳基、亞芳基亞烷基、亞烷基亞芳基亞烷基、基團(tuán)
其中B1代表任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基或任選取代的雜芳基烷基，或者A與該氮原子構(gòu)成基團(tuán)
其中B2代表具有5至11個環(huán)原子的飽和或不飽和的、單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，并任選地含有1至3個另外的選自氮、氧和硫的雜原子，其條件是，同時地當(dāng)n是0、A代表基團(tuán)
、B1是芐基、且Z代表任選取代的苯基時，那么R不是苯甲?；鼈兊膶τ钞悩?gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽，對術(shù)語的理解是術(shù)語“烷基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，術(shù)語“亞烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價基，另有說明的除外，術(shù)語“亞烯基”表示含有2至6個碳原子和1至3條雙鍵的直鏈或支鏈二價基，另有說明的除外，術(shù)語“亞炔基”表示含有2至6個碳原子和1至3條三鍵的直鏈或支鏈二價基，另有說明的除外，術(shù)語“芳基”表示苯基、萘基、二氫萘基或四氫萘基，術(shù)語“亞芳基”表示同一類型的二價基，術(shù)語“雜芳基”表示具有5至11個環(huán)原子的不飽和或部分不飽和的、單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子，術(shù)語“亞烷基亞環(huán)烷基”代表基團(tuán)-A1-A2-，術(shù)語“亞環(huán)烷基亞烷基”代表基團(tuán)-A2-A1-，術(shù)語“亞烷基亞環(huán)烷基亞烷基”代表基團(tuán)-A1-A2-A1-，術(shù)語“亞烷基亞芳基”代表基團(tuán)-A1-A3-，術(shù)語“亞芳基亞烷基”代表基團(tuán)-A3-A1-，術(shù)語“亞烷基亞芳基亞烷基”代表基團(tuán)-A1-A3-A1-，其中A1是如前文所定義的亞烷基，A2是(C4-C8)亞環(huán)烷基，A3是如前文所定義的亞芳基，適用于術(shù)語“芳基”、“芳烷基”、“雜芳基”和“雜芳基烷基”的表達(dá)方式“任選取代的”表示這些基團(tuán)在其環(huán)部分上被1至5個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、鹵素、羥基、其中烷基部分是直鏈或支鏈的全鹵代(C1-C6)烷基、硝基、直鏈或支鏈(C1-C6)酰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基磺?；?、和氨基(氨基任選地被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和/或直鏈或支鏈(C1-C6)?；〈?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中W代表-CO-基，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中W代表-SO2-基，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R代表基團(tuán)Z1-T-CO，T為亞烷基或一條鍵，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R代表基團(tuán)Z1-O-T-CO，T為亞烷基或一條鍵，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R代表基團(tuán)Z1-T-O-CO，T為亞烷基或一條鍵，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R代表基團(tuán)Z1-T-S(O)q-，T為亞烷基或一條鍵，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中Z代表任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表基團(tuán)
，其中B1是任選取代的芳烷基，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表亞烷基亞環(huán)烷基，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表亞烷基亞芳基，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中A代表基團(tuán)
它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中W代表-CO-基，Z代表的基團(tuán)選自任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，R代表的基團(tuán)選自Z1-T-CO-、Z1-O-T-CO-、Z1-T-O-CO-和Z1-T-S(O)q-，其中Z1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，T代表亞烷基，q是2，A代表亞烷基亞環(huán)烷基、基團(tuán)
，其中B1是任選取代的芳烷基，或者A與相鄰的氮原子構(gòu)成吡咯烷、全氫化吲哚或哌啶基，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是N2-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-2-萘磺酰胺，它的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是N1-({4-[(2-苯甲?；禄?羰基]環(huán)己基}甲基)-1-(2-硝基苯)磺酰胺，它的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它是N1-[1-芐基-2-氧代-2-(2-苯基肼基)乙基]-1-(4-氯苯)磺酰胺，及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿所生成的加成鹽。
17.式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)化合物作為原料H2N-A-COOH (II)其中A是如式(I)所定義的，使其在一種堿性介質(zhì)中與式(III)的鹵素化合物縮合R-Cl (III)其中R是如式(I)所定義的，得到式(IV)化合物R-NH-A-COOH(IV)其中R和A是如前文所定義的，在一種偶聯(lián)劑的存在下，使式(IV)化合物與式(V)的單取代的肼縮合H2N-NH-(W)n-Z(V)其中n、W和Z是如式(I)所定義的，得到式(I)化合物R-NH-A-CO-NH-NH-(W)n-Z(I)其中R、A、n、W和Z是如前文所定義的，該式(I)化合物-如果必要的話，可以按照常規(guī)的純化工藝進(jìn)行純化，-適當(dāng)時候按照常規(guī)的分離工藝分離出異構(gòu)體，-如果需要的話，轉(zhuǎn)化為與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽。
18.藥物組合物，獨立地包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項的化合物作為活性成分，或者還包含一種或多種惰性、無毒的藥學(xué)上可接受的賦型劑或載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項的活性成分，該活性成分用作神經(jīng)肽Y受體配體，用于治療與進(jìn)食行為障礙或能量平衡紊亂有關(guān)的病變，所述病變選自糖尿病、肥胖、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥，或者用于治療動脈高血壓、焦慮、抑郁、癲癇、性機能障礙和睡眠障礙。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物:R－NH－A－CO－NH－NH－(W)
文檔編號C07C311/13GK1260345SQ9912618
公開日2000年7月19日 申請日期1999年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月17日
發(fā)明者A·蒙格, 威加, I·阿爾達(dá)納, 默拉薩, D－H·加格納德, J·都哈特, J·布丁, O·德拉, 蘇阿納 申請人:阿迪爾公司