專利名稱：2－(嘌呤－9－基)－四氫呋喃－3,4－二醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、用于制備它們的方法、包含它們的藥用制劑以及它們?cè)谥委煼矫娴倪\(yùn)用。
炎癥是對(duì)組織損傷或微生物侵入的主要反應(yīng)，其特征在于在所述組織中白細(xì)胞粘附到內(nèi)皮、血細(xì)胞滲出和活化來表示炎癥。白細(xì)胞活化可導(dǎo)致有毒氧形式(例如過氧化物陰離子)的產(chǎn)生，以及顆粒產(chǎn)物(例如過氧化物酶和蛋白酶)的釋放。循環(huán)的白細(xì)胞包括中性白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。炎癥的各種形式包含不同類型的浸潤(rùn)白細(xì)胞，其特定分布型由所述組織中粘連分子、細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)的分布型來調(diào)節(jié)。
白細(xì)胞的主要功能是保護(hù)宿主使其不受諸如細(xì)菌和寄生蟲之類的生物的侵入。一旦組織受損傷或感染，就發(fā)生一系列引起來自循環(huán)的白細(xì)胞被局部募集到受影響組織的事件?？刂瓢准?xì)胞的募集，則便于對(duì)外來細(xì)胞或死細(xì)胞的有序破壞和吞噬作用，繼之以組織修復(fù)和炎性浸潤(rùn)物的消退。然而，在慢性炎性狀態(tài)下，募集常常是不適當(dāng)?shù)?，炎癥的消退被不適當(dāng)?shù)乜刂魄已仔苑磻?yīng)引起組織的破壞。
有來自體外研究和體內(nèi)研究?jī)烧叩淖C據(jù)暗示在腺苷A2a受體上有活性的化合物將具有抗炎作用。Cronstein(1994)已綜述了這領(lǐng)域。對(duì)分離的中性白細(xì)胞的研究表明了A2受體介導(dǎo)的對(duì)過氧化物產(chǎn)生的抑制、脫粒、聚集和粘附(Cronstein等，1983和1985；Burkey和Webster,1993；Richter,1992；Skubitz等，1988)。當(dāng)使用對(duì)A2a受體的選擇性超過對(duì)A2b受體的選擇性的藥劑(例如CGS21680)時(shí)，抑制的分布型看來與在A2a受體亞型上的作用一致(Dianzani等，1994)。腺苷激動(dòng)劑也可以減量調(diào)節(jié)其它類別的白細(xì)胞(Elliot和Leonard,1989；Peachell等，1989)。對(duì)完整的動(dòng)物的研究顯示了通過腺苷和A2受體的活化而介導(dǎo)的甲氧蝶呤的抗炎效應(yīng)(Asako等，1993；Cronstein等，1993和1994)。腺苷本身以及提高腺苷循環(huán)水平的化合物在體內(nèi)也顯示出抗炎效應(yīng)(Green等，1991；Rosengren等，1995)。另外，在人體中，升高了的循環(huán)腺苷水平(作為腺苷脫氨酶缺乏癥的結(jié)果)導(dǎo)致免疫抑制(Hirschorn,1993)。
在國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/17090、WO96/02553、WO96/02543(Glaxo Group)中，描述了可用于治療炎性疾病的某些取代的4’-羧酰胺基和4’-硫代酰胺基的腺苷衍生物。在AU 8771946(日本Hoechst)中，描述了可用于治療癡呆的取代的4’-羧酰胺基腺苷衍生物。在EP-A-423776和EP-A-423777(Searle)中，描述了可用于治療胃腸能動(dòng)性紊亂的取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。在BE-768925(Takeda)中，描述了可用作血小板凝聚反應(yīng)抑制劑的取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。在US 4663313、EP 139358和US 4767747(Warner Lambert)、US 4985409(Nippon Zoki)和US5043325(Whitby Research)中，描述了可用作抗高血壓藥或具有其它心血管活性的4’-羥甲基腺苷衍生物及其4’-酯。在US 5106837(ScrippsResearch Institute)中，描述了可用于治療自身免疫病的4-羥甲基腺苷衍生物。在US 4704381(Boehringer Mannheim)中，描述了可用作抗過敏性劑的4’-羥甲基腺苷衍生物。在DT-A-2621470(Pharma-Waldhof)中，一般地描述了可用于治療心臟病和循環(huán)障礙的某些4’-四唑基烷基腺苷衍生物。在US 5219840、GB 2203149和GB 2199036(Sandoz)、WO94/02497(US Dept.Health)、US 4968697和EP 277917(Ciba Geigy)、US 5424297(弗吉尼亞大學(xué))和EP 232813(Warner Lambert)中，描述了在治療心血管疾病方面有效的其它4’-羧酰胺基腺苷衍生物。在DT 2317770、DT2213180、US 4167565、US 3864483和US 3966917(Abbott Labs)、DT2034785(Boehringer Mannheim)、JP58174322和JP58167599(TanabeSeiyaku)、WO92/05177和US 5364862(Rhone Poulenc Rorer)、EP 66918(Procter和Gamble)、WO86/00310(Nelson)、EP 222330、US 4962194、WO88/03147和WO88/03148(Warner Lambert)及US 5219839、WO95/18817和WO93/14102(Lab UPSA)中，描述了在嘌呤環(huán)上的2位沒有取代的其它4’-羧酰胺基腺苷衍生物。在WO95/11904(佛羅里達(dá)大學(xué))中，描述了在嘌呤環(huán)上的2位沒有取代的4’-羥甲基腺苷衍生物。在WO94/18215(Gensia)中，描述了可用作腺苷激酶抑制劑的4’-取代的腺苷衍生物。在EP 161128和EP 181129(Warner Lambert)及US 3983104(Schering)中，描述了其它的4’-鹵代甲基、甲基、硫代烷基甲基或烷氧基甲基腺苷衍生物。其它的4’-羧酰胺基腺苷衍生物描述于US 7577528(NIH)、WO91/13082(Whitby Research)和WO95/02604(US Dept.Health)中。
在Baker等(1974)Tetrahedron 30,2939-2942中描述了某些含四唑的脫氧核苷酸，發(fā)現(xiàn)所述的脫氧核苷酸缺乏抗感染的活性。在Mester和Mester(1972)Pathologie-Biologie,20(Suppl)11-14中，描述了作為血小板凝聚反應(yīng)抑制劑而顯示活性的其它含四唑的腺苷衍生物。在Schmidt等(1974)Liebigs.Ann.Chem.1856-1863中，描述了某種含腈核糖衍生物。
其它的出版物包括WO 98/16539(Novo Nordisk A/S)，描述了用于治療心肌缺血和大腦局部缺血以及癲癇的腺苷衍生物；WO 98/01426(Rone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.)，涉及具有抗高血壓、保護(hù)心臟、抗局部缺血和抗分解脂肪特性的腺苷衍生物；以及WO 98/01459(Novo Nordisk A/S)，描述了N,9-二取代的、在4’位置被未取代的噁唑基或異噁唑基取代的腺嘌呤衍生物及運(yùn)用這樣的化合物在人類中治療涉及細(xì)胞因子的疾病。在本申請(qǐng)的最早優(yōu)先權(quán)日之后，公布了WO 98/28319(Glaxo Group Limited)；且它描述了4’-取代的四唑2-(嘌呤-9-基)-四氫呋喃-3,4-二醇衍生物。
目前我們已發(fā)現(xiàn)了一組具有廣泛抗炎特性的新化合物，所述新化合物抑制白細(xì)胞的募集及白細(xì)胞的活化，并且所述新化合物是腺苷2a受體的激動(dòng)劑。因此，在炎癥部位牽涉白細(xì)胞的疾病中，在提供保護(hù)而不受白細(xì)胞誘導(dǎo)的組織損害方面，所述化合物具有潛在的治療好處。在炎癥的治療方面，本發(fā)明的化合物也可以是皮質(zhì)類固醇的較安全的替換物，皮質(zhì)類固醇的運(yùn)用可能由于其副作用分布型而受限制。
更具體地講，本發(fā)明的化合物可顯示出超過已知的A2a選擇性激動(dòng)劑的、改善的分布型，因?yàn)樗鼈冊(cè)谌说腁3受體上一般缺乏顯著的激動(dòng)劑活性。由于在白細(xì)胞(例如嗜酸性粒細(xì)胞)和其它炎性細(xì)胞(例如肥大細(xì)胞)上也發(fā)現(xiàn)了A3受體，且這些受體的活化可能具有促炎效應(yīng)(Kohno等，1996；Van Schaick等1996)；因而可認(rèn)為這種分布型具有好處。甚至認(rèn)為在哮喘病患者中，可能通過腺苷A3受體，介導(dǎo)腺苷的支氣管收縮藥效應(yīng)(Kohno等，1996)。
這樣，按照本發(fā)明，我們提供式(Ⅰ)的化合物，以及其鹽和溶劑化物； 在式(Ⅰ)中，R1和R2獨(dú)立地代表選自下面的基團(tuán)(ⅰ)C3-8環(huán)烷基-；(ⅱ)氫；(ⅲ)(芳基)2CHCH2-；(ⅳ)C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(ⅴ)C1-8烷基-；(ⅵ)芳基C1-6烷基-；(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-；(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(ⅹⅰ)獨(dú)立地用一個(gè)或更多個(gè)(例如1、2或3個(gè))-(CH2)pR6基團(tuán)取代的C3-8環(huán)烷基；(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-；(ⅹⅲ)下式的基團(tuán)， 或基團(tuán)中一個(gè)毗連X的亞甲基碳原子被甲基取代的這樣的基團(tuán)；或者，如果存在兩個(gè)毗連X的亞甲基碳原子，則為這兩個(gè)毗連X的亞甲基碳原子都被甲基取代的這樣的基團(tuán)；(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH；(ⅹⅴ)-C1-8鹵烷基；(ⅹⅵ)下式的基團(tuán) (ⅹⅶ)芳基；以及(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基-)2-g；R3代表甲基、乙基、-CH=CH2、正丙基、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、異丙基、異丙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙烯基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、-(CH2)q鹵、-(CH2)hY(CH2)iH、-(CH2)hCOOCH3、-(CH2)hOCOCH3.-(CH2)hCON(CH2)mH((CH2)nH)、-(CH2)hCO(CH2)oH或-CH2C((CH2)uH)=NO(CH2)vH；Y代表O、S或N(CH2)j；如果a+b是在3至5的范圍內(nèi)，則a和b獨(dú)立地代表0至4的整數(shù)；如果c+d+e是在2至3的范圍內(nèi)，則c、d和e獨(dú)立地代表0至3的整數(shù)；f代表2或3，并且g代表0至2的整數(shù)；p代表0或1；q代表2或3；h代表2或3；i代表0至2的整數(shù)，以致h+i在2至4的范圍內(nèi)；j代表0至2的整數(shù)，以致h+i+j在2至4的范圍內(nèi)；m和n獨(dú)立地代表0至2的整數(shù)，以致m+n在0至2的范圍內(nèi)；o代表0至2的整數(shù)，以致h+o在2至3的范圍內(nèi)；u和v獨(dú)立地代表0或1，以致u+v在0至1的范圍內(nèi)；R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基-或NR4R5一起可代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基。R6代表OH、NH2、NHCOCH3或鹵；R7代表氫、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基；X代表NR7、O、S、SO或SO2；前提是如果R3代表甲基、乙基或異丙基，那么R1和/或R2必須獨(dú)立地代表(a)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基-)2-g，這里f為2或3，并且g是0至2的整數(shù)；(b)用一個(gè)或更多個(gè)的-(CH2)pNHCOCH3基團(tuán)獨(dú)立地取代的C3-8環(huán)烷基；(c)下式的基團(tuán) 或基團(tuán)中一個(gè)毗連X的亞甲基碳原子被甲基取代的這樣的基團(tuán)；或者，如果存在兩個(gè)毗連X的亞甲基碳原子，則為這兩個(gè)毗連X的亞甲基碳原子都被甲基取代的這樣的基團(tuán)；(d)下式的基團(tuán)。 提及C1-6烷基的部分包括提及含有1至6個(gè)碳原子的脂族烴基的部分，所述脂族烴基可以是直鏈，或可以是分支的；并且可以是飽和的或不飽和的，盡管脂族烴基最好能是飽和的?？梢灶愃频亟忉屘峒癈1-4烷基、C1-5烷基、C2-4烷基和C1-8烷基的部分。
提及芳基的部分包括提及單環(huán)的和二環(huán)的碳環(huán)芳環(huán)(例如苯基、萘基)、以及包含1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的雜環(huán)芳環(huán)(例如吡啶基、嘧啶基、苯硫基、咪唑基、喹啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基)的部分，可以任選地取代所有這些芳環(huán)，例如，用C1-6烷基、鹵素、羥基、硝基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、SO2NH2或-CH2OH取代。
R1和R2的C3-8環(huán)烷基的實(shí)例包括單環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基)和二環(huán)烷基(例如，諸如外降冰片-2-基之類的降冰片基(norbornyl))。
R1和R2的(芳基)2CHCH2-的實(shí)例包括(苯基)2CHCH2-或者基團(tuán)中一個(gè)或兩個(gè)苯基部分被例如鹵素或C1-4烷基取代的這樣的基團(tuán)。
R1和R2的C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-的實(shí)例包括乙基環(huán)己基。
R1和R2的C1-8烷基的實(shí)例包括-(CH2)2C(Me)3、-CH(Et)2和CH2=C(Me)CH2CH2-。
R1和R2的芳基C1-6烷基-的實(shí)例包括-(CH2)2苯基、-CH2苯基或基團(tuán)中苯基被鹵素(例如碘)、氨基、甲氧基、羥基、-CH2OH或SO2NH2(一次或更多次)取代的任一個(gè)基團(tuán)；以及，任選地用氨基取代的-(CH2)2吡啶基(例如-(CH2)2吡啶-2-基)；(CH2)2咪唑基或基團(tuán)中咪唑基是用C1-6烷基(尤其是甲基)N-取代的這種基團(tuán)。
R1和R2的R4R5N-C1-6烷基-的實(shí)例包括乙基-哌啶-1-基、乙基-吡咯烷-1-基、乙基-嗎啉-1-基、-(CH2)2NH(吡啶-2-基)和-(CH2)2NH2。
R1和R2的C1-6烷基-CH(CH2OH)-的實(shí)例包括Me2CHCH(CH2OH)-。
R1和R2的芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-的實(shí)例包括苯基CH2CH(CH2OH)-，尤其是 R1和R2的芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-的實(shí)例包括苯基CH2C(CH2OH)2-。
R1和R2的、用一個(gè)或更多個(gè)-(CH2)pR6基團(tuán)(例如1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)這樣的基團(tuán))獨(dú)立地取代的C3-8環(huán)烷基的實(shí)例包括2-羥基-環(huán)戊基和4-氨基環(huán)己基(尤其是反式-4-氨基-環(huán)己基)。
R1和R2的H2NC(=NH)NHC1-6烷基的實(shí)例包括H2NC(=NH)NH(CH2)2-。
R1和R2的下式基團(tuán) 的實(shí)例包括吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、或者其中環(huán)上氮被C1-6烷基(例如甲基)或芐基取代的衍生物、四氫-1,1-二氧化噻吩-3-基、四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-4-基和1,1-二氧代-六氫-1.λ.6-噻喃-4-基(1,1-dioxo-hexahydro-l.lamda.6-thiopyran-4-yl)。
R1和R2的-C1-6烷基-OH基團(tuán)的實(shí)例包括-CH2CH2OH。
R1和R2的C1-8鹵烷基的實(shí)例包括-CH2CH2Cl和(CH3)2ClC(CH2)3-。
R1和R2的下式基團(tuán) 的實(shí)例包括2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-5-基或者其中環(huán)上氮被C1-6烷基(例如甲基)或芐基取代的衍生物。
R1和R2的芳基的實(shí)例包括任選地用鹵素(例如氟，特別是4-氟)取代的苯基。
R7的C1-6烷基的實(shí)例包括甲基，而R7的C1-6烷基芳基包括芐基。R7的COC1-6烷基的實(shí)例包括-COCH3。
R3的C1-5烷基的實(shí)例包括正丙基和烯丙基。R3的C3-4環(huán)烷基的一個(gè)實(shí)例包括環(huán)丁基。R3的-(CH2)hO(CH2)iH的一個(gè)實(shí)例包括-(CH2)2OMe。用鹵或羥基取代C2-4烷基的實(shí)例包括-(CH2)2Cl、-(CH2)2OH和-(CH2)3OH。
我們優(yōu)選R1和R2兩者并不都代表氫。
我們優(yōu)選R1代表(芳基)2CHCH2-、C1-8烷基、氫或芳基C1-6烷基-。
我們特別優(yōu)選R1代表(苯基)2CHCH2-、-CH(Et)2、氫或苯基乙基-的R1，尤其是(苯基)2CHCH2-。
我們優(yōu)選R2代表R4R5N-C1-6烷基-、芳基C1-6烷基-、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基或C1-6烷基-CH(CH2OH)-。
我們特別優(yōu)選R2代表(CH2)2(哌啶-1-基)、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基、1S-羥甲基-2-苯基乙基、苯基乙基或1S-羥甲基-2-甲基丙基，尤其是-(CH2)2(哌啶-1-基)。
我們優(yōu)選R3代表C1-3烷基(包括正丙基和2-丙烯基)、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、-(CH2)2-3OH或-(CH2)2鹵。更優(yōu)選R3代表正丙基、2-丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3或-(CH2)2-3OH。
我們特別優(yōu)選R3代表-(CH2)2OCOCH3、-(CH2)2OH或-(CH2)3OH，尤其是R3代表-(CH2)2OCOCH3或-(CH2)2OH，最特別優(yōu)選-(CH2)2OH。
我們優(yōu)選R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或芳基，或者NR4R5一起代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基；我們優(yōu)選X代表NR7、O、S或SO2，特別優(yōu)選X代表NR7或SO2，尤其優(yōu)選X代表NR7。
我們優(yōu)選a和b兩者都代表2，或者a代表1且b代表2。
我們優(yōu)選R7代表氫。
我們優(yōu)選p代表0。我們優(yōu)選q代表2。我們優(yōu)選h代表2。我們優(yōu)選i代表0或1，尤其是0。我們優(yōu)選j代表1。我們優(yōu)選m和n代表0或1。我們優(yōu)選o代表1。我們優(yōu)選u和v代表0。
我們優(yōu)選R6代表OH或NH2，尤其是NH2。
我們優(yōu)選c代表0，并且或者d代表2及e代表0，或者d代表1及e代表1。
式(Ⅰ)的表示表明了在四氫呋喃環(huán)周圍位置的、的確如此的立體化學(xué)。如果側(cè)鏈包含手性中心，則本發(fā)明延伸到對(duì)映體的混合物(包括外消旋混合物)和非對(duì)映異構(gòu)體，以及單獨(dú)的對(duì)映體。一般地，優(yōu)選以純化的單一對(duì)映體的形式使用式(Ⅰ)的化合物。
我們也提供用于制備式(Ⅰ)的化合物的方法，所述方法包括(a)將式(Ⅱ)的對(duì)應(yīng)化合物或其被保護(hù)的衍生物與式R2NH2的化合物或其被保護(hù)的衍生物反應(yīng)， 在式(Ⅱ)中，L代表一離去基團(tuán)；(b)通過還原式(Ⅲ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物，制備式(Ⅰ)中R1代表氫的式(Ⅰ)的化合物 (c)將被保護(hù)的式(Ⅰ)化合物去保護(hù)；并且當(dāng)希望或必需時(shí)，將式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樗牧硪环N鹽。
在過程(a)中，L代表一諸如鹵之類的離去基團(tuán)，所述鹵例如氯或氟。一般地，將于存在一溶劑例如DMSO的情況下，通過加熱試劑到溫度50℃-150℃，進(jìn)行過程(a)的該反應(yīng)。對(duì)于該反應(yīng)也優(yōu)選存在一有機(jī)堿，例如一種三取代的有機(jī)胺(例如二異丙基乙胺)。在這些條件下，我們特別優(yōu)選Hal代表氟(尤其是當(dāng)R1代表氫時(shí))，因?yàn)樵摲磻?yīng)具有快速高效進(jìn)行的趨勢(shì)。
在過程(b)中，可以通過催化氫化來進(jìn)行該還原反應(yīng)，例如在標(biāo)準(zhǔn)條件下于鈀/碳(Pd/C)上。
在過程(c)中，可于T W Greene“Protecting Groups in OrganicSynthesis”(J Wiley和Sons,1991)中找到保護(hù)基的實(shí)例和去除它們的方法。合適羥基的保護(hù)基包括通過水解可被去掉的烷基(例如甲基)、醛縮醇(例如丙酮化合物)和酰基(例如乙?；虮郊柞；?，以及通過催化氫解可被去掉的芳烷基(例如芐基)。合適的胺的保護(hù)基包括在適當(dāng)?shù)那闆r下可以通過水解或氫解而被去掉的磺?；?例如甲苯磺酰基)、?；?例如芐氧羰基或叔丁氧羰基)和芳烷基(例如芐基)。
合適的式(Ⅰ)化合物的鹽包括生理上可接受的鹽，諸如衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴化物、1-羥基-2-萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、延胡索酸鹽和馬來酸鹽；如果適當(dāng)，諸如堿金屬鹽之類的無機(jī)堿鹽，例如鈉鹽。其它的式(Ⅰ)化合物的鹽包括也許不是生理上可接受的、但可用于制備式(Ⅰ)化合物和其生理上可接受的鹽的鹽。這樣的鹽的實(shí)例包括三氟乙酸鹽和甲酸鹽。
式(Ⅰ)化合物的合適溶劑化物的實(shí)例包括水合物。
通過用一適當(dāng)?shù)乃崽幚硎?Ⅰ)的游離堿，可以獲得式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽。
通過將Ⅳ的化合物或其被保護(hù)的衍生物與式R1NH2的化合物反應(yīng)，可制備式(Ⅱ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物 L1和L2獨(dú)立地代表諸如鹵之類的離去基團(tuán)，例如氯或氟。將優(yōu)選在存在諸如有機(jī)胺堿之類的堿(例如二異丙基乙胺)的情況下，用諸如醇(例如異丙醇)之類的溶劑化物于高溫(例如回流)進(jìn)行這反應(yīng)。
通過將式(ⅢA)的化合物或其被保護(hù)的衍生物與式R2NH2的化合物在常規(guī)條件下反應(yīng)，可制備式(Ⅲ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物 在式(ⅢA)中，L代表一諸如鹵之類的離去基團(tuán)，例如氯或氟。
通過將式(Ⅳ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物與疊氮化物例如疊氮化鈉在常規(guī)條件下反應(yīng)，可制備式(ⅢA)的化合物或其被保護(hù)的衍生物。
通過將式中L代表一離去基團(tuán)的式(Ⅴ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物與2,6，二鹵嘌呤例如2,6，二氯嘌呤反應(yīng)，可制備式(Ⅳ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物 我們優(yōu)選使用式中核糖2-羥基和3-羥基被保護(hù)的式(Ⅴ)的化合物，例如用乙?；Ｗo(hù)。離去基團(tuán)L可代表OH，但將優(yōu)選代表C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、酯部分(例如乙酰氧基或苯甲酰氧基)或鹵。優(yōu)選的基團(tuán)L是乙酰氧基。在存在一種路易斯酸(例如TMSOTf)和DUB的情況下，通過在一惰性溶劑例如乙腈中使反應(yīng)物混合并溫暖至比如說70-80℃，可進(jìn)行該反應(yīng)。
通過在水中用三氟乙酸處理式(Ⅵ)的化合物，可以從式中alk代表C1-6烷基例如甲基的式(Ⅵ)化合物制備式(Ⅴ)的化合物； 繼之以再保護(hù)，例如，通過在吡啶中與乙酸酐的反應(yīng)。
可以從相應(yīng)的1’-醇或1’-酯，例如乙酸酯，制備式(Ⅴ)中L代表鹵的式(Ⅴ)化合物。通過用無水HCl或HBr處理，一般將發(fā)生反應(yīng)。
通過用碘化三甲基硅烷處理，可直接制備1’-碘化物；而通過用DAST處理，可以制備1’-氟化物。一種惰性溶劑例如乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃或CCl4，一般將是合適的。
按照方案1可制備式(Ⅵ)的化合物方案1
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員，適合于階段1-6的一般條件該是已知的。也應(yīng)意識(shí)到，在方案1中表明的試劑和條件是條件和可替換試劑的實(shí)例，并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員，適合于完成同樣化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件可能是已知的。例如，在階段1中可用一種可替換的醇例如C1-6烷基醇，來產(chǎn)生式(Ⅶ)和(Ⅵ)化合物中的不同的C1-6烷氧基離去基團(tuán)。也可以修改階段1；因?yàn)橛酶呗人?HClO4)和2,2二甲氧基丙烷，或者用乙酰氯(它具有保持高收率和避免使用高氯酸鹽的優(yōu)點(diǎn))，可代替使用HCl。在階段3中可用可選擇的反應(yīng)條件，這樣可利用乙酸乙酯、亞硫酰氯和氣態(tài)氨(這具有避免氯化溶劑和避免合成討厭的新戊酸銨雜質(zhì)的優(yōu)點(diǎn))。在所述反應(yīng)條件下用POCl3、TEA、DMF和乙酸乙酯同樣可完成階段4(這避免使用危險(xiǎn)的DMAP)。從上述用于制備式(Ⅴ)化合物方法類推，可制備式(Ⅶ)化合物中需要除OMe之外的離去基團(tuán)的式(Ⅶ)化合物。在階段1中可用替代的基團(tuán)來保護(hù)核糖上的2’羥基和3’羥基。我們也發(fā)現(xiàn)在甲苯中用疊氮三甲基硅烷和氧化二丁錫可合乎需要地完成階段5。
在階段6以后，可用常規(guī)的技術(shù)純化不純的產(chǎn)物，且尤其是在氮?dú)鈮合逻\(yùn)用快速層析條件。我們已發(fā)現(xiàn)，符合要求的條件包括將在最小體積的二氯甲烷中的該不純產(chǎn)物裝到一Keiselgel 60(Merck 9385)柱上，并用一具有在環(huán)己烷中的乙酸乙酯(10-40％)的梯度溶劑系統(tǒng)洗脫。
通過將式(Ⅴ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物與式中L代表一諸如鹵之類的離去基團(tuán)例如氯或氟的式(Ⅷ)化合物反應(yīng)，也可制備式(Ⅱ)的化合物及其被保護(hù)的衍生物； 任選地，繼之以脫去保護(hù)，或繼之以脫去保護(hù)及再保護(hù)反應(yīng)。
我們優(yōu)選使用以被保護(hù)形式存在的式(Ⅴ)化合物。我們尤其優(yōu)選以酯基的形式，至少保護(hù)核糖2位上的羥基，例如用乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)；因?yàn)檫@在偶聯(lián)反應(yīng)中有導(dǎo)致更大的立體選擇性的趨勢(shì)。我們優(yōu)選用乙酰基保護(hù)2位和3位的羥基。先前描述了合適的離去基團(tuán)L，優(yōu)選的離去基團(tuán)為乙酰氧基。
當(dāng)L代表氟時(shí)(且極特別地，當(dāng)R1代表氫時(shí))，尤其優(yōu)選這方法；因?yàn)樵摲磻?yīng)一般快速而效率高，并且該反應(yīng)有產(chǎn)生高結(jié)晶度產(chǎn)物的趨勢(shì)。
在常規(guī)條件下，如果希望，可以將這反應(yīng)的產(chǎn)物去保護(hù)；例如，通過在溫和的堿性條件下(例如在存在碳酸鉀的情況下)用一種醇(例如異丙醇)處理。
于一惰性溶劑例如乙腈中，在存在路易斯酸(例如TMSOTf)和任選地存在一種甲硅烷基化劑(例如BSA)的情況下，可以進(jìn)行式(Ⅴ)化合物(以被保護(hù)形式)與式(Ⅷ)化合物的反應(yīng)；繼之以例如用水處理。當(dāng)存在一種甲硅烷基化劑時(shí)，如果L代表鹵，一般可省去所述的路易斯酸。
某些式(Ⅷ)的化合物是已知的。在常規(guī)條件下，通過式(Ⅸ)化合物與R1NH2的反應(yīng)，可制備其它的式(Ⅷ)化合物 在式(Ⅸ)中，L1和L2獨(dú)立地代表諸如鹵(例如氯或氟)之類的離去基團(tuán)。
式R1NH2、R2NH2和Ⅸ的化合物或者是已知的，或者可用本身已知的常規(guī)方法制備這樣的化合物。
作為本發(fā)明的又一方面，我們也提供新的方法，可用該方法無附帶條件地提供式(Ⅰ)的化合物。
因而，我們提供用于無附帶條件地制備式(Ⅰ)化合物的方法，所述方法包括(d)將式(Ⅹ)的對(duì)應(yīng)化合物 與式中L為一離去基團(tuán)的式(Ⅺ)化合物反應(yīng)R3-L(Ⅺ)；或者(e)將式(Ⅻ)的對(duì)應(yīng)化合物與式(Ⅴ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物反應(yīng) 一般將在存在一種溫和堿例如K2CO3和一種惰性有機(jī)溶劑例如DMF的情況下，通過使所述兩種試劑混合而進(jìn)行過程(d)。典型的離去基團(tuán)L包括鹵(例如溴)。
一般將于一惰性溶劑例如乙腈中，在存在路易斯酸(例如TMSOTf)和任選地存在一種甲硅烷基化劑(例如BSA)的情況下，進(jìn)行過程(e)；繼之以例如用水處理。我們優(yōu)選L代表乙酰氧基，并且優(yōu)選以乙酰酯形式保護(hù)的所述兩羥基。然后，一去保護(hù)步驟(用溫和堿，例如K2CO3)將是必需的，以產(chǎn)生所述式(Ⅰ)的化合物。
用與用于制備式(Ⅰ)化合物的上述方法類似的方法，可制備式(Ⅹ)的化合物。如果由式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(ⅢA)和/或式中R3被氫取代的式(Ⅳ)化合物的類似物制備式(Ⅹ)的化合物，則最好在四唑的N2位置保護(hù)這樣的化合物。一種合適的保護(hù)基團(tuán)是在有堿(例如K2CO3)的情況下，通過用芐基鹵(例如芐基溴)處理未保護(hù)的所述四唑而可以被加入的芐基。在方案2中表示出了用于制備式(Ⅹ)化合物的一種說明性方法。
方案2 式(Ⅺ)化合物是已知的，或者用已知的方法可制備式(Ⅺ)化合物?？梢灾苽涫?Ⅻ)的化合物，例如遵循方案3方案3 過程(d)和(e)特別適合于制備化合物(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3,4-二醇、以及其鹽和溶劑化物，尤其是馬來酸鹽。
我們優(yōu)選過程(e)。
例如，根據(jù)式(Ⅰ)化合物對(duì)用化學(xué)吸引劑(例如N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP))刺激的中性白細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物(O2-)的抑制能力；可以證明式(Ⅰ)化合物抑制白細(xì)胞功能的潛力。因此，在發(fā)炎部位牽涉白細(xì)胞的疾病方面，式(Ⅰ)的化合物在提供保護(hù)而避免白細(xì)胞誘導(dǎo)的組織損害方面具有潛在的治療益處。
本發(fā)明化合物具有潛在有益的抗炎效應(yīng)的病情實(shí)例包括呼吸道疾病，例如成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎(包括慢性支氣管炎)、囊纖維化、哮喘(包括變應(yīng)原誘發(fā)的哮喘反應(yīng))、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺氣腫、鼻炎和膿毒癥性休克。其它有關(guān)的病情包括胃腸道疾病，例如腸的炎癥包括炎性腸病(例如局限性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎)、幽門螺桿菌誘發(fā)的胃炎和由于暴露于輻射或暴露于變應(yīng)原而繼發(fā)的腸的炎癥；和非類固醇性消炎藥誘發(fā)的胃病。此外，可用本發(fā)明的化合物治療諸如銀屑病、過敏性皮炎和過敏性反應(yīng)之類的皮膚病和具有炎性成分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如早老性癡呆和多發(fā)性硬化。
本發(fā)明化合物在病例中具有潛在有益的抗炎效應(yīng)的其它病情實(shí)例包括心臟病，例如外周血管疾病、局部缺血后的再灌注損傷和特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞過多綜合征。
抑制淋巴細(xì)胞功能的本發(fā)明化合物可用作免疫抑制劑，因而在諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病之類的自身免疫疾病的治療方面有用。
在抑制轉(zhuǎn)移方面，本發(fā)明的化合物同樣可以是有用的。
主要關(guān)心的疾病包括哮喘和COPD。
本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員將意識(shí)到本文提及治療時(shí)不僅延伸至已確定病癥的預(yù)防，而且延伸至其治療。
如同上面提到的，在人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)方面，式(Ⅰ)的化合物是有用的，尤其是作為消炎藥。
因而作為本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供用于人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)、尤其是用于治療對(duì)白細(xì)胞誘發(fā)的組織損害敏感的炎癥患者的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或其溶劑化物。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供式(Ⅰ)化合物或者其生理上可接受的鹽或溶劑化物在制造用于治療對(duì)白細(xì)胞誘發(fā)的組織損害敏感的炎癥患者的藥物方面的應(yīng)用。
在又一方面或可選擇的一個(gè)方面，提供治療對(duì)白細(xì)胞誘發(fā)的組織損害敏感的炎癥的人類或動(dòng)物受治療者的方法；該方法包括將有效量的式(Ⅰ)化合物或者其生理上可接受的鹽或溶劑化物給予所述人類或動(dòng)物受治療者。
可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物配制以任何方便的方式給予，因此本發(fā)明在本發(fā)明范圍內(nèi)也包括供抗炎治療之用的藥用組合物，所述藥用組合物包括式(Ⅰ)的化合物或者其生理上可接受的鹽或溶劑化物；如果需要，則加之一種或更多種生理上可接受的稀釋劑或載體。
也提供用于制備這樣的藥用制劑的方法，包括混合的所述成分。
例如，可將根據(jù)本發(fā)明的化合物配制用于口服給藥、口腔含化給藥、非腸道給藥、局部給藥或直腸給藥，優(yōu)選非腸道給藥或局部給藥(例如用氣霧劑)。
用于口服給藥的片劑和膠囊可包含常規(guī)的賦形劑諸如粘合劑之類，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、淀粉膠漿、纖維素或聚乙烯吡咯酮；填充物，例如乳糖、微晶纖維素、糖、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或硅石；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉或淀粉乙醇酸鈉；或潤(rùn)濕劑，例如十二烷基硫酸鈉。可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法將所述片劑包衣?？诜后w制劑可以為如下的形式例如水性懸浮液或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑；或者可以呈現(xiàn)為在使用前該干產(chǎn)品用水或其它合適的載體重建的干制品。這樣的液體制劑可包含常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠)；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油性的酯、丙二醇或乙醇；或防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、或?qū)αu基苯甲酸丙酯、或山梨酸。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，所述制劑也可包含緩沖鹽、調(diào)味劑、著色劑和/或香化劑(例如甘露醇)。
對(duì)于口腔含化給藥，所述組合物可以采用按常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。
也可以將所述化合物配制為栓劑，例如，包含諸如可可脂或其它甘油酯之類的常規(guī)栓劑基質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以配制用于通過大劑量注射或持續(xù)輸注的非腸道給藥，并且可以單位劑量的形式存在，例如，作為安瓿、管形瓶、小體積輸注液或預(yù)先填充的注射器，或者，可以存在于添加了防腐劑的多劑量容器中。所述組合物也可以采用像溶液、懸浮液或在水性載體或者非水載體中的乳液這樣的形式，并且可以包含配制劑(formulatoryagents)，例如抗氧化劑、緩沖劑、抗微生物劑和/或張力調(diào)節(jié)劑。或者，所述活性成分可以以在使用前用合適的載體(例如無菌且無熱原的水)重建的粉劑形式存在。通過將無菌粉劑無菌地裝入獨(dú)立的無菌容器中，或者通過將無菌溶液無菌地裝到各個(gè)容器中并凍干，可制備干的固體物。
本文所用的所謂局部給藥，我們包括通過吹入給藥和吸入給藥。用于局部給藥的各種各樣制劑類型的實(shí)例包括軟膏、乳膏、洗劑、粉劑、陰道栓劑、噴霧劑、氣霧劑、膠囊或者供吸入器或吹入器里使用的藥筒、用于噴霧的溶液或滴劑(例如眼或鼻的滴劑)。
例如可以用一水性或油性基質(zhì)，加上合適的增稠劑和/或膠凝劑和/或溶劑，配制軟膏和乳膏。因而舉例來說，這樣的基質(zhì)可包括水和/或油，或者諸如聚乙二醇之類的溶液；上面所述的油例如液體石蠟或植物油，該植物油例如花生油或蓖麻油。可以使用的增稠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、微晶蠟和蜂蠟。
可以用一水性或油性基質(zhì)配制洗劑；洗劑一般也將包括一種或更多種的乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑。
借助于任何合適的粉劑基質(zhì)，例如滑石粉、乳糖或淀粉，可以形成用于外部敷用的粉劑。用也包括一種或更多種分散劑、穩(wěn)定劑或懸浮劑的水性或非水基質(zhì)，可以配制滴劑。
例如，可以將噴霧組合物配制為水性溶液或懸浮液、或者利用一種合適的推進(jìn)劑配制為由加壓包裝傳遞的氣霧劑的；所述推進(jìn)劑，例如為二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。
可以用水性或非水性載體，并添加，例如增稠劑、緩沖鹽或者調(diào)節(jié)pH的酸或堿、等滲性調(diào)節(jié)劑或抗氧化劑的藥劑，配制鼻內(nèi)噴霧劑。
可以配制供吸入器或吹入器里使用的、包含本發(fā)明化合物與一種合適粉劑基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物的、例如明膠的膠囊和藥筒、或例如層壓鋁箔的泡罩片。
可以用水性載體，添加例如酸或堿、緩沖鹽、等滲調(diào)節(jié)劑或抗微生物劑的藥劑配制用于通過噴霧吸入的溶液。通過將其過濾除菌或在一高壓滅菌器中加熱滅菌；或者它們可以作為非無菌制品存在。
根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物也可以與其它治療劑一起聯(lián)用，所述其它治療劑例如消炎藥，例如皮質(zhì)類固醇(例如丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、曲安奈德或布地奈德)或者NSAID(例如色甘酸鈉))或β-腎上腺素能藥(例如沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、非諾特羅或特布他林以及其鹽)或抗感染劑(例如抗生素、抗病毒藥)。
因而，在再一方面，本發(fā)明提供包括式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽或其溶劑化物和另一種治療活性劑的組合，所述另一種治療活性劑例如一種諸如皮質(zhì)類固醇或NSAID之類的消炎藥。
可以方便第提供上述組合以用于所述形式的藥用制劑中，因此包括如上定義的組合和其生理上可接受的一種稀釋劑或載體的這樣藥用制劑代表本發(fā)明的再一方面。
可以以單獨(dú)的藥用制劑或聯(lián)合的藥用制劑中，或相繼地或同時(shí)地給予這樣的組合中的各個(gè)組分。本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員將容易認(rèn)識(shí)到已知治療劑的適當(dāng)劑量。
可以例如以0.01-500毫克/千克體重的量，方便地給予本發(fā)明的化合物；優(yōu)選0.01-100毫克/千克體重，每日一至四次。當(dāng)然，準(zhǔn)確的劑量將取決于患者年齡和病癥以及所選擇的特定給藥途徑。
本發(fā)明的化合物的優(yōu)點(diǎn)為本發(fā)明化合物可能更具效力，顯示出較大的選擇性，具有的副作用較小，且作用的持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，它們通過優(yōu)選的途徑其生物利用度更大，如果通過吸入給予，則顯示較小的系統(tǒng)活性，或者，它們比已知的類似化合物具有更多的、其它的所希望的特性。
尤其是，本發(fā)明化合物具有下面的優(yōu)點(diǎn)，即與迄今已知的化合物相比，本發(fā)明化合物可以對(duì)腺苷2a受體亞型顯示出超過其它腺苷受體亞型(特別是A1和A3受體亞型)的、更大的選擇性。
作為本發(fā)明的再一方面，我們提供某些作為新而有用的中間體的化合物。
按照下列篩選，可以在體外和體內(nèi)測(cè)定本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性(1)對(duì)腺苷2a受體亞型、腺苷1受體亞型和腺苷3受體亞型的激動(dòng)劑活性。
按照基于Castanon和Spevak,1994之方法的一種方法，用相關(guān)的人腺苷受體基因轉(zhuǎn)染的所述中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，測(cè)定化合物對(duì)其它人腺苷受體的激動(dòng)劑選擇性。也用啟動(dòng)被分泌的胎盤堿性磷酸酶(SPAP)的基因的環(huán)AMP效應(yīng)元件(Wood,1995)轉(zhuǎn)染所述CHO細(xì)胞。根據(jù)通過在SPAP水平的變化而反映出的試驗(yàn)化合物對(duì)基礎(chǔ)cAMP水平(A2a)或?qū)orskolin提高的cAMP(A1和A3)的影響，確定試驗(yàn)化合物的效力。然后，以對(duì)于非選擇性激動(dòng)劑N-乙基甲酰胺腺苷(N-ethyl carboxamide adenosine)(NECA)之?dāng)?shù)據(jù)的比率，確定化合物的EC50值。
(2)在致敏的豚鼠中，抗原誘發(fā)的肺嗜酸性粒細(xì)胞的累積。
用美吡拉敏(1mg/kg，腹膜內(nèi))對(duì)卵清蛋白致敏的豚鼠進(jìn)行給藥，以保護(hù)豚鼠不患過敏性支氣管痙攣。然后，在通過吸入途徑供給本發(fā)明的化合物(呼吸所述化合物的氣霧劑30分鐘)后，立即進(jìn)行卵清蛋白攻擊(呼吸產(chǎn)生自50μg/ml卵清蛋白溶液的氣霧劑30分鐘)。在攻擊24小時(shí)后，殺死所述豚鼠并灌洗肺。然后，獲得對(duì)于支氣管肺泡灌洗液的、總的和鑒別的白細(xì)胞記數(shù)，并測(cè)定出試驗(yàn)化合物產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞累積減少50％的劑量(Sanjar等，1992)。
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用下列的實(shí)施例闡明本發(fā)明
在用制備性HPLC純化產(chǎn)物時(shí)，如果不另外說明，則于一C18反相柱(1”Dynamax)上進(jìn)行產(chǎn)物的純化，用在水(包含0.1％三氟乙酸)中的乙腈(包含0.1％三氟乙酸)梯度洗脫，并且以化合物三氟乙酸鹽的形式分離化合物。標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)制備性HPLC柱，條件和洗脫液用一Supelco ABZ+5μm 100mm×22mm內(nèi)徑(i.d.)的柱進(jìn)行自動(dòng)制備性高效液相層析(autoprep.HPLC)，用一由ⅰ)溶于水的0.1％甲酸和ⅱ)在乙腈中的0.05％甲酸組成的溶劑混合物，以每分鐘4ml的流速洗脫，以所述溶劑混合物中ⅱ)的百分率形式表示該洗脫液。如果不另外說明，則在20分鐘期間以5-95％的梯度形式使用所述的洗脫液。LC/MS系統(tǒng)所用的液相層析質(zhì)譜(LC/MS)系統(tǒng)LC/MS系統(tǒng)A-A SupelcoABZ+，用溶劑洗脫3.3cm×4.6mm內(nèi)徑(i.d.)的柱，所述溶劑為A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸銨水溶液和B-95∶5的乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。運(yùn)用下述梯度草案100％A達(dá)0.7分鐘；A+B混合物，梯度分布為在3.5分鐘期間0-100％B；使保持在100％B達(dá)3.5分鐘；在0.3分鐘期間返回到0％B。使用正和負(fù)電噴霧電離。
LC/MS系統(tǒng)B-A Supelco ABZ+，用溶劑洗脫5cm×2.1mm內(nèi)徑(i.d.)的柱，所述溶劑為A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸銨水溶液和B-95∶5的乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。運(yùn)用下述梯度草案在3.5分鐘期間0-100％B；使B保持在100％達(dá)1.50分鐘；在0.50分鐘期間返回到0％B。使用正和負(fù)電噴霧電離。
LC/MS系統(tǒng)C-A Supelco ABZ+，用溶劑洗脫內(nèi)徑(i.d.)3.3cm×4.6mm的柱，所述溶劑為A-0.1％v/v甲酸+10mmol乙酸銨水溶液和B-95∶5的乙腈∶水+0.05％v/v甲酸。運(yùn)用下述梯度草案100％A達(dá)0.7分鐘；A+B混合物，梯度分布為在3.7分鐘期間0-100％B；使保持在100％B達(dá)0.9分鐘；在0.2分鐘期間返回到0％B。使用正和負(fù)電噴霧電離。新方法的實(shí)施例中間體A:2-溴次黃嘌呤通過用溴來氧化巰基并由氫溴(hydrobromine)原位置換，由2-硫代黃嘌呤**制備這化合物。對(duì)于有關(guān)氧化和置換的參考文獻(xiàn)，參見Beaman,A.G.；Gerster,J.F.；Robins,R K,J.Org.Chem,1962,27,986.1.
**Elion,G.B,；Lange,H.L.,Hitchings,G.H.,J.Am.Chem.Soc.,1956,78,217.中間體B:2-[(1S)-1-芐基-2-羥乙基]氨基-1,9-二氫-6H-嘌呤-6-酮把在一個(gè)100ml圓底燒瓶中的10.0克(46.5mmol)中間體A與14.1克(93.0mmol)L-苯丙氨醇(phenylalaninol)于30ml 2-甲氧基乙醇中的混合物加熱到回流過夜(＞12小時(shí))。冷卻該混合物到周圍溫度，導(dǎo)致固體沉淀。通過加入150ml水，產(chǎn)生另外的沉淀。在攪拌這懸浮液1小時(shí)后，將其過濾，并用50ml水洗滌濾餅；在真空下干燥該濾餅，產(chǎn)出7.40克(56％)作為黃色固體的標(biāo)題化合物。根據(jù)1HNMR，該產(chǎn)物為兩種互變異構(gòu)體的混合物。讓合并的濾液與洗滌液在周圍溫度靜置兩天，過濾固體生成物并將其干燥，產(chǎn)生1.12克(8.4％)作為白色固體的產(chǎn)物?？偟氖章蕿?4％。TCL(硅膠，在CH2Cl2中的50％甲醇；用254nm紫外光顯示)Rf為0.9；2-溴次黃嘌呤的Rf為0.6。MS(ES-):m/z 284(M-1)-,1HNMR(主要的一種互變異構(gòu)體，300Mhz)δ2.76-2.98(m,2H),3.49(m,2H),4.09(br s,1H),5.04(2,1H),6.36(d,J=8.1Hz,1H),7.19-7.38(m,5H),7.66(s,1H),10.5(s,1H),12.5(s,1H)。中間體C乙酸(2S)-2-[(9-乙酰基-6-氧代-6,9-二氫-1H-嘌呤-2-基)氫基]-3-苯基丙酯在周圍溫度下，向在一個(gè)25ml圓底燒瓶中的、懸浮于3.5ml DMF里的500毫克(1.75mmol)中間體B的懸浮液中連續(xù)加入0.66ml(7.02mmol)乙酸酐、5毫克(催化量)N,N-二甲基吡啶和0.98(7.02mmol)三乙胺。在周圍溫度下攪拌這混合物過夜。在用15ml水猝滅這懸浮液并攪拌它2小時(shí)后，過濾該懸浮液；并用10ml水洗滌該濾餅；在真空下于70-100℃干燥該濾餅，產(chǎn)出470毫克(73％)作為灰白色粉末的標(biāo)題化合物。TCL(硅膠，在CH2Cl2中的10％甲醇；用254nm紫外光顯示)Rf為0.45。MS(ES-):m/z 368(M-1)-,326(M-1-Ac)-,1H NMR(300Mhz)δ1.96(s,3H),2.80(s,3H),2.90(m,2H),4.16(m,2H),4.37(m,1H),6.70(br s,1H),7.16-7.31(m,5H),8.16(s,1H),10.8(s,1H)。中間體D乙酸(2S)-2-[(6-氯-9H-嘌呤-2-基)氨基]-3-苯基丙酯在周圍溫度下，向在一個(gè)100ml圓底燒瓶里的16.7ml(179mmol)三氯氧化磷中加入2.27ml(17.9mmol)N,N-二甲基苯胺。攪拌這混合物10分鐘，然后，在15分鐘期間，以兩個(gè)等份加入4.40克(11.9mmol)6-羥基嘌呤中間體C。在回流狀態(tài)加熱這混合物15分鐘。在該混合物冷卻到周圍溫度后，在攪拌下，將該混合物慢慢加入到550ml冰水中。通過添加固體NaOAc將水性混合物中和至pH3.5，并用CH2Cl2萃取它(3X)。用含水的NaHCO3洗滌合并的有機(jī)層(2X)，并經(jīng)無水Na2SO4干燥該有機(jī)層，于真空下濃縮。在硅膠上將棕色油生成物層析，用溶于CH2Cl2中的5-10％甲醇洗脫，產(chǎn)出3.08克(75％)作為棕色固體的標(biāo)題化合物。TCL(硅膠，在CH2Cl2中的10％甲醇；用254nm紫外光顯示)Rf0.50。MS(ES-):m/z 344(M-1)-,346(M-1，同位素)-。1H NMR(300 MHz)d2.15(s,3H),2.98(m,2H),4.08-4.35(m,2H),4.49(m,1H),7.26-7.53(m,5H),7.64(br s,1H),8.25(s,1H),13.1(s,1H)。中間體E(2S)-2-[(6-氨基-9H-嘌呤-2-基)氨基]-3-苯基-1-丙醇將288毫克(0.834mmol)中間體D和25ml溶于甲醇中的2MNH3裝入帕爾加壓反應(yīng)器里的一200ml的玻璃套管中。密封該反應(yīng)器，并將其在90-100℃加熱16小時(shí)。在冷卻到周圍溫度后，在真空下蒸發(fā)該溶劑和過量的試劑。盡管通過TLC表明反應(yīng)不完全；仍在硅膠上將反應(yīng)產(chǎn)物油層析。用溶于CH2Cl2中的10-15％甲醇洗脫，產(chǎn)出48毫克(20％)作為固體的標(biāo)題化合物。進(jìn)一步洗脫，產(chǎn)出156毫克(62％)作為脫乙酰基形式的、回收的原材料。TCL(硅膠，在CH2Cl2中的10％甲醇；用254nm紫外光顯示)Rf0.22。1H NMR(300 MHz)d 2.61-2.80(m,2H),3.30-3.45(m,2H),3.95(m,1H),4.70(s,1H),5.65(d,J=8.0Hz),6.41(s,2H),6.99-7.26(m,5H),7.52(s,1H),12.1(s,1H)。中間體F:(3aS,4S,6R,6aR)-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸向配備了一個(gè)添加漏斗、熱電偶探針和氮?dú)馊肟诘?升的三頸圓底燒瓶中加入D-核糖(50克)和丙酮(400ml)。將這混合物冷卻至-5℃，然后加入2,2-二甲氧基丙烷(100ml)，繼之以添加高氯酸(20ml)。讓這反應(yīng)混合物溫暖至室溫，然后短暫地?cái)嚢枰粫?huì)兒；加入甲醇(70ml)，并將這反應(yīng)混合物攪拌過夜。把該反應(yīng)溶液冷卻至大約5℃，并逐滴加入大約95ml 30％的碳酸鈉。讓這反應(yīng)混合物溫暖，然后過濾。用乙酸乙酯(50ml)洗滌所產(chǎn)生的濾餅；在真空中于大約200毫巴濃縮這濾液，直到剩下的殘留體積為250ml為止；用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并再次濃縮到170ml的殘留體積。加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)，并混合兩相，然后離這兩相。用乙酸乙酯(200ml)洗滌該水相兩次，并將兩層分開。濃縮合并的有機(jī)萃取液至200ml的殘留體積，并用乙酸乙酯(200ml)再次稀釋，以提供6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇的乙酸乙酯溶液。
往一個(gè)2升的三頸圓底燒瓶中加入6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇的乙酸乙酯溶液、6％碳酸氫鈉(158ml)、溴化鉀(2.3克)和TEMPO(0.167克)。將這反應(yīng)混合物冷卻至-7℃。同時(shí)，將碳酸氫鈉(6.8克)溶解到10-13％的次氯酸鈉(400.5ml)中。在大約40分鐘的期間，保持溫度在15℃以下，逐滴加入這漂白溶液。將這反應(yīng)混合物攪拌大約2小時(shí)，并添加10％的亞硫酸鈉水溶液(47ml)。將這反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，分離兩相，用4M HCl將該水相調(diào)節(jié)到pH2，并用乙酸乙酯(225ml)萃取兩次。在真空下濃縮該乙酸乙酯萃取液，提供白色殘余物，將其用環(huán)己烷(90ml)研磨。過濾所述固體，并在真空下于45℃將其干燥，以提供作為白色固體的、熔點(diǎn)為126-129℃的標(biāo)題產(chǎn)物(33.6克)(關(guān)于D-核糖的收率為46％)。中間體G:(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸酰胺向500ml的三頸圓底燒瓶中加入中間體F(20克)和乙酸乙酯(160ml)，繼之以添加亞硫酰氯(9.4ml)。在50℃將這反應(yīng)溶液溫暖2小時(shí)。以這樣一速率加入氣態(tài)氨(16克)，使溫度保持在40-60℃之間。加入水(120ml)。分離兩層，并用乙酸乙酯(80ml)洗滌該水層兩次。在真空下把合并的所述有機(jī)洗滌液濃縮到干。用環(huán)己烷(40ml)研磨該殘余物，并過濾所述固體。用環(huán)己烷(40ml)洗滌該濾餅，并在真空下于45℃干燥所述固體，以提供作為淡褐色固體的、熔點(diǎn)為134-136℃的標(biāo)題產(chǎn)物(16.7克)(收率83.9％)。TLC(95/5氯仿/甲醇/每50ml～5滴TFA/用磷鉬酸噴霧)rf=0.49。中間體H:(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲腈向22升的三頸圓底燒瓶中加入中間體G(643克)、乙酸乙酯(7.72升)、N,N-二甲基甲酰胺(1.26升)和三乙胺(2.15升)。將這反應(yīng)溶液冷卻到大約0℃，然后，以這樣一速率加入三氯氧化磷(1.38升)，以致保持溫度在25℃之下。攪拌該反應(yīng)一個(gè)半小時(shí)。逐滴加入碳酸氫鉀水溶液(20％,6.5升)，且保持溫度在20℃或低于20℃。分離兩層，并用乙酸乙酯(3.5升)反萃取該水層。用20％碳酸氫鉀(3.5升)洗滌合并的所述有機(jī)層兩次，并濃縮它到大約1升的殘留體積。將活性炭(15克)加入到稀的油中，并通過celite(80克)過濾。用乙酸乙酯(100ml)洗滌該濾餅。在真空中濃縮所述濾液，以提供作為紅橙色油的標(biāo)題產(chǎn)物(519克)(收率88％)。TLC(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷，用磷鉬酸試劑展開)rf=0.73。中間體I:5-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-1H-四唑往一個(gè)3升的三頸圓底燒瓶中加入中間體H(200克)、甲苯(2升)、疊氮三甲基硅烷(332ml)和氧化二丁錫(24.9克)。將該反應(yīng)混合物加熱到60℃達(dá)15小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物到大約300ml的殘留體積。加入甲苯(1升)，并把這溶液再次濃縮至大約470ml的殘留體積。加入甲苯(400ml)和水(19.8ml)，并在室溫下攪拌這混合物大約2小時(shí)。濃縮該混合物以提供大約250ml的殘留物。隨著加溫，把該殘余物溶解于甲苯(800ml)中，然后，讓它冷卻到室溫，并攪拌它超過3天。過濾出固體，并用甲苯(250ml)洗滌該固體兩次。在真空下干燥這產(chǎn)物，以提供作為白色固體的的標(biāo)題產(chǎn)物(135克)(收率55％)，熔點(diǎn)130℃。中間體J:2-乙基-5-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-2H-四唑往一個(gè)1升的三頸圓底燒瓶中加入中間體I(31.8克)、碳酸鉀(12.7克)和丙酮(238ml)。通過注射器將乙基碘(14.1ml)加入，并在42℃將該反應(yīng)混合物溫暖2.5至3小時(shí)。讓該反應(yīng)混合物冷至室溫，然后加入環(huán)己烷(238ml)。過濾所產(chǎn)生的沉淀，并用環(huán)己烷(65ml)洗滌該濾餅三次。濃縮該濾液到195ml的殘留體積，然后用環(huán)己烷(238ml)再次稀釋。在0-5℃將這環(huán)己烷溶液冷卻3天，過濾所產(chǎn)生的結(jié)晶固體(N1烷基化產(chǎn)物)，并用環(huán)己烷(65ml)洗滌三次。在真空中濃縮合并的濾液，以提供作為一種油的中間體階段的標(biāo)題產(chǎn)物。在60℃將該油溶解于環(huán)己烷(200ml)中，并讓這溶液冷卻到室溫，過濾該溶液。過濾所產(chǎn)生的結(jié)晶固體，并用環(huán)己烷(65ml)洗滌三次。濃縮合并的濾液，以提供作為黃色油的的標(biāo)題產(chǎn)物；TLC(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷，用磷鉬酸試劑顯現(xiàn))rf=0.68。中間體K:rel-乙酸4R,5-二乙酰氧基-2R-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯往一個(gè)圓底燒瓶中加入中間體J(5.0克)，將溶于甲醇(50ml)中的乙酰氯(0.73克)的溶液加到該燒瓶里，并在300毫巴壓力下將這反應(yīng)溶液加熱至回流。在8至9小時(shí)的期間，蒸餾法反應(yīng)物；且在這段時(shí)間內(nèi)，分批添加甲醇(135ml)以補(bǔ)充所述反應(yīng)的體積。讓該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入吡啶(15ml)。在真空中濃縮該混合物，并用吡啶再次稀釋。將乙酸乙酯(25ml)和乙酸酐(6.6克)加到該吡啶溶液中，并在室溫下將所產(chǎn)生的混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻到5-10℃，并于20分鐘期間，在保持溫度低于10℃的同時(shí)，逐滴加入大約2M的硫酸(約45ml)。將兩層分離，用大約0.7M的硫酸(約25ml)洗滌該有機(jī)層。用飽和碳酸氫鈉與鹽水洗滌該有機(jī)層，然后，在真空中濃縮，以提供一種淺黃色油，將其溶解于50ml乙酸乙酯中。加入乙酸酐(3.04克)和濃硫酸(0.65克)，并將該反應(yīng)混合物溫暖到50℃達(dá)大約3.5小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉溶液(25ml)猝滅該反應(yīng)；在真空中濃縮中有機(jī)層，以提供作為黃色油的的標(biāo)題產(chǎn)物(5.1克)(收率82％)；TLC(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷，用磷鉬酸試劑顯示)rf=0.44。中間體L乙酸(2R,3S,4S,5R)-4-(乙酰氧基)-2-(6-氨基-2-[(1S)-1-芐基-2-羥乙基]氨基-9H-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)四氫-3-呋喃酯在周圍溫度下，向在10ml圓底燒瓶里的、于2.5ml乙腈中的65毫克(0.19mmol)中間體K和45毫克(0.16mmol)中間體E之混合物中相繼加入88ml(0.36mmol)N,O-雙(三甲代甲硅烷基)乙酰胺和34ml(0.19mmol)三氟甲磺酸三甲代甲硅烷基酯。將這黃色懸浮液加熱到回流，且該懸浮液變成為暗黃色溶液。在于回流狀態(tài)加熱該混合物5小時(shí)后，冷卻該混合物至周圍溫度，用2ml 10％的KHCO3進(jìn)行猝滅，并用CH2Cl2(2×8ml)萃取。用10％的鹽水(3ml)洗滌合并的所述有機(jī)層，并在真空下蒸發(fā)。在硅膠上層析黃色泡沫狀生成物，用溶于CH2Cl2中的5％甲醇洗脫，產(chǎn)出70毫克(78％)作為固體的標(biāo)題化合物。盡管純度低，但對(duì)于下一步驟仍用該材料，而不進(jìn)行進(jìn)一步的純化。TLC(硅膠，溶于CH2Cl2中的10％甲醇，用254nm紫外光顯示)Rf0.54。實(shí)施例A:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3,4-二醇在周圍溫度下，將70毫克(0.12 mmo1)中間體L與20毫克(0.15 mmol)無水K2CO3在5ml甲醇中的混合物攪拌2.5小時(shí)。將這混合物蒸發(fā)至幾乎干燥，用2ml水稀釋，并用EtOAc(3×5ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的所述有機(jī)層，并在真空下蒸發(fā)。在硅膠上層析粗制的反應(yīng)產(chǎn)物，用溶于CH2Cl2中的10％甲醇洗脫，產(chǎn)出24.5毫克(41％)作為固體的標(biāo)題化合物。TLC(硅膠，溶于CH2Cl2中的10％甲醇，用254nm紫外光顯示)Rf0.35。新的實(shí)施例中間體中間體1:2-芐基-5-(6-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-2H-四唑在氮?dú)庀拢鶖嚢璧?、溶于二甲基甲酰?50ml)的中間體10(10g,41.3mM)溶液中加入碳酸鉀(5.7g,41.3mM)，繼之以加入芐基溴(6ml,49.6mM)。在室溫?cái)嚢柽@混合物18小時(shí)。添加水(100ml)，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取該混合物。合并這有機(jī)相，用水、鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。通過用20％乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫的快速硅膠柱層析，純化在減壓下蒸發(fā)之后所獲得的殘余物；產(chǎn)生作為蠟狀固體的該標(biāo)題化合物(2.98克)。
TLC SiO2(在環(huán)己烷中的20％的乙酸乙酯)Rf=0.45中間體2乙酸4R,5-二乙酰氧基-2R-(2-芐基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在室溫，將TFA/水(40ml/4ml)的混合物加到中間體1(2.98g,8.9mM)中；并攪拌1小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)這混合物，并與甲苯一起共沸(3×20ml)。將這殘余物溶解到二氯甲烷中(100ml)，并加入二甲氨基吡啶(催化量)和三乙胺(40ml,356mM)。將這混合物冷卻至0℃，并在15分鐘期間逐滴加入乙酸酐(17ml,166mM)。讓這混合物溫暖至室溫，并攪拌16小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)該混合物，并通過用50％乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫的快速硅膠柱層析，純化該混合物；產(chǎn)生作為一種油的該標(biāo)題化合物(2.44克)。
LC/MS系統(tǒng)A Rt=3.39分鐘，m/z=279(MH+)。中間體3乙酸4R-乙酰氧基-5R-(2-芐基-2H-四唑-5-基)-2R-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)庀拢蛉苡谝译?18ml)里的中間體2(2.43g,6mM)的攪拌的溶液中，加入1,8-重氮二環(huán)[5,4,0]十一碳-7烯(1.35ml,9mM)，繼之以加入2,6-二氯嘌呤(1.5克)。將這混合物冷卻至0℃，并在15分鐘期間逐滴加入三氟甲磺酸三甲代甲硅酯(1.87ml,10.2mM)；讓其溫暖至20℃并攪拌38小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(35ml)猝滅這反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并所述的有機(jī)物，并用水(50ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，以及在減壓下蒸發(fā)。通過用30％乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫的快速硅膠柱層析，純化所獲得的該殘余物；產(chǎn)生作為一種油的該標(biāo)題化合物(2.36克)。LC/MS系統(tǒng)B Rt=3.43分鐘，m/z=535(MH+)。中間體4乙酸4R-乙酰氧基-5R-(2-芐基-2H-四唑-5-基)-2R-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3R-基酯在氮?dú)庀?，向溶于異丙?40ml)的中間體3(2.3g,4.3mM)的攪拌的溶液中，加入二異丙基乙胺(1.12ml,6.5mM)，繼之以加入二苯基乙胺(1.02克,5.2mM)；將所產(chǎn)生的混合物加熱至50℃18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，并通過用50％乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫的快速硅膠柱層析，純化所獲得該殘余物；產(chǎn)生作為一種灰白色固體的該標(biāo)題化合物(2.9克)。LC/MS系統(tǒng)B Rt=3.68分鐘，m/z=694(MH+)。中間體5:(2R,3S,4R,5R)-2-(2-芐基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3,4-二醇在氮?dú)庀拢瑢⑷苡诙讈嗧?1ml)中的中間體4(2.9g,4.2mM)和2-哌啶子基乙胺(3ml,20.9mM)的溶液加熱至90℃72小時(shí)。讓這混合物冷卻，并通過用20％甲醇、79％氯仿和1％氨洗脫的快速硅膠柱層析，純化該混合物；產(chǎn)生作為一種油的該標(biāo)題化合物(1.6克)。LC/MS系統(tǒng)ARt=3.86分鐘，m/z=702(MH+)。中間體6:(2R,3S,4R,5R)-2-(2H-四唑-5-基)-5-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3,4-二醇在氮?dú)庀?，向?0％披鈀碳(1.6克)中添加溶于乙醇(50ml)的中間體5(1.67g,2.38mM)的溶液，繼之以加入甲酸銨(0.72克，11.9mM)。加熱這混合物至50℃4小時(shí)；通過一塊Harborlite墊過濾。在減壓下蒸發(fā)這濾液，產(chǎn)生作為一種淺黃色固體的該標(biāo)題化合物(1.45克)。LC/MS系統(tǒng)A Rt=3.66分鐘，m/z=612(MH+)。中間體7:(3aS,4S,6R,6aR)-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸向配備了一添加漏斗、熱電偶探針和氮?dú)馊肟诘?升的三頸圓底燒瓶中加入D-核糖(50克)和丙酮(400ml)。將這混合物冷卻至-5℃，然后加入2,2-二甲氧基丙烷(100ml)，繼之以添加高氯酸(20ml)。讓這反應(yīng)混合物溫暖至室溫，然后短暫地?cái)嚢枰粫?huì)兒，加入甲醇(70ml)，并將這反應(yīng)混合物攪拌過夜。把該反應(yīng)溶液冷卻至大約5℃，并逐滴加入大約95ml30％的碳酸鈉。讓這反應(yīng)混合物溫暖，然后過濾；用乙酸乙酯(50ml)洗滌所產(chǎn)生的濾餅，在真空中于大約200毫巴濃縮這濾液，直到剩下的殘留體積為250ml為止；用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并再次濃縮到170ml的殘留體積。加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)，并混合兩相，分離這兩相。用乙酸乙酯(200ml)洗滌該水相兩次，并將兩層分開。濃縮合并的有機(jī)萃取液至200ml的殘留體積，并用乙酸乙酯(200ml)再次稀釋，以提供6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇的乙酸乙酯溶液。
往一個(gè)2升的三頸圓底燒瓶中加入6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-甲醇的乙酸乙酯溶液、6％碳酸氫鈉(158ml)、溴化鉀(2.3克)和TEMPO(0.167克)。將這反應(yīng)混合物冷卻至-7℃。同時(shí)，將碳酸氫鈉(6.8克)溶解到10-13％的次氯酸鈉(400.5ml)中。在大約40分鐘的期間，保持溫度在15℃以下，逐滴加入這漂白溶液。將這反應(yīng)混合物攪拌大約2小時(shí)，并添加10％的亞硫酸鈉水溶液(47ml)。將這反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，分離兩相，用4M HCl將該水相調(diào)節(jié)到pH2，并用乙酸乙酯(225ml)萃取兩次。在真空下濃縮該乙酸乙酯萃取液，以提供白色殘余物，將其用環(huán)己烷(90ml)研磨。過濾出所述固體，并在真空下于45℃將其干燥，以提供作為白色固體的、熔點(diǎn)為126-129℃的標(biāo)題產(chǎn)物(33.6克)(46％為關(guān)于D-核糖的收率)。中間體8:(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-羧酸酰胺向500ml的三頸圓底燒瓶中加入中間體1(20克)和乙酸乙酯(160ml)，繼之以添加亞硫酰氯(9.4ml)。在50℃將這反應(yīng)溶液溫暖2小時(shí)。以這樣一速率加入氣態(tài)氨(16克)，使溫度保持在40-60℃之間。加入水(120ml)。分離兩層，并用乙酸乙酯(80ml)洗滌該水層兩次。在真空下把合并的所述有機(jī)洗滌液濃縮到干。用環(huán)己烷(40ml)研磨該殘余物，并過濾所述固體。用環(huán)己烷(40ml)洗滌該濾餅，并在真空下于45℃干燥所述固體，以提供作為淡褐色固體的、熔點(diǎn)為134-136℃的標(biāo)題產(chǎn)物(16.7克)(收率83.9％)。TLC(95/5氯仿/甲醇/每50ml～5滴TFA/磷鉬酸噴霧)rf=0.49。中間體9:(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲腈向22升的三頸圓底燒瓶中加入中間體2(643克)、乙酸乙酯(7.72升)、N,N-二甲基甲酰胺(1.26升)和三乙胺(2.15升)。將這反應(yīng)溶液冷卻到大約0℃，然后，以這樣一速率加入三氯氧化磷(1.38升)，以致保持溫度在25℃之下。攪拌該反應(yīng)一個(gè)半小時(shí)。逐滴加入碳酸氫鉀水溶液(20％,6.5升)，且保持溫度在20℃或低于20℃。分離兩層，并用乙酸乙酯(3.5升)反萃取該水層。用20％碳酸氫鉀(3.5升)洗滌合并的所述有機(jī)層兩次，并濃縮它到大約1升的殘留體積。將活性炭(15克)加入到稀的油中，并通過celite(80克)過濾混合物。用乙酸乙酯(100ml)洗滌該濾餅。在真空中濃縮所述濾液，以提供作為紅橙色油的標(biāo)題產(chǎn)物(519克)(收率88％)。TLC(1∶1乙酸乙酯/環(huán)己烷，用磷鉬酸試劑展開)rf=0.73。中間體10:5-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氫-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-4R-基)-1H-四唑往一個(gè)3升的三頸圓底燒瓶中加入中間體3(200克)、甲苯(2升)、疊氮三甲基硅烷(332ml)和氧化二丁錫(24.9克)。將該反應(yīng)混合物加熱到60℃達(dá)15小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物到大約300ml的殘留體積。加入甲苯(1升)，并把這溶液再次濃縮至大約470ml的殘留體積。加入甲苯(400ml)和水(19.8ml)，并在室溫下攪拌這混合物大約2小時(shí)。濃縮該混合物以提供大約250ml的殘留物。在加溫下，把該殘余物溶解于甲苯(800ml)中，然后，讓它冷卻到室溫，并攪拌它超過3天。過濾出固體，并用甲苯(250ml)洗滌該固體兩次。在真空下干燥這產(chǎn)物，以提供作為白色固體的的標(biāo)題產(chǎn)物(135克)(收率55％)，熔點(diǎn)130℃。
在所述表中表示出的值是作為與NECA的數(shù)據(jù)之比率的EC50值。
縮寫TMS三甲代甲硅烷基TFA三氟乙酸DMFN,N-二甲基甲酰胺NECA N-乙基甲酰胺腺苷DAMP 4-二甲氨基吡啶TEMPO 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基TMSOTf 三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯DUB1,8-重氮二環(huán)[5,4,0]十一碳-7烯BSA雙三甲基甲硅烷基乙酰胺DCM二氯甲烷DAST 二乙氨基三氟化硫Ph苯基CDI 羰二咪唑NSAID非類固醇性消炎藥Bn 芐基
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的化合物，以及其鹽和溶劑化物； 在式(Ⅰ)中，R1和R2獨(dú)立地代表選自下面的基團(tuán)(ⅰ)C3-8環(huán)烷基-；(ⅱ)氫；(ⅲ)(芳基)2CHCH2-；(ⅳ)C3-8環(huán)烷基C1-6烷基-；(ⅴ)C1-8烷基-；(ⅵ)芳基C1-6烷基-；(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-；(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-；(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；(ⅹⅰ)獨(dú)立地用一個(gè)或更多個(gè)(例如1、2或3個(gè))-(CH2)pR6基團(tuán)取代的C3-8環(huán)烷基；(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-；(ⅹⅲ)下式的基團(tuán)， 或基團(tuán)中一個(gè)毗連X的亞甲基碳原子被甲基取代的這樣的基團(tuán)；或者，如果存在兩個(gè)毗連X的亞甲基碳原子，則為這兩個(gè)毗連X的亞甲基碳原子都被甲基取代的這樣的基團(tuán)；(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH；(ⅹⅴ)-C1-8鹵烷基；(ⅹⅵ)下式的基團(tuán) (ⅹⅶ)芳基；以及(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基-)2-g；R3代表甲基、乙基、-CH=CH2、正丙基、-CH2CH=CH2、-CH=CHCH3、異丙基、異丙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙烯基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、-(CH2)q鹵、-(CH2)hY(CH2)iH、-(CH2)hCOOCH3、-(CH2)hOCOCH3.-(CH2)hCON(CH2)mH((CH2)nH)、-(CH2)hCO(CH2)oH或-CH2C((CH2)uH)=NO(CH2)vH；Y代表O、S或N(CH2)j；如果a+b是在3至5的范圍內(nèi)，則a和b獨(dú)立地代表0至4的整數(shù)；如果c+d+e是在2至3的范圍內(nèi)，則c、d和e獨(dú)立地代表0至3的整數(shù)；f代表2或3，且g代表0至2的整數(shù)；p代表0或1；q代表2或3；h代表2或3；i代表0至2的整數(shù)，以致h+i在2至4的范圍內(nèi)；j代表0至2的整數(shù)，以致h+i+j在2至4的范圍內(nèi)；m和n獨(dú)立地代表0至2的整數(shù)，以致m+n在0至2的范圍內(nèi)；o代表0至2的整數(shù)，以致h+o在2至3的范圍內(nèi)；u和v獨(dú)立地代表0或1，以致u+v在0至1的范圍內(nèi)；R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基-或NR4R5一起可代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基。R6代表OH、NH2、NHCOCH3或鹵；R7代表氫、C1-6烷基、C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基；X代表NR7、O、S、SO或SO2；前提是如果R3代表甲基、乙基或異丙基，那么R1和/或R2必須獨(dú)立地代表(a)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基-)2-g，這里f為2或3，并且g是0至2的整數(shù)；(b)用一個(gè)或更多個(gè)的-(CH2)pNHCOCH3基團(tuán)獨(dú)立地取代的C3-8環(huán)烷基；(c)下式的基團(tuán) 或基團(tuán)中一個(gè)毗連X的亞甲基碳原子被甲基取代的這樣的基團(tuán)；或者，如果存在兩個(gè)毗連X的亞甲基碳原子，則為這兩個(gè)毗連X的亞甲基碳原子都被甲基取代的這樣的基團(tuán)；(d)下式的基團(tuán)
2．按照權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中，R1和R2兩者并不都代表氫。
3．按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中，R1代表(芳基)2CHCH2-、C1-8烷基、氫或芳基C1-6烷基-。
4．按照權(quán)利要求1至3中的任何一項(xiàng)的化合物，其中，R1代表(苯基)2CHCH2-。
5．按照權(quán)利要求1至4中的任何一項(xiàng)的化合物，其中，R2代表R4R5N-C1-6烷基-、芳基C1-6烷基-、芳基C1-5烷基CH(CH2OH)-、芳基C1-6烷基或C1-6烷基-CH(CH2OH)-。
6．按照權(quán)利要求1至5中的任何一項(xiàng)的化合物，其中，R2代表－(CH2)2(哌啶-1-基)。
7．按照權(quán)利要求1至6中的任何一項(xiàng)的化合物，其中，R3代表C1-3烷基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、-(CH2)2-3OH或-(CH2)2鹵。
8．按照權(quán)利要求1至7中的任何一項(xiàng)的化合物，其中，R3代表正丙基、2-丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、或-(CH2)2-3OH。
9．按照權(quán)利要求1至8中的任何一項(xiàng)的化合物，其中，R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷基或芳基，或者NR4R5一起可代表吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基
10．按照權(quán)利要求1至9中的任何一項(xiàng)的化合物，其中，R6代表OH或NH2。
11．按照權(quán)利要求1至10中的任何一項(xiàng)的化合物，其中，X代表NR7、O、S、或SO2。
12．式(Ⅰ)的化合物，所述式(Ⅰ)的化合物為2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[2-(3-羥基-丙基)-2H-四唑-5-基]-四氫-呋喃-3,4-二醇；2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3,4-二醇；乙酸2-(5-{5R-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-3S,4R-二羥基-四氫-呋喃-2R-基}-四唑-2-基)-乙酯；(2R,3S,4R,5R)-2-(2-環(huán)丙基甲基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)]-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-5-[2-(2-羥基-乙基)-2H-四唑-5-基]-四氫-呋喃-3,4-二醇；(2R,3S,4R,5R)-2-[2-(2-氯-乙基)-2H-四唑-5-基]-5-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3,4-二醇；(2R,3S,4R,5R)-2-(2-環(huán)丁基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3,4-二醇；(2R,3S,4R,5R)-2-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-5-[6-(2,2-二苯基-乙氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙氨基)-嘌呤-9-基]-四氫-呋喃-3,4-二醇；或者其任何一種的鹽或溶劑化物。
13．藥用組合物，所述藥用組合物包括與一種或更多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體相混合的、按照權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
14．用作藥物的、按照權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
15．按照權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在適合于治療炎癥的藥物制造方面的應(yīng)用。
16．治療或預(yù)防炎癥例如哮喘的方法，所述方法包括給予患者有效量的、按照權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
17．制備按照權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)定義的式(Ⅰ)化合物的方法，所述方法包括(a)將式中L代表一離去基團(tuán)的式(Ⅱ)的對(duì)應(yīng)化合物或其被保護(hù)的衍生物與式R2NH2的化合物或其被保護(hù)的衍生物反應(yīng)， 其中，R1、R2和R3是如同按照權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)所定義的R1、R2和R3；或(b)通過還原式(Ⅲ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物，制備式(Ⅰ)中R1代表氫的式(Ⅰ)的化合物 其中，R2和R3是如同權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)所定義的R2和R3；或(c)將被保護(hù)的式(Ⅰ)化合物脫去保護(hù)；并且當(dāng)希望或必需時(shí)，將式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)變?yōu)樗牧硪环N鹽。
18．無附帶條件地制備按照權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)所定義式(Ⅰ)化合物的方法，所述方法包括(a)將式(Ⅹ)的對(duì)應(yīng)化合物 與式(Ⅺ)化合物反應(yīng)R3-L(Ⅺ)其中，L為一離去基團(tuán)且R1、R2和R3是如同權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)所定義的R1、R2和R3；或者(b)將式(Ⅻ)的對(duì)應(yīng)化合物與式(Ⅴ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物反應(yīng)， 其中，R1和R2是如同權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)所定義的R1和R2。
19．按照權(quán)利要求18的方法，所述方法是用于制備化合物(2R,3R,4S,5R)-2-[6-氨基-2-(1S-羥甲基-2-苯基-乙氨基)-嘌呤9-基]-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3,4-二醇和其鹽及溶劑化物的方法。
20．按照權(quán)利要求19的方法，所述方法包括將下式的對(duì)應(yīng)化合物 與下式的化合物或其被保護(hù)的衍生物反應(yīng)，其中L是一離去基團(tuán)
21．式(Ⅱ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物， 其中，L代表一離去基團(tuán)，且R1是如同權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)所定義的R1；R3代表正丙基、2-丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、或-(CH2)2-3OH。
22．式(Ⅲ)的化合物， 其中，R2是如同權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)所定義的R2且R3代表正丙基、2-丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、或-(CH2)2-3OH。
23．式(ⅢA)的化合物或其被保護(hù)的衍生物 其中，L代表一離去基團(tuán)，且R3代表正丙基、2-丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、或-(CH2)2-3OH。
24．式(Ⅳ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物； 其中，L1和L2獨(dú)立地代表離去基團(tuán)，且R3代表正丙基、2-丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、或-(CH2)2-3OH。
25．式(Ⅴ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物； 其中，L代表一離去基團(tuán)，且R3代表正丙基、2-丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、或-(CH2)2-3OH。
26．式(Ⅵ)的化合物； 其中，alk代表C1-6烷基例如甲基，且R3代表正丙基、2-丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基、-(CH2)2OCOCH3、或-(CH2)2-3OH。
27．式(Ⅹ)的化合物或其被保護(hù)的衍生物； 其中，R1和R2是如同權(quán)利要求1至12中的任何一項(xiàng)所定義的R1和R2。
全文摘要
按照本發(fā)明提供了:式(Ⅰ)的新化合物(式中R
文檔編號(hào)C07HGK1313861SQ99809892
公開日2001年9月19日 申請(qǐng)日期1999年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月23日
發(fā)明者D·G·阿倫, C·陳, R·P·C·庫辛斯, B·科克斯, J·V·格登, H·霍布斯, S·E·克林, A·J·雷德格拉維, T·D·羅佩爾四世, S·謝 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司