專(zhuān)利名稱(chēng)：一種基于生物粘附性微球的口服生物大分子藥物給藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可生物降解的天然高分子多糖生物粘附性微球，這種微球的制備方法，該微球和生物大分子治療劑組成的治療組合物，以及這種生物粘附性微球用于藥物傳遞系統(tǒng)載體，制備口服生物大分子藥物給藥系統(tǒng)。
隨著重組DNA技術(shù)的飛速發(fā)展，出現(xiàn)了越來(lái)越多的多肽類(lèi)和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物，如近年來(lái)治療貧血相關(guān)疾病的促紅細(xì)胞生成素和干擾素藥物在全球的銷(xiāo)售額增加了20％?，F(xiàn)今幾乎所有的多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物都是注射或者滴注的方式給藥，所以這類(lèi)藥物傳遞系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)應(yīng)用將具有巨大的商業(yè)潛力。在所有的非侵入式給藥途徑中，口服方式無(wú)疑是最為方便的一種，尤其是在慢性病的治療之中。一方面方便病人使用，無(wú)痛苦，另一方面還可以杜絕由于注射或者滴注引起的感染。
但是對(duì)于生物大分子藥物，在口服給藥時(shí)，胃腔中的低pH值環(huán)境、以及胃腸道中的各種酶的水解作用導(dǎo)致了這類(lèi)藥物活性的降低甚至喪失；另一個(gè)主要因素就是粘膜上皮細(xì)胞的緊密結(jié)構(gòu)(細(xì)胞間的緊密連接)對(duì)生物大分子通過(guò)的限制。這些因素是這類(lèi)藥物口服時(shí)釋放、傳遞及吸收過(guò)程中的巨大障礙。因此，如何能克服或者避免胃腔中的低pH值環(huán)境、胃腸道中的各種酶的水解作用，同時(shí)延長(zhǎng)藥物在吸收位點(diǎn)的停留時(shí)間以提高藥物釋放和被吸收的時(shí)間，將是提高這類(lèi)藥物的生物利用度的重要途徑。針對(duì)這些因素，研究者提出了一些相應(yīng)的策略，如采用吸收促進(jìn)劑、制成粘附片以提高在吸收位點(diǎn)的滯留時(shí)間等(Touitou E.J Control Rel 1992；21139.44；Bai JPF.Int J Pharm，1994；111147.52；Wang W.J Drug Target 1996；4195.232)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，采用一種生物粘附片(S.Eiamtrakarn，et al.，Biomaterials，2002(23)145-152)，口服釋放G-CSF(重組人粒細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子)時(shí)，生物利用度達(dá)到23％，達(dá)到了非常理想的效果。但是這些方法中，有些吸收促進(jìn)劑對(duì)細(xì)胞有不可逆損傷，有些粘附片的制備工藝比較復(fù)雜，因而在實(shí)際應(yīng)用上存在許多困難。
生物粘附性給藥系統(tǒng)(Bioadhesion Drug Delivery System，BDDS)是指粘附性聚合物材料與機(jī)體組織粘膜表面產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的緊密接觸，使藥物通過(guò)接觸處粘膜上皮產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間的接觸，使藥物通過(guò)接觸處粘膜上皮進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，發(fā)揮局部和全身作用的給藥方式。BDDS一般包括經(jīng)由口腔、鼻腔、眼、消化道、生殖道及直腸等部位給藥，這些部位均覆有粘膜層。粘膜可分泌粘液，其主要成分為粘糖蛋白、糖蛋白、類(lèi)脂、無(wú)機(jī)鹽、水等，而粘糖蛋白可使粘液具有膠狀、凝聚和粘合等特性。機(jī)體組織粘膜表面良好的潤(rùn)濕條件使可溶脹的聚合物材料與之產(chǎn)生緊密接觸，粘附材料的分子鏈段嵌入細(xì)胞間隙或與粘液中的粘性鏈段互相穿透，通過(guò)機(jī)械嵌合、共價(jià)鍵、靜電吸引力、范德華力、氫鍵、疏水鍵等綜合作用，聚合物與粘膜緊密結(jié)合在一起，從而產(chǎn)生生物粘附現(xiàn)象，并可維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。粘附力強(qiáng)度與聚合物材料的電荷密度、分子量、分子空間構(gòu)型、溶脹度、溶解度和濃度有關(guān)。此外，聚合物的表面極性、鏈段的柔順性、用藥部位的pH值、粘液量也會(huì)產(chǎn)生一定影響。
粘膜給藥類(lèi)似透皮給藥，具有血濃平穩(wěn)、作用期長(zhǎng)、使用方便等特點(diǎn)，可起局部或全身作用。而且粘膜不存在皮膚那樣的角質(zhì)層，粘膜下血管豐富，血流迅速，使得粘膜給藥還具有使用劑量小、發(fā)揮作用迅速等優(yōu)勢(shì)。
口服用藥后，制劑粘附在消化道粘膜表面將藥物靶向機(jī)體特定區(qū)域，通過(guò)延長(zhǎng)藥物在消化道內(nèi)的滯留時(shí)間，可延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，在消化道內(nèi)或具有特定吸收部位的藥物能增加其吸收總量及吸收速率，提高藥物的生物利用度；聚合物與吸收膜內(nèi)部緊密連接，減少藥物的擴(kuò)散途徑，增加了在胃腸道易受破壞的藥物(如多肽類(lèi)及蛋白質(zhì)類(lèi))的總體滲透性，并可通過(guò)結(jié)腸定位釋藥避免破壞，亦可定位胃腸道病變部位，發(fā)揮局部治療作用。
微粒給藥系統(tǒng)若以粘附劑包衣或是直接制成微粒制劑則更為有利用粘附劑修飾可改善微粒的表面特性，破壞粘膜纖毛清除機(jī)制，增加胃腸道滯留時(shí)間；微粒與粘膜緊密接觸，減少酶對(duì)藥物的降解和消除，促進(jìn)顆粒被攝取。
藥物的緩釋控釋技術(shù)的關(guān)鍵在于制備出相應(yīng)的藥物載體。常用的藥物載體材料主要是高分子材料。作為載體，它們必須滿足可生物降解，安全，毒副作用小等要求。目前國(guó)際上研究較多的是一些合成的生物降解型高分子聚合物，如聚酯、聚氨基酸、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚膦腈等。雖然它們可以在體內(nèi)溶解、溶蝕，但是它們降解后的產(chǎn)物如有機(jī)酸單體在體內(nèi)可能會(huì)產(chǎn)生毒副作用。與此同時(shí)，基于天然高分子聚合物的藥物載體材料的研究逐漸興起。天然高分子聚合物的安全無(wú)毒副作用，可生物降解等特點(diǎn)(如多糖類(lèi))，正好符合生物醫(yī)用材料的要求。同時(shí)對(duì)于生物粘附性材料，為了保證良好的生物粘附性，聚合物必須具有很強(qiáng)的氫鍵作用(亦即較多的氫鍵形成基團(tuán))、足夠的柔韌性以穿透粘液層或者組織縫隙，適合在粘膜組織表面潤(rùn)濕的表面張力特性，另外，還需有較高的分子量。
因?yàn)樯锬さ慕Y(jié)構(gòu)特性，大分子、極性藥物很難通過(guò)生物膜。吸收促進(jìn)劑(透過(guò)促進(jìn)劑)就是指一類(lèi)能可逆、特異或非特異地增強(qiáng)藥物胃腸道粘膜或者其他組織粘膜透過(guò)性的化合物。當(dāng)吸收促進(jìn)劑與藥物共同服用時(shí)，就會(huì)增加藥物的透過(guò)性，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。作為藥物吸收促進(jìn)劑必須安全無(wú)毒、能可逆地提高藥物的透過(guò)性。目前研究的吸收促進(jìn)劑主要有膽汁酸鹽、環(huán)糊精衍生物、脂肪酸鹽和鈣離子螯合劑等化合物，但是這些化合物因?yàn)轶w內(nèi)安全性的原因，在作為藥物吸收促進(jìn)劑使用時(shí)在劑量上受到了一定的限制。
大量的實(shí)驗(yàn)都已證明幾丁聚糖對(duì)藥物跨上皮黏膜細(xì)胞的透過(guò)能力有很強(qiáng)的促進(jìn)作用。一般認(rèn)為，幾丁聚糖的這種作用機(jī)理是由它的黏膜粘附性和對(duì)上皮細(xì)胞的緊密連接的調(diào)節(jié)作用綜合的結(jié)果(Artursson，P.et al.，Pharm.Res.1994(11)1358-1361；Dadane，V.et al.，Int.J.Pharm.，1999(182)21-32)。幾丁聚糖已經(jīng)被證明是一種安全無(wú)毒、可以生物降解的、具有生物相容性的天然大分子。
聚卡波菲(polycarbophil)是一種已經(jīng)在藥用輔料中得到應(yīng)用的一種高分子聚合物，試驗(yàn)表明，聚卡波菲也是一種粘膜粘附性材料，而且它還能抑制腸道內(nèi)一些蛋白酶的活性，從而提高生物大分子藥物的穩(wěn)定性。(H.L.Lueβen etal.，J.Contr.Rel.，45(1997)15-23)所以聚卡波菲也是一種較好的吸收促進(jìn)劑。
利用天然高分子制備藥物控制釋放系統(tǒng)載體的研究較多，主要以海藻酸鹽、淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、瓜而豆膠、透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肝素和幾丁聚糖等為原料，制成微球或微囊作為藥物載體，或者制成含有藥物的用于在體內(nèi)包埋的凝膠。(Chen，Jun et.al.，Carbohydrate Polymers28(1)1995，69-76；Sinha，V.R.et.al.，International Journal ofPharmaceutics 224(1-2)，2001，19-38)。這類(lèi)控釋藥物系統(tǒng)主要是針對(duì)小分子藥物，利用多糖載體在體內(nèi)包埋部位或者胃腸道內(nèi)緩慢溶蝕、降解，或者載體對(duì)藥物擴(kuò)散的限制，影響藥物在載體中的擴(kuò)散系數(shù)，從而達(dá)到藥物在體內(nèi)控制釋放的目的。利用天然高分子多糖制備生物粘附性微球給藥系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)生物大分子口服給藥的研究的還未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
如何針對(duì)生物大分子口服給藥時(shí)限制因素，采取相應(yīng)的策略以提高這類(lèi)藥物的生物利用度，將是生物大分子類(lèi)藥物劑型的重大革新，也將具有廣闊的市場(chǎng)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物可降解的，具有良好生物相容性的天然高分子多糖生物粘附性微球。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備這種天然高分子多糖生物粘附性微球的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供一種治療組合物，含有所述的天然高分子多糖生物粘附性微球和治療劑。
本發(fā)明的還一目的是提供這種天然高分子多糖生物粘附性微球口服生物大分子藥物給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是通過(guò)如下的方式實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及的天然高分子多糖生物粘附性微球具有如下特性該微球粒徑在0.1-3mm之間，微球包含有果膠，占30％-70％(w/w)，黃原膠占50％-1％(w/w)，聚卡波菲(polycarbophil)占10-30％，幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)占20-50％，余量為水份。密度不同，各成分所占比例亦不同。
所述的天然高分子多糖生物粘附性微球，優(yōu)選果膠占50％-70％(w/w)，黃原膠占15％-5％(w/w)，聚卡波菲(polycarbophil)占15-20％，幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)占30-40％，余量為水份。
所述的天然高分子多糖生物粘附性微球，優(yōu)選包括有0.01-5％(w/w)的交聯(lián)劑，交聯(lián)劑可以是醛類(lèi)交聯(lián)劑和環(huán)氧氯丙烷中的一種或者其中的幾種合用。
醛類(lèi)交聯(lián)劑優(yōu)選戊二醛、甲醛、乙醛和甘油醛。
制備本發(fā)明所述的天然高分子多糖生物粘附性微球的方法包括如下步驟(1)配制果膠與黃原膠的混合溶液取無(wú)毒性的油作為油相，加入到圓底燒瓶中攪拌，同時(shí)進(jìn)行加熱至30℃-90℃；加入果膠與黃原膠組成的水相，果膠溶液的濃度為0.5-50％(w/v)，黃原膠溶液的濃度為0.1-2％(w/v)，明膠溶液和黃原膠溶液兩者的體積比為1∶0.1-1，并且上述的油相的體積為水相的4-15倍；加入濃度為0.1-6％的幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)溶液；加入1-30％的聚卡波菲溶液。幾丁聚糖、聚卡波菲溶液與果膠溶液的體積比分別為1∶0.1-0.5和1∶0.08-0.3。溫度保持在30-90℃之間，攪拌0.1-1小時(shí)后，繼續(xù)攪拌，直至自然冷卻至室溫后結(jié)束；(2)離心分離、用揮發(fā)性有機(jī)溶劑、去離子水充分洗滌生成物。低溫真空干燥后即得天然高分子多糖生物粘附性微球。
優(yōu)選采用油相為礦物油和植物油，進(jìn)一步優(yōu)選采用葵花籽油、菜籽油、大豆油、花生油等。
進(jìn)一步優(yōu)選可以在步驟(1)之后，繼續(xù)攪拌0.1-3小時(shí)，再加入1-10％(V/V)(占水相體積)，濃度為0.01-2M的交聯(lián)劑(醛類(lèi)交聯(lián)劑和環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑中的一種或幾種)進(jìn)行交聯(lián)，反應(yīng)0.1-3小時(shí)后停止。用揮發(fā)性有機(jī)溶劑、去離子水充分洗滌生成物。揮發(fā)性有機(jī)溶劑優(yōu)選石油醚、乙醚、乙醇和異丙醇等。
優(yōu)選上述步驟中的醛類(lèi)交聯(lián)劑為戊二醛、甲醛、乙醛、甘油醛。
本發(fā)明的關(guān)鍵技術(shù)有下面幾點(diǎn)一是天然高分子原料的選擇果膠是一種天然高分子聚合物，結(jié)構(gòu)中含有大量的羧基、羥基，具有很強(qiáng)的形成氫鍵的能力。黃原膠是一種細(xì)菌多糖，也含有大量的羧基、羥基基團(tuán)。二者皆具有很好的生物粘附性。幾丁聚糖分子鏈上的氨基與黃原膠分子鏈中的羧基發(fā)生化學(xué)作用，從而使得微球穩(wěn)定。關(guān)鍵技術(shù)之二是確定黃原膠溶液與果膠溶液的濃度以及二者相互之間的體積比因?yàn)檫@是制備天然高分子多糖生物粘附性微球的先決條件。本發(fā)明制備方法中選擇的果膠溶液的濃度為0.5-50％(w/v)。黃原膠溶液的濃度為0.1-2％(w/v)，果膠溶液和黃原膠溶液兩者的體積比為1∶0.1-1。關(guān)鍵技術(shù)之三是采用油水兩相法，升溫的方法制備天然高分子多糖生物粘附性微球，這樣有利于微球的形成，并且粒徑分布較均勻，提高了防聚性。關(guān)鍵技術(shù)之四是通過(guò)調(diào)節(jié)果膠和黃原膠的使用量的摩爾比，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)制備的微球的密度的控制。關(guān)鍵技術(shù)之五是在制備過(guò)程中溫度的控制，加熱時(shí)溫度過(guò)高，不利于生物大分子的穩(wěn)定，過(guò)低則不能使得黃原膠大分子鏈的伸展，不利于果膠、幾丁聚糖以及聚卡波菲與黃原膠之間的化學(xué)作用的形成。本發(fā)明中采用的溫度為30-90℃。關(guān)鍵技術(shù)之六是在制備過(guò)程中經(jīng)過(guò)交聯(lián)反應(yīng)等步驟的處理，醛類(lèi)交聯(lián)劑可與幾丁聚糖分子鏈上的胺基反應(yīng)形成希夫堿；而環(huán)氧氯丙烷可與羥基發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，經(jīng)過(guò)交聯(lián)反應(yīng)后，有利于提高微球的強(qiáng)度，從而提高抗壓性，并可同時(shí)改善微球表面的物理化學(xué)性質(zhì)或者引入新的功能基團(tuán)，有利于進(jìn)一步對(duì)微球進(jìn)行修飾改性。在本發(fā)明中，交聯(lián)劑使用量很少，而且可以通過(guò)后處理過(guò)程進(jìn)一步除掉殘留的交聯(lián)劑；另外在制備過(guò)程中，沒(méi)有引入有毒性的有機(jī)溶劑或者反應(yīng)試劑；再者，果膠、黃原膠和幾丁聚糖均為天然高分子具有很好的生物可降解性和生物相容性，而且已經(jīng)應(yīng)用于食品、醫(yī)藥行業(yè)。
本發(fā)明的再一目的是提供一種治療組合物，含有所述的天然高分子多糖生物粘附性微球和治療劑。治療劑是指化學(xué)合成藥物、生物工程藥物，以及從生物體中提取的藥用活性成分。如G-CSF(重組人粒細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子)、茶堿等。
本發(fā)明的還一目的是提供這種天然高分子多糖生物粘附性微球在口服生物大分子藥物給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用。在制備載藥微球時(shí)，先配制果膠溶液與黃原膠溶液二者的混合溶液，再向混合溶液中加入一定量的治療劑并攪拌均勻，然后按照制備天然高分子多糖生物粘附性微球的方法制備載藥天然高分子多糖生物粘附性微球。用揮發(fā)性有機(jī)溶劑、去離子水充分洗滌生成物，干燥后即得載藥天然高分子微球。
另一種載藥的方法是將微球浸入藥物溶液中，通過(guò)擴(kuò)散作用，將藥物吸附、包裹在微球載體內(nèi)。包封在微球載體中的治療劑的量將隨該藥達(dá)到的治療目的而改變。
最后再將制得的載藥微球裝入腸溶膠囊，即可得到口服劑型的生物大分子藥物。另一種方法就是將載藥微球再進(jìn)行腸溶包衣。這樣制得的生物大分子藥物給藥系統(tǒng)一方面可以避免胃腔內(nèi)的低pH值環(huán)境，另一方面可以利用其很強(qiáng)的生物粘附性，吸附在腸道粘膜上，延長(zhǎng)滯留時(shí)間，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。
本發(fā)明制備的天然高分子多糖生物粘附性微球同現(xiàn)有的常見(jiàn)的微球藥物載體相比，其明顯的優(yōu)點(diǎn)是制備過(guò)程經(jīng)濟(jì)，對(duì)設(shè)備要求不高；制備出的微球具有生物相容性，可以生物降解；微球上活性基團(tuán)多，易于修飾改性，可制備出具有不同表面性質(zhì)的微球；制備的微球具有很強(qiáng)的生物粘附性，在進(jìn)行口服給藥時(shí)，可以提高藥物的生物利用度；由于微球還含有聚卡波菲、幾丁聚糖(或者幾丁聚糖衍生物)作為藥物吸收促進(jìn)劑，促進(jìn)生物大分子藥物的傳遞、吸收，從而可以進(jìn)一步提高藥物的生物利用度。
實(shí)施例2
取葵花籽油400ml，攪拌(n＝400rpm)同時(shí)進(jìn)行加熱，當(dāng)溫度上升到40℃時(shí)，加入10ml 30％(w/v)果膠溶液與20ml 2％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在40℃左右，攪拌20分鐘后，加入濃度為3％的幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)溶液10ml；加入10％的聚卡波菲溶液10ml。繼續(xù)攪拌20分鐘后加入1ml 0.025M的戊二醛。停止加熱，交聯(lián)反應(yīng)1.5小時(shí)后停止。用乙醚、去離子水充分洗滌生成物，在20℃干燥后即得天然高分子多糖生物粘附性微球。微球粒徑為0.86-1.00mm(＞80％)。
實(shí)施例3取花生油300ml，攪拌(n＝300rpm)同時(shí)進(jìn)行加熱，當(dāng)溫度上升到50℃時(shí)，加入10ml 30％(w/v)果膠溶液與5ml 1.5％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在50℃左右，攪拌40分鐘后，加入濃度為4％的幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)溶液8ml；加入15％的聚卡波菲溶液12ml。繼續(xù)攪拌20分鐘后停止加熱。用揮發(fā)性有機(jī)溶劑(如石油醚、乙醚、乙醇和異丙醇等)、去離子水充分洗滌生成物，再將微球在0.01M的環(huán)氧氯丙烷堿性溶液中(pH＝10)交聯(lián)2小時(shí)，然后用揮發(fā)性有機(jī)溶劑、去離子水洗滌，在15℃干燥后得到交聯(lián)的天然高分子多糖生物粘附性微球。微球粒徑為0.98-1.42mm(＞85％)。
實(shí)施例4取花生油200ml，攪拌(n＝300rpm)同時(shí)進(jìn)行加熱，當(dāng)溫度上升到40℃時(shí)，加入10ml 25％(w/v)果膠溶液與20ml 2％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，在混合溶液中加入BSA(牛血清白蛋白，模擬蛋白質(zhì)藥物)0.015g并攪拌均勻，溫度保持在40℃左右，攪拌20分鐘后，加入濃度為2％的幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)溶液5ml；加入20％的聚卡波菲溶液10ml。停止加熱，繼續(xù)攪拌直至溫度降到室溫時(shí)停止攪拌。用揮發(fā)性有機(jī)溶劑、去離子水充分洗滌生成物，干燥后即得載藥多孔天然高分子多糖生物粘附性微球。微球粒徑為0.88-0.98mm(＞80％)。
實(shí)施例5取液體石蠟150ml，攪拌(n＝300rpm)同時(shí)進(jìn)行加熱，當(dāng)溫度上升到80℃時(shí)，加入10ml 15％(w/v)果膠溶液與10ml 1％(w/v)黃原膠溶液相混合后的溶液，溫度保持在80-90℃之間，攪拌10分鐘后，加入濃度為2％的幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)溶液5ml；加入20％的聚卡波菲溶液10ml。室溫自然冷卻，繼續(xù)攪拌直至溫度降到室溫時(shí)停止。用石油醚、去離子水充分洗滌生成物，30℃干燥后即得多孔天然高分子多糖生物粘附性微球。微球粒徑為0.95-1.30mm(＞80％)。將100mg微球浸入到1mg/ml的BSA溶液中，12小時(shí)后分離收集微球，即得到載藥微球。
權(quán)利要求
1.一種天然高分子多糖生物粘附性微球，粒徑在0.1-3mm之間，微球包含有果膠，占30％-70％(w/w)，黃原膠占50％-1％(w/w)，聚卡波菲(polycarbophil)占10-30％，幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)占20-50％，余量為水份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然高分子多糖生物粘附性微球，其特征在于果膠含量為50％-70％(w/w)，黃原膠含量為15％-5％(w/w)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然高分子多糖生物粘附性微球，其特征在于微球還包含有0.01-5％(w/w)的交聯(lián)劑，該交聯(lián)劑是醛類(lèi)交聯(lián)劑或環(huán)氧氯丙烷其中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的天然高分子多糖生物粘附性微球，其特征在于醛類(lèi)交聯(lián)劑選自戊二醛、甲醛、乙醛和甘油醛。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的生物粘附性微球的方法，包括如下步驟(1)配制果膠與黃原膠的混合溶液取無(wú)毒性的油作為油相，加入到圓底燒瓶中攪拌，同時(shí)進(jìn)行加熱至30℃-90℃；加入果膠與黃原膠組成的水相，果膠溶液的濃度為0.5-50％(w/v)，黃原膠溶液的濃度為0.1-2％(w/v)，明膠溶液和黃原膠溶液兩者的體積比為1∶0.1-1，并且上述的油相的體積為水相的4-15倍；加入濃度為0.1-6％的幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)溶液；加入1-30％的聚卡波菲溶液。幾丁聚糖、聚卡波菲溶液與果膠溶液的體積比分別為1∶0.1-0.5和1∶0.08-0.3。溫度保持在30-90℃之間，攪拌0.1-1小時(shí)后，繼續(xù)攪拌，直至自然冷卻至室溫后結(jié)束；(2)離心分離、用揮發(fā)性有機(jī)溶劑、去離子水充分洗滌生成物。低溫真空干燥后即得天然高分子多糖生物粘附性微球。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于步驟(1)之后，還包括如下步驟繼續(xù)攪拌0.1-1小時(shí)，再加入占水相體積1-10％(V/V)的，濃度為0.01-2M的醛類(lèi)或環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)，反應(yīng)0.1-1小時(shí)后停止，用揮發(fā)性有機(jī)溶劑、去離子水充分洗滌生成物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于醛類(lèi)交聯(lián)劑選自戊二醛、甲醛、乙醛和甘油醛。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于油相為礦物油或植物油。
9.權(quán)利要求1所述的天然高分子多糖生物粘附性微球在口服生物大分子藥物給藥遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的聚卡波菲和幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)作為藥物吸收促進(jìn)劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種可生物降解的天然高分子多糖生物粘附性微球，這種微球的制備方法，該微球和治療劑組成的治療組合物，以及這種微球用于口服生物大分子藥物時(shí)的藥物給藥系統(tǒng)載體。采用油水兩相法制備該天然高分子多糖生物粘附性微球時(shí)，首先將果膠和黃原膠分散在油相中，加入幾丁聚糖(或幾丁聚糖衍生物)、聚卡波菲，接著進(jìn)行交聯(lián)，反應(yīng)結(jié)束后分離、清洗和干燥后即得到多孔天然高分子多糖生物粘附性微球。本發(fā)明制備過(guò)程經(jīng)濟(jì)，得到的微球可生物降解、生物相容性好；而且具有很強(qiáng)的生物粘附性，可用于在口服生物大分子藥物給藥系統(tǒng)，以提高藥物的生物利用度。
文檔編號(hào)C08L5/00GK1416808SQ02146769
公開(kāi)日2003年5月14日 申請(qǐng)日期2002年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者董春宏 申請(qǐng)人:北京聯(lián)新盛科技有限公司