專(zhuān)利名稱(chēng)：醋酸雙環(huán)胍催化開(kāi)環(huán)共聚合合成乳酸-絲氨酸共聚物的工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥用生物降解材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及用仿生型有機(jī)胍鹽一醋酸雙環(huán)胍為催化劑、丙交酯和絲氨酸乳酸嗎啉二酮為單體，經(jīng)催化開(kāi)環(huán)共聚合反應(yīng)，合成聚丙交酯-絲氨酸嗎啉二酮，經(jīng)催化脫除0-芐基后得到具有高度生物安全性的生物降解聚合物乳酸-絲氨酸共聚物(共聚物中絲氨酸摩爾含量1 5%)。所合成乳酸-絲氨酸共聚物為雙親性功能基化生物降解材料，適合用作靶向及控釋藥物(特別是水溶性抗癌藥物)載體， 并可用于生物醫(yī)學(xué)組織工程領(lǐng)域中的多個(gè)方面。
背景技術(shù)：
保護(hù)人類(lèi)賴(lài)以生存的生態(tài)環(huán)境及關(guān)愛(ài)人類(lèi)自身健康是當(dāng)前全球共同關(guān)注的議題。 聚乳酸類(lèi)生物降解材料由于具有優(yōu)良的生物可降解性及生物可吸收性，已在現(xiàn)代藥物科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的眾多領(lǐng)域取得許多重要的應(yīng)用。例如，用作靶向及控釋藥物載體、可吸收手術(shù)縫合線(xiàn)、植入性硬組織修復(fù)器件、細(xì)胞及生物活性物種支架材料等。但是聚乳酸類(lèi)聚合物 (聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸)因其分子固有的疏水性及其分子中缺少可為生物活性物種識(shí)別和鍵合的功能基，因而不適合用作水溶性藥物和活性肽類(lèi)藥物的載體及生物活性物種的支架材料。合成乳酸和功能氨基酸(如絲氨酸、賴(lài)氨酸等)共聚物是對(duì)聚乳酸類(lèi)材料進(jìn)行改性的重要方法之一。為了盡可能不提高材料的生產(chǎn)成本，共聚物中功能氨基酸的含量宜控制在1 5%。在生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域中為了保證所合成材料的高純度和優(yōu)良性能(如窄分子量分布)通常采用丙交酯與嗎啉二酮催化開(kāi)環(huán)共聚合來(lái)制備乳酸-功能氨基酸的共聚物。在開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)中普遍使用的催化劑為辛酸亞錫。例如K.E.Gonsalves采用辛酸亞錫為催化劑通過(guò)催化丙交酯和絲氨酸嗎啉二酮開(kāi)環(huán)共聚合反應(yīng)首次合成了絲氨酸摩爾含量為3 10%的丙交酯-絲氨酸嗎啉二酮共聚物(S. Jin and K.E.Gonsalves，Synthesis ofpoly(I-lactide-co-serine)and its graft copolymers with poly (ethylene glycol)，Polymer Vol. 39No. 21，pp.5155—5162，1998)。但是K. Ε. Gonsalves的方法存在下述問(wèn)題1.所用催化劑辛酸亞錫具有細(xì)胞毒性，因此所合成乳酸-絲氨酸共聚物用于人類(lèi)藥用和醫(yī)用領(lǐng)域具有嚴(yán)重的生物安全性隱患；2.辛酸亞錫催化的丙交酯和絲氨酸嗎啉二酮的開(kāi)環(huán)共聚合為非活性聚合反應(yīng)，不僅分子量分布寬(PDI = 1.75 1.81)，而且共聚物的實(shí)際分子量與理論分子量偏差很大。例如當(dāng)絲氨酸摩爾含量為3%時(shí)，所合成共聚物理論分子量應(yīng)662175，而實(shí)測(cè)分子量卻只有47000，僅為理論分子量的7. 25%，分子量分布指數(shù)PDI = 1.81 ；當(dāng)絲氨酸摩爾含量為 10%，所合成共聚物理論分子量應(yīng)為695250，而實(shí)測(cè)分子量卻只有M000，僅為理論分子量的3. 45%，分子量分布指數(shù)PDI = 1.75。因此Gonsalves法用于合成乳酸-絲氨酸共聚物并不是一個(gè)成功的方法。在中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利ZL200810053913. 4以醋酸雙環(huán)胍為催化劑成功地催化絲氨酸嗎啉二酮均聚合合成乳酸-絲氨酸交替共聚物(共聚物中絲氨酸摩爾含量為50%)研究工作基礎(chǔ)上，南開(kāi)大學(xué)高分子化學(xué)研究所暨“教育部功能高分子材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”李弘教授及其實(shí)驗(yàn)室成員在國(guó)家自然科學(xué)基金(No. 21074057)的資助下，于國(guó)內(nèi)外首次采用高效、無(wú)毒、 無(wú)金屬、仿生型有機(jī)胍鹽——醋酸雙環(huán)胍為催化劑、以丙交酯和絲氨酸嗎啉二酮為共聚單體，經(jīng)開(kāi)環(huán)共聚合反應(yīng)及其后的0-芐基脫除反應(yīng)，成功合成了絲氨酸摩爾含量1 5 %的乳酸-絲氨酸共聚物。該共聚物適合用作靶向/控釋藥物(特別是水溶性抗癌藥物)的載體及在生物醫(yī)學(xué)組織工程中用作細(xì)胞及其他生物活性種的支架材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決目前開(kāi)環(huán)共聚法合成聚丙交酯-絲氨酸乳酸嗎啉二酮普遍使用內(nèi)酯類(lèi)開(kāi)環(huán)催化劑——辛酸亞錫Sn(Oct)2造成的安全隱患和催化效果不佳的問(wèn)題， 提供一種采用高效、無(wú)毒、無(wú)金屬、仿生有機(jī)胍鹽——醋酸雙環(huán)胍為催化劑，丙交酯和絲氨酸嗎啉二酮為共聚單體，開(kāi)環(huán)共聚合合成具有高度生物安全性的生物醫(yī)用藥用降解材料乳酸-絲氨酸共聚物(絲氨酸摩爾含量1 5% )的工藝方法。本發(fā)明所采用的催化劑為無(wú)毒、無(wú)金屬、仿生有機(jī)胍鹽——醋酸雙環(huán)胍(英文學(xué)名 Triazabicyclodecenium Acetate，英文縮寫(xiě)TBDA)，其分子結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種醋酸雙環(huán)胍催化丙交酯、絲氨酸嗎啉二酮開(kāi)環(huán)共聚合合成乳酸-絲氨酸共聚物的工藝方法，其特征在于該方法以仿生有機(jī)胍鹽醋酸雙環(huán)胍TBDA為催化劑、以如下結(jié)構(gòu)式所示的L-丙交酯LLA和(3S，6S)_絲氨酸嗎啉二酮(3S，6 -BMMD為共聚單體，或者D，L-丙交酯DLLA和(3S，6SR)_絲氨酸嗎啉二酮(3S，6SR)-BMMD為共聚單體，經(jīng)本體開(kāi)環(huán)共聚合及其后的0-芐基脫除反應(yīng)，得到具有高度生物安全性的雙親性功能基化生物降解聚合物乳酸-絲氨酸共聚物，其中絲氨酸摩爾含量1 5% ；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于共聚反應(yīng)單體轉(zhuǎn)化率達(dá)95%以上、所合成的乳酸-絲氨酸共聚物產(chǎn)率達(dá)93%以上；所合成的共聚物中絲氨酸摩爾含量根據(jù)需求在 1 5%范圍內(nèi)設(shè)計(jì)；共聚物數(shù)均分子量根據(jù)需求在1. 5 3. OX IO4范圍內(nèi)設(shè)計(jì)，分子量多分散型指數(shù)PDI ^ 1.30。
3.如權(quán)利要求1所述方法合成的乳酸-絲氨酸共聚物的用途，所合成共聚物為雙親性功能基化生物降解材料，可用于生物醫(yī)學(xué)組織工程領(lǐng)域和靶向及控釋藥物體系。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于所述的用于靶向及控釋藥物體系特別是用作水溶性抗癌藥物載體。
全文摘要
一種醋酸雙環(huán)胍催化開(kāi)環(huán)共聚合合成乳酸-絲氨酸共聚物(絲氨酸摩爾含量1~5%)的工藝方法。本發(fā)明以醋酸雙環(huán)胍為催化劑、丙交酯和絲氨酸嗎啉二酮為單體，經(jīng)本體開(kāi)環(huán)共聚合及O-芐基脫除反應(yīng)后合成得到乳酸-絲氨酸共聚物。本發(fā)明特點(diǎn)所用催化劑醋酸雙環(huán)胍為仿生有機(jī)胍鹽，高效、無(wú)毒、無(wú)金屬；共聚合反應(yīng)單體轉(zhuǎn)化率高(≥95%)；產(chǎn)率高(≥93%)；產(chǎn)品不含任何金屬及其他有毒殘余物，具有高度生物安全性；數(shù)均分子量在1.5~3.0×104范圍可調(diào)控且分子量分布窄(PDI≤1.30)；共聚物中絲氨酸摩爾含量1~5%范圍內(nèi)可調(diào)控。所合成乳酸-絲氨酸共聚物為雙親性功能基化生物降解聚合物，適合用作靶向及控釋藥物載體，并可用于生物醫(yī)學(xué)組織工程領(lǐng)域的其他方面。
文檔編號(hào)C08G69/16GK102443166SQ20111031156
公開(kāi)日2012年5月9日 申請(qǐng)日期2011年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月14日
發(fā)明者孔麗君, 宗緒鵬, 李弘 , 焦?jié)嵠?申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)