本發(fā)明涉及一種羰基α位為烷基取代的噁唑酮上構(gòu)建季碳的方法。

背景技術(shù)：

1、α-季碳氨基酸在肽修飾方面有著重要作用，這是由于α-季碳中心可以限制構(gòu)象的靈活性來提高藥代動力學(xué)性質(zhì)。因此，α-季碳氨基酸的快速組裝已經(jīng)成為有機合成中的前沿領(lǐng)域。目前，已經(jīng)發(fā)展了由氨基酸酯、亞胺酯以及吖內(nèi)酯三種結(jié)構(gòu)為基本骨架的烯丙基化反應(yīng)，可以構(gòu)建多種烯丙基氨基酸酯衍生物。噁唑酮作為合成四取代氨基酸的通用前體，其異戊烯基化反應(yīng)是構(gòu)建α-季碳氨基酸的重要策略。噁唑酮可被視為有機合成中的有效氨基酸前體，通過過渡金屬催化對羰基α位為烷基取代的噁唑酮上構(gòu)建季碳。噁唑酮可以分別在酸性或堿性條件下一步開環(huán)獲得氨基酸或氨基酸酯，是一種很好的氨基酸前體。

2、基于于此，我們報道了一種羰基α位為烷基取代的噁唑酮上構(gòu)建季碳的方法。該反應(yīng)主要是通過噁唑酮的烯醇異構(gòu)化產(chǎn)物與金屬氫化物的氧化加成，異戊二烯直接插入，轉(zhuǎn)化為π-異戊烯基金屬物種，隨后可以通過配體的位阻和環(huán)境控制噁唑酮的親核攻擊從而提供季碳噁唑酮產(chǎn)物。該方法可以用來構(gòu)建一系列羰基α位為烷基取代的季碳噁唑酮衍生物，該反應(yīng)方案無當量副產(chǎn)物產(chǎn)生，具有優(yōu)良的區(qū)域選擇性、廣泛的官能團耐受性和溫和的反應(yīng)條件。

3、與傳統(tǒng)的獲得2-季碳噁唑酮相比，本發(fā)明所用的原料廉價易得，條件溫和易于操作，一步即可得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)物區(qū)域選擇性優(yōu)異。為藥物分子的多樣性提供了新的方法。

4、總之，本文描述了一種步驟簡潔，條件溫和，獲得羰基α位為烷基取代的季碳噁唑酮的方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種在羰基α位為烷基取代的季碳噁唑酮的方法

2、

3、反應(yīng)方程式1：在羰基α位為烷基取代的噁唑酮上構(gòu)建季碳的方法

4、具體操作步驟如下：

5、惰性氣氛保護下依次加入鈀催化劑、雙膦配體、噁唑酮、異戊二烯、酸、溶劑，40-80℃反應(yīng)，反應(yīng)時間12-24小時；反應(yīng)結(jié)束后，分離得到異戊烯基噁唑酮衍生物。

6、其中噁唑酮化合物包括2-烷基噁唑酮具體結(jié)構(gòu)為下述結(jié)構(gòu)式中的一種或兩種以上：

7、

8、噁唑酮與異戊二烯的摩爾用量比優(yōu)選比為1.0:3.0。

9、采用的鈀催化劑為雙(三叔丁基膦)鈀，鈀催化劑用量為1-20％摩爾當量(相對于噁唑酮化合物)，優(yōu)選5-10％摩爾當量。

10、酸為苯甲酸，苯硼酸，對甲苯磺酸，檸檬酸，對三氟甲基苯甲酸，2，6-二氟苯甲酸中的一種或兩種以上；優(yōu)選2，6-二氟苯甲酸；添加劑的用量為10-50％摩爾當量(相對于噁唑酮化合物)，優(yōu)選10-20％摩爾當量。

11、溶劑改為甲苯，正己烷，二氯甲烷，氮甲基吡咯烷酮，四氫呋喃，1,4-二氧六環(huán)，乙酸乙酯中的一種或兩種以上；優(yōu)選甲苯，正己烷中的一種或兩種以上，溶劑的用量為每毫摩爾噁唑酮化合物用溶劑0.2-2.0ml，優(yōu)選0.5-1.0ml。

12、配體為雙膦配體，包括下述l1、l2、l3、l4、l5、l6、l7、l8結(jié)構(gòu)所示化合物中的一種或兩種以上；優(yōu)選為l1；雙配體用量為1-20％摩爾當量(相對于噁唑酮化合物)，優(yōu)選5-10％摩爾當量；

13、

14、本發(fā)明有以下優(yōu)點：

15、首先，反應(yīng)原料噁唑酮、異戊二烯，均簡單、易得。其次，反應(yīng)條件溫和安全，反應(yīng)步驟簡潔高效。最后，所得產(chǎn)物為一類新穎的在羰基α位為烷基取代的季碳噁唑酮，產(chǎn)率和選擇性優(yōu)異。

技術(shù)特征：

1.一種在羰基α位為烷基取代的噁唑酮上構(gòu)建季碳的方法，其特征在于：

2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：

4.按照權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：

5.按照權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：

6.按照權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：

7.按照權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：

8.按照權(quán)利要求1或2或3所述的方法，其特征在于：

9.按照權(quán)利要求1-8任一所述的方法，其特征在于：羰基α碳為季碳的噁唑酮結(jié)構(gòu)式如下：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種在羰基α位為烷基取代的噁唑酮上構(gòu)建季碳的方法。具體地說獲得季碳氨基酸可以通過噁唑酮類化合物在酸性條件下簡單開環(huán)獲得。2?烷基噁唑酮在雙膦配體和酸的作用下與異戊二烯發(fā)生反應(yīng)，獲得2?烷基噁唑酮的羰基α碳為季碳的產(chǎn)物。本發(fā)明通過簡潔安全的步驟得到一系列季碳噁唑酮衍生物。

技術(shù)研發(fā)人員：陳慶安,張偉楠
受保護的技術(shù)使用者：中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17