本發(fā)明涉及一類以硫代/硒代醚為化學(xué)鍵的兩性離子npd(rhb-s(se)-cpt)。化學(xué)鍵的氧化還原敏感性顯著影響了藥物釋放率、細(xì)胞內(nèi)毒性和對(duì)大腫瘤的治療效果。其中，硒醚謎鍵橋接的npd由于其兩性離子表面具有高膠體穩(wěn)定性、長(zhǎng)血液循環(huán)和高腫瘤蓄積，以及硒醚謎鍵氧化還原敏感的藥物在數(shù)小時(shí)內(nèi)快速釋放，顯示出最有效的抗癌活性。

背景技術(shù)：

0、技術(shù)背景

1、化療是治療癌癥最有效的方法之一，可以延緩腫瘤生長(zhǎng)，防止癌癥擴(kuò)散，甚至治愈癌癥。大多數(shù)化療藥物，如喜樹(shù)堿(cpt)，都是以“游離分子”的形式使用，存在水溶性差、臨床療效有限、對(duì)正常組織毒性大、體內(nèi)排出快等問(wèn)題。為解決這些問(wèn)題，人們開(kāi)發(fā)了納米原藥(npd)策略，通過(guò)原藥自身的自組裝制造納米原藥，使其尺寸大于腎小球?yàn)V過(guò)閾值，從而延長(zhǎng)血液循環(huán)，通過(guò)增強(qiáng)滲透性和滯留性(epr)效應(yīng)靶向腫瘤，并改善藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，優(yōu)于小分子原藥。然而，與母體藥物相比，納米級(jí)npds的固有物理化學(xué)特性，如尺寸、形態(tài)、表面電荷等，可顯著增強(qiáng)與生物活性分子(如蛋白質(zhì))和細(xì)胞的相互作用，從而影響其體內(nèi)分布和毒性。因此，人們一直致力于定制npd的膠體表面，以減少體內(nèi)的非特異性結(jié)合，例如在表面設(shè)計(jì)聚乙二醇(peg)或聚齊瓦離子殼。然而，由于載藥量(dlcs)低、制備過(guò)程復(fù)雜且批間重現(xiàn)性低以及聚合物載體可能存在毒性，基于聚合物的npds在臨床應(yīng)用方面遠(yuǎn)未達(dá)到令人滿意的效果。

2、基于小分子的npd仍然是癌癥治療診斷的主流候選物，因?yàn)槠渚哂兄T如低成本、高dlc、不用擔(dān)心載體誘導(dǎo)的毒性以及用于商業(yè)生產(chǎn)的明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)與體內(nèi)成分的低非特異性相互作用，我們先前將兩性離子磺基羅丹明衍生物(rhb)與cpt合并以構(gòu)建npd(rhb-ss-cpt)，其中兩性離子rhb可以均勻分布在納米粒子的表面，屏蔽相對(duì)大的疏水性cpt以降低與cpt的非特異性結(jié)合的程度。

3、為了恢復(fù)治療效果，將npd轉(zhuǎn)化為活性形式，同時(shí)釋放兩性離子rhb以發(fā)出熒光信號(hào)，跟蹤藥物遞送的動(dòng)力學(xué)并監(jiān)測(cè)其生物分布。在分子結(jié)構(gòu)中，由于在腫瘤細(xì)胞中同時(shí)過(guò)量產(chǎn)生活性氧(ros)和谷胱甘肽(gsh),氧化還原反應(yīng)二硫鍵(該設(shè)計(jì)的金標(biāo)準(zhǔn))被引入以工程化腫瘤特異性npds。然而，兩性離子npds中二硫鍵的敏感性相對(duì)較低，尤其是對(duì)ros。通常，對(duì)于癌癥化療，快速藥物釋放顯示出比緩慢藥物釋放更好的功效，這樣的規(guī)則可能阻止二硫鍵在前藥系統(tǒng)中的廣泛應(yīng)用。與二硫化物相比，單硫醚連接子最近報(bào)道顯示出響應(yīng)于ros的快速釋放動(dòng)力學(xué)，因?yàn)樗哂休^低的負(fù)電位，可以容易地被氧化以釋放藥物。有趣的是，與二硫鍵連接的藥物-藥物二聚體(ptx2-ss2)相比，每側(cè)具有一個(gè)亞甲基的單硫醚接頭雖然對(duì)還原性dtt不敏感，但可以在還原反應(yīng)中釋放更多的藥物。

4、由于硫醚鍵的氧化還原敏感性，硒醚鍵可能更令人感興趣，因?yàn)槲?se)在周期表中與硫?qū)儆谕患易?，但具有較大的原子半徑和較弱的電負(fù)性，這可能導(dǎo)致較低的鍵能。因此，硒醚鍵比兩性離子npd中的硫醚鍵更敏感。基于這些原理，我們?cè)O(shè)計(jì)了一類兩親性前藥，通過(guò)將親水的rhb與疏水的cpt結(jié)合，以硫醚(術(shù)語(yǔ)為rhb-s-cpt)或硒醚(術(shù)語(yǔ)為rhb-se-cpt)作為連接基。這兩種具有短接頭(每側(cè)一個(gè)亞甲基)的前藥可以自組裝成穩(wěn)定的納米顆粒(圖1).系統(tǒng)地研究了rhb-s-cpt和rhb-se-cpt對(duì)氧化和還原微環(huán)境的響應(yīng)性。最后，研究并比較了兩性離子rhb-s-cpt和rhb-se-cpt納米顆粒的抗癌活性，并以無(wú)反應(yīng)的rhb-c-cpt作為陰性對(duì)照。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、利用硫醚/硒醚作為化學(xué)連接物，研究了一類齊聚物npd(rhb-s(se)-cpt)。連接物的氧化還原敏感性對(duì)藥物釋放速率、細(xì)胞內(nèi)毒性和對(duì)大型腫瘤的療效有顯著影響。其中，硒醚鍵連接的npds表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗癌活性，這是因?yàn)槠渚哂懈吣z體穩(wěn)定性、較長(zhǎng)的血液循環(huán)和較高的腫瘤蓄積性，以及對(duì)氧化還原敏感的硒醚鍵可在數(shù)小時(shí)內(nèi)快速釋放藥物。需要指出的是，目前的npd在非近紅外(nir)發(fā)射和靶向方面仍不理想。我們的研究小組正在積極研究具有主動(dòng)靶向性的齊聚物近紅外npd。這些結(jié)果表明，在npds中引入齊聚物特性和氧化還原敏感性連接可能是提高治療效果的一種通用策略，并為未來(lái)合理設(shè)計(jì)治療癌癥的npds提供了新的見(jiàn)解。

技術(shù)特征：

1.一種具有式(ⅰ)所示結(jié)構(gòu)的化合物，將硫代/硒代醚接頭工程化為兩性離子小分子納米前藥，用于可追蹤的癌癥治療診斷。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)所示的化合物，該化合物可在水中自組裝成穩(wěn)定的納米顆粒，并持續(xù)追蹤藥物的作用軌跡，通過(guò)減少與體內(nèi)成分的非特異性結(jié)合來(lái)降低納米藥物的副作用。該納米顆?？梢愿咝А⒕珳?zhǔn)地釋放藥物，保障了低藥物毒性及低損耗率，同時(shí)在對(duì)腫瘤療效方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，對(duì)用于腫瘤治療的下一代納米藥物的材料選擇和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面具有重要應(yīng)用意義。

技術(shù)研發(fā)人員：翟蔓瑜,解俊嫻,周現(xiàn)鋒,金子暄,劉晶文
受保護(hù)的技術(shù)使用者：青島科技大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/9