本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成，尤其涉及一種鄰硝基苯甲醛的制備方法。

背景技術(shù)：

1、鄰硝基苯甲醛，cas登錄號552-89-6，也叫2-硝基苯甲醛，外觀為亮黃色針狀結(jié)晶。能隨鎢酸鈉蒸氣揮發(fā)，有苯甲醛的香味。易溶于乙醇、乙醚、苯，微溶于鎢酸鈉；其分子式為c7h5no3，相對分子質(zhì)量為151.12。鄰硝基苯甲醛作為重要的醫(yī)藥化工中間體，廣泛應(yīng)用于硝苯吡啶、尼索地平、恩卡胺和硝苯地平等治療心血管疾病藥物的合成。鄰硝基苯甲醛也可用于合成鄰硝基苯乙烯類和鄰硝基肉桂酸類精細(xì)化工品。由于用途廣泛，需求量大，因此如何安全、高效地合成高純度的鄰硝基苯甲醛具有重要的意義。

2、鄰硝基苯甲醛現(xiàn)有制備方法有多種，依據(jù)基礎(chǔ)反應(yīng)原料的不同，廣泛使用的合成方法有：以鄰硝基甲苯為原料合成路線和以鄰硝基苯甲醇為原料合成路線。對于鄰硝基甲苯為原料合成路線，通常采用間歇工藝，廣泛使用溴素為溴化試劑，通過溴化、鎢酸鈉解、氧化、提取、中和等步驟。這種方法存在以下弊端：溴素腐蝕性強，對設(shè)備要求高，安全風(fēng)險大；反應(yīng)過程中，二溴化及多溴化不易控制，副反應(yīng)多,后期不易純化。另外一種方法是鄰硝基甲苯直接氧化法，這種方法放熱量大，安全性差，此外由于甲基氧化的產(chǎn)物有醇、醛和酸三種產(chǎn)物，需要嚴(yán)格控制氧化程度，該方法產(chǎn)生的雜質(zhì)比較多，收率比較低。

3、對于鄰硝基苯甲醇為原料合成路線,通常采用間歇工藝，采用催化劑與氧化劑直接氧化。催化劑體系主要有：銅胺催化體系、銅鹽和鄰菲咯啉配位而成的絡(luò)合物、ru(ⅲ)改性羥基磷灰石，乙酸鈷、金屬卟啉類化合物、多金屬氧酸鹽催化劑；氧化劑體系主要有：鉬酸銨，硝酸，氧氣。

4、這些方法由于采用間歇式釜式反應(yīng)器工藝，存在采用多步化學(xué)反應(yīng)，總收率較低，全性差，氧化反應(yīng)的程度難以精確控制而導(dǎo)致產(chǎn)品選擇性較差，副產(chǎn)品較多，環(huán)境污染等問題，從而導(dǎo)致鄰硝基苯甲醛合成的經(jīng)濟性較差，后處理復(fù)雜且難以作為高質(zhì)量的藥物中間體。

5、基于此，有必要提供一種鄰硝基苯甲醛的制備方法，以提高產(chǎn)品選擇性與收率，并提高過程安全性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種鄰硝基苯甲醛的制備方法，該方法采用微反應(yīng)器連續(xù)流工藝，以一步法連續(xù)合成鄰硝基苯甲醛，能夠提高產(chǎn)品選擇性與收率，并提高過程安全性。

2、一種鄰硝基苯甲醛的制備方法，包括以下步驟：

3、提供第一溶液，所述第一溶液包括鄰硝基苯甲醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)；

4、提供第二溶液，所述第二溶液包括氯鉻酸吡啶鹽、鎢酸鈉、乙腈、1,4-二氧六環(huán)；

5、將所述第一溶液和第二溶液分別連續(xù)泵入微反應(yīng)器中反應(yīng)，得到所述鄰硝基苯甲醛。

6、在其中一些實施例中，所述第一溶液中鄰硝基苯甲醇的質(zhì)量含量為10％～30％，乙腈與1,4-二氧六環(huán)體積比為1：1；所述第二溶液中氯鉻酸吡啶鹽的質(zhì)量含量為10％～30％，鎢酸鈉的質(zhì)量含量為0.1％～0.5％，乙腈與1,4-二氧六環(huán)體積比為1：1。

7、在其中一些實施例中，所述氯鉻酸吡啶鹽與所述鄰硝基苯甲醇的摩爾比為(2～5):1。

8、在其中一些實施例中，所述氯鉻酸吡啶鹽與所述鄰硝基苯甲醇的摩爾比為(3～4):1。

9、在其中一些實施例中，所述氯鉻酸吡啶鹽與所述鎢酸鈉的摩爾比為(100～200):1。

10、在其中一些實施例中，所述氯鉻酸吡啶鹽與所述鎢酸鈉的摩爾比為(120～180):1。

11、在其中一些實施例中，所述反應(yīng)的溫度為80℃～120℃。

12、在其中一些實施例中，所述反應(yīng)的溫度為90℃～110℃。

13、在其中一些實施例中，所述反應(yīng)的壓力為0.2mpa～2mpa。

14、在其中一些實施例中，所述反應(yīng)的壓力為0.2mpa～1mpa。

15、在其中一些實施例中，所述第一溶液與第二溶液在微反應(yīng)器中的停留時間為0.1min～10min。

16、在其中一些實施例中，所述第一溶液與第二溶液在微反應(yīng)器中的停留時間為1min～5min。

17、本發(fā)明的有益效果：

18、本發(fā)明提供的鄰硝基苯甲醛的制備方法，以氯鉻酸吡啶鹽為氧化劑，鎢酸鈉為催化劑和堿，乙腈和1,4-二氧六環(huán)為混合溶劑，采用微反應(yīng)器工藝將鄰硝基苯甲醇一步氧化反應(yīng)連續(xù)合成鄰硝基苯甲醛，hplc收率95％以上，純度99.5％以上，反應(yīng)時間縮短至10分鐘以內(nèi)，生產(chǎn)周期短。

19、另外，微反應(yīng)器連續(xù)流工藝僅需一步化學(xué)反應(yīng)，操作簡單，連續(xù)化工藝易于實現(xiàn)自動化過程控制。微反應(yīng)器傳質(zhì)傳熱快、持液量小，對氧化等強放熱反應(yīng)具有本征安全特點。

技術(shù)特征：

1.一種鄰硝基苯甲醛的制備方法，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一溶液中鄰硝基苯甲醇的質(zhì)量含量為10％～30％，乙腈與1,4-二氧六環(huán)體積比為1：1；所述第二溶液中氯鉻酸吡啶鹽的質(zhì)量含量為10％～30％，鎢酸鈉的質(zhì)量含量為0.1％～0.5％，乙腈與1,4-二氧六環(huán)體積比為1：1。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氯鉻酸吡啶鹽與所述鄰硝基苯甲醇的摩爾比為(2～5):1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氯鉻酸吡啶鹽與所述鎢酸鈉的摩爾比為(100～200):1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為80℃～120℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的壓力為0.2mpa～2mpa。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一溶液與第二溶液在微反應(yīng)器中的停留時間為0.1min～10min。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種鄰硝基苯甲醛的制備方法，包括步驟：提供第一溶液和第二溶液，第一溶液包括鄰硝基苯甲醇、乙腈、1,4?二氧六環(huán)；第二溶液包括氯鉻酸吡啶鹽、鎢酸鈉、乙腈、1,4?二氧六環(huán)；將第一溶液和第二溶液分別連續(xù)泵入微反應(yīng)器中反應(yīng)，得到鄰硝基苯甲醛。該制備方法以氯鉻酸吡啶鹽為氧化劑，以鎢酸鈉為催化劑和堿，并以乙腈和1,4?二氧六環(huán)為混合溶劑，采用微反應(yīng)器連續(xù)化氧化工藝，使得鄰硝基苯甲醛的收率可達95％以上，反應(yīng)時間縮短至10min以內(nèi)，縮短了生產(chǎn)周期。微反應(yīng)器連續(xù)流工藝僅需一步化學(xué)反應(yīng)，操作簡單，易于實現(xiàn)自動化控制。另外，微反應(yīng)器傳質(zhì)傳熱快、持液量小，對氧化等強放熱反應(yīng)具有本征安全特點。

技術(shù)研發(fā)人員：易兵,羅王虎,朱利珍,解相婧,陳毅征
受保護的技術(shù)使用者：湖南工程學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10