本發(fā)明涉及有機合成，尤其是涉及一種噻唑螺環(huán)化合物及其制備方法與應用。

背景技術(shù)：

1、噻唑環(huán)是一類重要的含氮硫雜原子的五元芳雜環(huán)，其特殊的結(jié)構(gòu)使得噻唑類化合物在藥學和材料科學等諸多領(lǐng)域具有廣闊的應用前景，顯示出巨大的開發(fā)價值，受到廣泛關(guān)注。如(a)帕米格雷(pamicogrel)成功用于臨床,在癌癥治療過程中起著重要作用；(b)銥的苯并噻唑配合物是一種新型的具有潛在應用價值的有機發(fā)光二級管發(fā)射極，具有較高的熱穩(wěn)定性和良好的光電性能。(c)二硫嗪(dithiazanine)對人類鞭蟲病治療過程中起著重要作用。

2、

3、含螺環(huán)結(jié)構(gòu)的噻唑類化合物是一種非常獨特的分子結(jié)構(gòu)，具有重要的理論和實際應用價值。首先，由于螺環(huán)結(jié)構(gòu)非常剛性，因此在分子中往往表現(xiàn)出較強的不可變性和立體特異性。這種特性使得螺環(huán)結(jié)構(gòu)成為許多天然產(chǎn)物和生物活性分子的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

4、因此，對于合成螺環(huán)結(jié)構(gòu)的研究和探索，具有很大的研究價值。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明第一方面提出一種噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，該類化合物具有抗腫瘤細胞活性。

2、本發(fā)明第二方面還提供一種噻唑螺環(huán)化合物的制備方法。

3、本發(fā)明第三方面還提供一種噻唑螺環(huán)化合物的應用。

4、根據(jù)本發(fā)明的第一方面實施例提供的一種噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，具有式i所示的結(jié)構(gòu)：

5、

6、其中，n≥1；1≤m≤5、r1選自h、鹵素、c1～6的烷基；

7、r2獨立地選自h、c1～12的烷基、c1～12的鹵代烷基、c1～12的烷氧基；

8、r3選自h、c1～12的烷基、苯基。

9、根據(jù)本發(fā)明實施例噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，至少具有如下有益效果：

10、本發(fā)明提供了一系列結(jié)構(gòu)新穎的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，該類化合物對腫瘤細胞具有抑制作用。

11、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，r2獨立地選自h、c1～6的烷基、c1～6的鹵代烷基、c1～6的烷氧基。

12、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽選自以下結(jié)構(gòu)式中的一種：

13、

14、根據(jù)本發(fā)明的第二方面實施例提供的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括如下步驟：

15、將化合物1、化合物2、金屬催化劑和堿混合進行反應即得；

16、其中化合物1和化合物2的結(jié)構(gòu)式如下：

17、

18、根據(jù)本發(fā)明實施例的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，至少具有如下

19、有益效果：

20、由于所述制備方法采用了上述實施例的噻唑螺環(huán)化合物的全部技術(shù)方案，因此至少具有上述實施例的技術(shù)方案所帶來的所有有益效果。進一步的，該制備方法的原料簡單、通過一步法合成得到，產(chǎn)率高等優(yōu)點。

21、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述化合物1、化合物2和堿的摩爾比為1：(0.5～10)：(0.1～4)。

22、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述金屬催化劑包括銅鹽、鈷鹽、鐵鹽、鈀鹽、釕配合物或銥配合物中的至少一種。

23、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述金屬催化劑包括醋酸銅、三氟甲磺酸銅、硫酸銅、氯化銅、氯化亞銅、碘化亞銅、氯化鐵、醋酸鈷、氯化鈷、醋酸鈀、十二羰基三釕、二氯(五甲基環(huán)戊二烯基)合銥(iii)二聚體中的至少一種。

24、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述堿包括乙酸鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、苯胺中的至少一種。

25、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述反應的溫度為60～150℃。

26、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述反應的時間為2～24h。

27、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述反應在空氣或氮氣條件下進行。

28、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述反應在溶劑中進行，所述溶劑包括乙醇、叔戊醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、1,4-二氧六環(huán)、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲苯、對二甲苯、水中的至少一種。

29、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述溶劑與所述化合物1的體積摩爾比為0.5～3ml：0.15～0.3mmol。

30、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述方法還包括反應后提純的步驟，所述提純的洗脫液為石油醚、二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶液。

31、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述柱層析提純的洗脫液為石油醚：二氯甲烷：乙酸乙酯體積比10～100：0～20：1的混合溶液。

32、本發(fā)明第三方面提供一種所述的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防抗腫瘤藥物中的應用。

33、根據(jù)本發(fā)明實施例的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，至少具有如下

34、有益效果：

35、由于所述制備方法采用了上述實施例的噻唑螺環(huán)化合物的全部技術(shù)方案，因此至少具有上述實施例的技術(shù)方案所帶來的所有有益效果。

36、根據(jù)本發(fā)明的一些實施例，所述腫瘤包括慢性髓性白血病、急性早幼粒細胞白血病、子宮頸癌和胃癌。

37、定義和一般術(shù)語

38、“c1-6的烷基”表示碳原子總數(shù)為1-6的烷基，包括c1-6的直鏈烷基、c1-6的支鏈烷基和c3-6的環(huán)烷基，例如可以為碳原子總數(shù)為1、2、3、4、5或6的直鏈烷基、碳原子總數(shù)為1、2、3、4、5或6的支鏈烷基或者碳原子總數(shù)為3、4、5或6的環(huán)烷基，例如可以為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、乙基環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基等。針對“c1-12的烷基”具有與此相似的解釋，所不同的是，碳原子數(shù)不同。

39、“c1～6的鹵代烷基”表示“c1-6的烷基”的定義相似，所不同的是，“c1-6的鹵代烷基”中的任意1個h原子由任意的鹵素取代。“c1～12的鹵代烷基”與c1～6的鹵代烷基的定義相似，其不同的是，碳原子數(shù)不同。

40、“c1-6的烷氧基”表示碳原子總數(shù)為1-6的烷氧基，包括c1-6的直鏈烷氧基、c1-6的支鏈烷氧基和c2-6的環(huán)烷氧基，例如可以為碳原子總數(shù)為1、2、3、4、5或6的直鏈烷氧基、碳原子總數(shù)為1、2、3、4、5或6的支鏈烷氧基或者碳原子總數(shù)為2、3、4、5或6的環(huán)烷氧基，例如可以為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。針對“c1-12的烷氧基”具有與此相似的解釋，所不同的是，碳原子數(shù)不同。

41、本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的說明書中闡述，并且，部分地從說明書中變得顯而易見，或者通過實施本發(fā)明而了解。

技術(shù)特征：

1.一種噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，具有式i所示的結(jié)構(gòu)：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，r2獨立地選自h、c1～6的烷基、c1～6的鹵代烷基、c1～6的烷氧基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自以下結(jié)構(gòu)式中的一種：

4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項所述的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述化合物1、化合物2和堿的摩爾比為1：(0.5～10)：(0.1～4)。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述金屬催化劑包括銅鹽、鈷鹽、鐵鹽、鈀鹽、釕配合物或銥配合物中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述堿包括乙酸鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、苯胺中的至少一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應的溫度為60～150℃。

9.權(quán)利要求1～3任一項所述的噻唑螺環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防抗腫瘤藥物中的應用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應用，其特征在于，所述腫瘤包括慢性髓性白血病、急性早幼粒細胞白血病、子宮頸癌和胃癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種噻唑螺環(huán)化合物及其制備方法與應用；該噻唑螺環(huán)化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)：其中，n≥1；1≤m≤5、R<supgt;1</supgt;選自H、鹵素、C<subgt;1～6</subgt;的烷基；R<supgt;2</supgt;獨立地選自H、C<subgt;1～12</subgt;的烷基、C<subgt;1～12</subgt;的鹵代烷基、C<subgt;1～12</subgt;的烷氧基；R<supgt;3</supgt;選自H、C<subgt;1～12</subgt;的烷基、苯基。本發(fā)明提供了一系列結(jié)構(gòu)新穎的噻唑螺環(huán)化合物，該類化合物對腫瘤細胞具有抑制作用。

技術(shù)研發(fā)人員：陳修文,林育群,侯櫻,吳浩賢,傅國彰,朱忠智,姜少華,陳天翔
受保護的技術(shù)使用者：五邑大學
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10