本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及一種瑞博西尼中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、琥珀酸瑞博西尼由瑞士諾華制藥有限公司(novartis?pharmaceuticals?ltd)研制，琥珀酸瑞博西尼作為一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(cdk4/6)的抑制劑，在乳腺癌的臨床治療中抑制了腫瘤的生長與擴(kuò)散，同時在安全性與耐受性方面表現(xiàn)優(yōu)異。

2、琥珀酸瑞博西尼的化學(xué)名為7-環(huán)戊基-n,n-二甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7h吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺琥珀酸鹽，其結(jié)構(gòu)如下：

3、

4、中間體2-氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯結(jié)構(gòu)如下：

5、

6、2-氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯的合成報告較少，專利cn111100128a中通過2,4,6-三羥基嘧啶為原料采用三氯氧磷生成2,4,6-三氯嘧啶-3-甲醛，進(jìn)而進(jìn)行縮合，關(guān)環(huán)，脫氯步驟合成氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，該過程采用三氯氧磷和貴重金屬鈀導(dǎo)致工藝成本較高，并且環(huán)境不友好。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種瑞博西尼中間體2-氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯的制備方法，合成路線如下：

2、

3、包括以下步驟：

4、步驟1：化合物(ⅰ)3-[2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙炔-1-醇加入溶劑c并滴加堿b，在催化劑a作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物(ⅱ)2-氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇，其中催化劑a為氯化亞銅或溴化亞酮，堿b為n,n-二異丙基乙胺(diea)或三乙胺，溶劑c為n,n-二甲基苯胺(dmso)或n,n-二甲基甲酰胺(dmf)；

5、步驟2：化合物(ⅱ)2-氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醇加入到反應(yīng)溶劑中，控溫70～110℃加入氧化劑二氧化錳，保溫反應(yīng)至原料消失，過濾固體，母液加入碳酸鉀，繼續(xù)控溫0～20℃滴加雙氧水繼續(xù)氧化至中間體消失，加水淬滅反應(yīng)，有機(jī)溶劑萃取雜質(zhì)，水相調(diào)ph析出固體過濾得到化合物(ⅲ)2-氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸，其中反應(yīng)溶劑為dmf、甲苯中的一種或兩種；

6、步驟3：化合物(ⅲ)2-氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸在溶劑e中通過縮合劑d生成中間態(tài)，滴加甲醇反應(yīng)完畢后，加水淬滅過濾得到化合物(ⅳ)2-氯-7-環(huán)戊基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸甲酯，其中縮合劑d為n,n'-羰基二咪唑(cdi)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edci)，溶劑e為dmf、四氫呋喃、甲基四氫呋喃中的任一種。

7、進(jìn)一步的，在步驟1中，化合物(ⅰ)與催化劑a的摩爾比為1∶0.1～1∶0.5。

8、進(jìn)一步的，在步驟1中，化合物(ⅰ)與堿b的摩爾比為1∶0.5～1∶1，優(yōu)選1∶0.5～1∶0.7。

9、進(jìn)一步的，在步驟1中，反應(yīng)溫度為50～80℃。

10、進(jìn)一步的，在步驟1中，化合物(ⅰ)與溶劑c體積比為1∶3～1∶10，優(yōu)選1∶5～1∶8。

11、進(jìn)一步的，在步驟2中，化合物(ⅱ)與氧化劑二氧化錳的投料摩爾比為1∶3～1∶5。

12、進(jìn)一步的，在步驟2中，化合物(ⅱ)與氧化劑雙氧水的投料摩爾比為1∶1～1∶1.5。

13、進(jìn)一步的，在步驟3中，反應(yīng)溫度為0～30℃。

14、進(jìn)一步的，在步驟3中，化合物(ⅲ)與縮合劑d的投料摩爾比為1∶1～1∶2。

15、進(jìn)一步的，在步驟3中，化合物(ⅲ)與甲醇的投料質(zhì)量比為1∶0.5～1∶2。

16、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有的有益效果為：

17、1.工藝相對簡單，反應(yīng)溫度0～100℃之間，適合工藝放大，反應(yīng)不采用貴金屬，所以成本較低。

18、2.產(chǎn)品工藝可控，所得中間體純度高，可達(dá)99.7％。符合瑞博西尼中間體生產(chǎn)要求。

技術(shù)特征：

1.一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，合成路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟1中，化合物(ⅰ)與催化劑a的摩爾比為1∶0.1～1∶0.5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟1中，化合物(ⅰ)與堿b的摩爾比為1∶0.5～1∶1。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟1中，反應(yīng)溫度為50～80℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟1中，化合物(ⅰ)與溶劑c體積比為1∶3～1∶10。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟2中，化合物(ⅱ)與氧化劑二氧化錳的投料摩爾比為1∶3～1∶5。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟2中，化合物(ⅱ)與氧化劑雙氧水的投料摩爾比為1∶1～1∶1.5。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟3中，反應(yīng)溫度為0～30℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟3中，化合物(ⅲ)與縮合劑d的投料摩爾比為1∶1～1∶2。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞博西尼中間體的制備方法，其特征在于，在步驟3中，化合物(ⅲ)與甲醇的投料質(zhì)量比為1∶0.5～1∶2。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種瑞博西尼中間體的制備方法，先將化合物(Ⅰ)加入DMSO或DMF中并滴加DIEA或三乙胺，在催化劑氯化亞銅或溴化亞銅作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)生成化合物(Ⅱ)；再將化合物(Ⅱ)加入反應(yīng)溶劑中，控溫70～110℃加入氧化劑二氧化錳，保溫反應(yīng)至原料消失，過濾固體，母液加入碳酸鉀，控溫0～20℃滴加雙氧水繼續(xù)氧化至中間體消失，加水淬滅反應(yīng)，有機(jī)溶劑萃取雜質(zhì)，水相調(diào)PH析出固體過濾得到化合物(Ⅲ)，其中反應(yīng)溶劑為DMF，甲苯中的一種或多種；最后將化合物(Ⅲ)在溶劑E中通過縮合劑CDI或EDCI生成中間態(tài)，滴加甲醇反應(yīng)完畢后，加水淬滅過濾得到化合物(Ⅳ)，溶劑E為DMF、四氫呋喃、甲基四氫呋喃中的任一種。

技術(shù)研發(fā)人員：張榮凱,李沖,馬向輝,魏順新,田霄龍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：天津法莫西醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17