本申請(qǐng)涉及一種新型cox-2抑制劑及其中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、艾瑞昔布是一種吡咯類化合物，化學(xué)名為1-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2,5-二氫-1h-2-吡咯酮，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如化學(xué)式5所示。艾瑞昔布是一種非甾體抗炎藥(nsaid)，其通過選擇性抑制環(huán)氧化酶-2(cox-2)減少炎癥部位的前列腺素生成，從而達(dá)到抗炎和鎮(zhèn)痛的效果。

2、

3、中國(guó)發(fā)明專利cn102206178b公開的制備艾瑞昔布方法，其采用了如下式所示的合成路線，其收率較低，而且存在工藝過程調(diào)控復(fù)雜、產(chǎn)品不易分離純化等問題，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，其合成路線如下所示：

4、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請(qǐng)針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，第一方面本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N如化學(xué)式3所示的新型cox-2抑制劑中間體的制備方法，包括如下步驟：

2、

3、以化學(xué)式1所示的2-溴-1-(4-甲磺酰基)苯乙酮和以化學(xué)式2所示的對(duì)甲基苯乙酸在甲苯和三乙胺的作用下生成以化學(xué)式3所示的新型cox-2抑制劑中間體2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯；

4、其中，所述2-溴-1-(4-甲磺?；?苯乙酮和對(duì)甲基苯乙酸的摩爾比為1:1.05～1.2；所述2-溴-1-(4-甲磺?；?苯乙酮和甲苯的固液比是1:3～5。

5、進(jìn)一步地，包括如下步驟：

6、1)縮合反應(yīng)：將2-溴-1-(4-甲磺?；?苯乙酮、對(duì)甲基苯乙酸和甲苯混合得到反應(yīng)混合物，在反應(yīng)容器中進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，并在避光條件下，將內(nèi)溫控制在不超過25℃的情況下，向反應(yīng)液滴加三乙胺，滴加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物升溫至40℃～60℃，并在該溫度下反應(yīng)1.5～2.5小時(shí)；

7、2)后處理：將步驟1)得到的反應(yīng)混合物冷卻至0℃～10℃，經(jīng)攪拌過濾后，收集濾餅；所述濾餅用純化水進(jìn)行打漿、過濾、淋洗和干燥后得到2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯。

8、第二方面本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N如化學(xué)式4所示的新型cox-2抑制劑中間體的制備方法，包括如下步驟：

9、

10、以化學(xué)式3所示的2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯在dmf和二異丙胺作用下，縮合得到以化學(xué)式4所示的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(對(duì)甲苯基)呋喃-2(5h)-酮；其中，所述2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯是通過本申請(qǐng)第一種方法得到的。

11、進(jìn)一步地，包括如下步驟：

12、1)縮合反應(yīng)：將2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯、dmf和二異丙胺混合得到反應(yīng)混合物，在反應(yīng)容器中進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，將反應(yīng)混合物升溫至40℃～60℃，并在該溫度下反應(yīng)16～18小時(shí)；

13、2)后處理：將步驟1)得到的反應(yīng)混合物冷卻至20℃～30℃，滴加鹽酸調(diào)節(jié)ph值，用純化水析晶，收集濾餅；所述濾餅用純化水進(jìn)行淋洗，然后干燥得到4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(對(duì)甲苯基)呋喃-2(5h)-酮粗品；

14、3)精制：將步驟2)得到的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(對(duì)甲苯基)呋喃-2(5h)-酮粗品、乙酸乙酯和無(wú)水乙醇混合得到反應(yīng)混合物，在反應(yīng)容器中進(jìn)行氮?dú)庵脫Q，將反應(yīng)混合物升溫至50℃～60℃攪拌1h，然后降溫至0℃～10℃攪拌1h，過濾，濾餅使用無(wú)水乙醇淋洗，然后干燥得到4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(對(duì)甲苯基)呋喃-2(5h)-酮；

15、進(jìn)一步地，所述2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代乙基酯和所述二異丙胺的摩爾比為1：2.2～3.0。

16、進(jìn)一步地，步驟2)后處理中，所述ph值為4～5。

17、另一方面，本發(fā)明提供一種如下化學(xué)式5所示的新型cox-2抑制劑的制備方法，包括如下步驟：

18、1)化學(xué)式1所示的2-溴-1-(4-甲磺?；?苯乙酮和化學(xué)式2所示的對(duì)甲基苯乙酸在甲苯和三乙胺的作用下生成化學(xué)式3所示的新型cox-2抑制劑中間體2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯；

19、2)化學(xué)式3所示的2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-氧代乙基酯在dmf和二異丙胺作用下，縮合得到化學(xué)式4所示的新型cox-2抑制劑中間體4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(對(duì)甲苯基)呋喃-2(5h)-酮；

20、3)化學(xué)式4所示的4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(對(duì)甲苯基)呋喃-2(5h)-酮經(jīng)正丙胺氨解后，和冰醋酸反應(yīng)得到化學(xué)式5所示的新型cox-2抑制劑粗品；

21、4)化學(xué)式5所示的新型cox-2抑制劑粗品經(jīng)無(wú)水乙醇精制得到所述新型cox-2抑制劑；

22、

23、其中，所述2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯是本申請(qǐng)第一種方法得到的；所述4-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(對(duì)甲苯基)呋喃-2(5h)-酮是通過本申請(qǐng)第二種方法得到的。

24、進(jìn)一步地，所述2-溴-1-(4-甲磺?；?苯乙酮和對(duì)甲基苯乙酸的摩爾比為1:1.05～1.2；所述2-溴-1-(4-甲磺?；?苯乙酮和甲苯的固液比是1:3～5；所述2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯和所述二異丙胺的摩爾比為1：2.2～3.0。

25、進(jìn)一步地，所述新型cox-2抑制劑粗品和所述無(wú)水乙醇的固液比為1:20～24。

26、進(jìn)一步地，步驟4)中的精制溫度為55℃～75℃。

27、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的新型cox-2抑制劑(即艾瑞昔布)及其中間體的制備方法具有以下優(yōu)勢(shì)：

28、(1)本發(fā)明通過優(yōu)化現(xiàn)有的艾瑞昔布制備工藝，確保了最終產(chǎn)品的純度和收率均達(dá)到高標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)于藥品的質(zhì)量控制至關(guān)重要。

29、(2)本發(fā)明的制備的工藝顯著提高了各個(gè)反應(yīng)步驟的收率，減少了原料的浪費(fèi)，降低了生產(chǎn)成本，并且保證了各個(gè)中間體的純度。

30、(3)本發(fā)明通過簡(jiǎn)化工藝流程，減少了不必要的操作步驟，使得整個(gè)生產(chǎn)過程更加高效、便捷。

31、(4)由于采用了更為環(huán)保的生產(chǎn)方式，減少了有害副產(chǎn)品的生成，有助于減輕對(duì)環(huán)境的影響。

技術(shù)特征：

1.一種如化學(xué)式3所示的新型cox-2抑制劑中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

3.一種如化學(xué)式4所示的新型cox-2抑制劑中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯和所述二異丙胺的摩爾比為1：2.2～3.0。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2)后處理中，所述ph值為4～5。

7.一種如化學(xué)式5所示的新型cox-2抑制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述2-溴-1-(4-甲磺酰基)苯乙酮和對(duì)甲基苯乙酸的摩爾比為1:1.05～1.2；所述2-溴-1-(4-甲磺?；?苯乙酮和甲苯的固液比是1:3～5；所述2-(對(duì)甲苯基)乙酸,2-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-氧代乙基酯和所述二異丙胺的摩爾比為1：2.2～3.0。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述新型cox-2抑制劑粗品和所述無(wú)水乙醇的固液比為1:20～24。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟4)的精制溫度為55℃～75℃。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)公開了一種如化學(xué)式3所示的新型COX?2抑制劑中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：以化學(xué)式1所示的2?溴?1?(4?甲磺酰基)苯乙酮和以化學(xué)式2所示的對(duì)甲基苯乙酸在甲苯和三乙胺的作用下生成以化學(xué)式3所示的新型COX?2抑制劑中間體2?(對(duì)甲苯基)乙酸,2?[4?(甲基磺?；?苯基]?2?氧代乙基酯；其中，所述2?溴?1?(4?甲磺?；?苯乙酮和對(duì)甲基苯乙酸的摩爾比為1:1.05～1.2；所述2?溴?1?(4?甲磺?；?苯乙酮和甲苯的固液比是1:3～5。本申請(qǐng)的制備方法，有效的保證了新型COX?2抑制劑及其中間體的收率與純度，并且制備工藝有利于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：張文騰,時(shí)曉松,崔子珺,曹力敏
受保護(hù)的技術(shù)使用者：北京陽(yáng)光諾和藥物研究股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19