制備(r)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明具體涉及一種制備(R)-S-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法。
【背景技術】
[0002]專利WO 04/018468公開了一種8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤利用叔丁氧羰基保護的衍生物去保護來制備，而專利CN101048409A將叔丁氧羰基保護基改成用鄰苯二甲酸酐基。
[0003]但是該專利只是注重了路線上的改進，而沒有專注提純方法的改進，其提純方法必須經(jīng)過兩次重結晶且操作復雜，純化時間長，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)設備的操作。而且得到的(R) -8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤雖然符合當時的藥品注冊要求，但隨著人們對藥品安全性要求的越來越高，藥品注冊質量要求的越來越嚴格的時代背景下，采用該提純方法得到的(R) -8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤已不能滿足要求，故我們對其提純方法進行了改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]發(fā)明目的:本發(fā)明提供一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黃嘌呤的提純方法。
[0005]技術方案:一種制備(R)_8-(3-氨基哌啶-1-基)_黃嘌呤的提純方法，包括如下步驟:將得到的8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤粗品與合適的酸反應進行成鹽提純，打漿，再與合適的堿中和得到高純度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤。
[0006]作為優(yōu)化:所述酸為:鹽酸、氫溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水楊酸、馬來酸、草酸、安息香酸、檸檬酸、L-酒石酸與D-酒石酸。
[0007]作為優(yōu)選，所述酸為鹽酸、馬來酸、D-酒石酸。
[0008]作為優(yōu)化:所述成鹽過程中有機溶劑主要選擇甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；反應溫度選擇20-80°C。
[0009]作為優(yōu)化:所述有機溶劑優(yōu)選乙醇；反應溫度優(yōu)選為70-80°C。
[0010]作為優(yōu)化:所述打漿過程中有機溶劑為:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；打漿溫度為20-80°C。
[0011]作為優(yōu)化:所述打漿過程中有機溶劑優(yōu)選乙醇，或者，乙醇:乙酸乙酯=1:1 ;打漿溫度優(yōu)選為70-80 °C。
[0012]作為優(yōu)化:所述中和過程中溶劑有:水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一種或幾種；反應溫度-10-50°C ;堿為:碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。
[0013]作為優(yōu)選，所述中和過程中溶劑為水；反應溫度5_10°C;堿為:三乙胺和N, N- 二異丙基乙胺。
[0014]作為優(yōu)化:制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黃嘌呤的提純方法:
[0015]A.成鹽反應并打漿:
[0016]將合成得到(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤lkg，乙醇18kg加入50L反應釜中，回流至溶清，將D-(-)_酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中攪拌溶清后，滴加入上述反應液中，一個小時滴完，回流反應I小時，關閉加熱自然冷卻至室溫，過濾，500ml乙醇淋洗；將濾餅轉移至50L反應釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打漿I小時，冷卻至30°C，過濾，濾餅在60°C減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體；
[0017]B.中和反應:
[0018]將上步所得(R)-S-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤酒石酸鹽1.12kg加入50L反應釜中，加水30L，攪拌溶解后降溫至5-10°C，滴加三乙胺0.65kg 一小時滴完，測pH = 10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有機相，減壓濃縮至2L，加甲基叔丁基醚3L，濃縮至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流I小時，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅在60°C減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體。
[0019]有益效果:本發(fā)明提供的提純方法所得到的產(chǎn)品不僅產(chǎn)率更高且操作更簡單，時間更短有利于商業(yè)化生產(chǎn)，最主要的是產(chǎn)品純度更高，所得產(chǎn)品能保證API中所有單雜都保持在0.1 %以下的水平。
【具體實施方式】
[0020]下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細闡述。
[0021]綜述:
[0022]一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黃嘌呤的提純方法，包括如下步驟:將得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤粗品與合適的酸反應進行成鹽提純，打漿，再與合適的堿中和得到高純度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黃嘌呤。
[0023]所述酸為:鹽酸、氫溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水楊酸、馬來酸、草酸、安息香酸、檸檬酸、L-酒石酸與D-酒石酸。作為優(yōu)選，所述酸為鹽酸、馬來酸、D-酒石酸。
[0024]所述成鹽過程中有機溶劑主要選擇甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；反應溫度選擇20-80°C。作為優(yōu)化:所述有機溶劑優(yōu)選乙醇；反應溫度優(yōu)選為70-80 °C。
[0025]所述打漿過程中有機溶劑為:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；打漿溫度為20_80°C。作為優(yōu)化:所述打漿過程中有機溶劑優(yōu)選乙醇，或者，乙醇:乙酸乙酯=1:1 ;打漿溫度優(yōu)選為70-80°C。
[0026]所述中和過程中溶劑有:水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一種或幾種；反應溫度-10-50°C ;堿為:碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。
[0027]作為優(yōu)選，所述中和過程中溶劑為水；反應溫度5_10°C;堿為:三乙胺和N, N- 二異丙基乙胺。
[0028]具體實施例:
[0029]制備(R) -8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法:
[0030]A.成鹽反應并打漿:
[0031]將合成得到(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤lkg，乙醇18kg加入50L反應釜中，回流至溶清，將D-(-)_酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中攪拌溶清后，滴加入上述反應液中，一個小時滴完，回流反應I小時，關閉加熱自然冷卻至室溫，過濾，500ml乙醇淋洗；將濾餅轉移至50L反應釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打漿I小時，冷卻至30°C，過濾，濾餅在60°C減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體；
[0032]B.中和反應:
[0033]將上步所得(R)-S-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤酒石酸鹽1.12kg加入50L反應釜中，加水30L，攪拌溶解后降溫至5-10°C，滴加三乙胺0.65kg 一小時滴完，測pH = 10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有機相，減壓濃縮至2L，加甲基叔丁基醚3L，濃縮至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流I小時，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅在60°C減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體。
[0034]本發(fā)明提供的提純方法所得到的產(chǎn)品不僅產(chǎn)率更高且操作更簡單，時間更短有利于商業(yè)化生產(chǎn)，最主要的是產(chǎn)品純度更高，所得產(chǎn)品能保證API中所有單雜都保持在0.1%以下的水平。
【主權項】
1.一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:包括如下步驟:將得到的8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤粗品與合適的酸反應進行成鹽提純，打漿，再與合適的堿中和得到高純度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:所述酸為:鹽酸、氫溴酸、苯磺酸、苯甲酸、乙醇酸、丙二酸、焦谷氨酸，水楊酸、馬來酸、草酸、安息香酸、檸檬酸、L-酒石酸與D-酒石酸。
3.根據(jù)權利要求2所述的制備(R)-8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:作為優(yōu)選，所述酸為鹽酸、馬來酸、D-酒石酸。
4.根據(jù)權利要求1所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:所述成鹽過程中有機溶劑主要選擇甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；反應溫度選擇20-80°C。
5.根據(jù)權利要求4所述的制備(R)-8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:所述有機溶劑優(yōu)選乙醇；反應溫度優(yōu)選為70-80°C。
6.根據(jù)權利要求1所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:所述打漿過程中有機溶劑為:甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的一種或幾種；打漿溫度為20-80 °C。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備(R)-8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:所述打漿過程中有機溶劑優(yōu)選乙醇，或者，乙醇:乙酸乙酯=1:1 ;打漿溫度優(yōu)選為70-80。。。
8.根據(jù)權利要求1所述的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:所述中和過程中溶劑有:水、甲醇、乙醇和丙酮等中的一種或幾種；反應溫度-10-50°C ;堿為:碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺中的一種或幾種。
9.根據(jù)權利要求8所述的制備(R)-8- (3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，其特征在于:作為優(yōu)選，所述中和過程中溶劑為水；反應溫度5-10°C ;堿為:三乙胺和N，N- 二異丙基乙胺。
10.根據(jù)權利要求1-10所述的任一項的制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)_黃嘌呤的提純方法，其特征在于: A.成鹽反應并打漿: 將合成得到(R)-8_(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤1kg，乙醇18kg加入50L反應釜中，回流至溶清，將D-(-)_酒石酸0.32kg溶于2.5kg乙醇中攪拌溶清后，滴加入上述反應液中，一個小時滴完，回流反應I小時，關閉加熱自然冷卻至室溫，過濾，500ml乙醇淋洗；將濾餅轉移至50L反應釜中，加入甲醇8kg，乙酸乙酯8kg，回流打漿I小時，冷卻至30°C，過濾，濾餅在60°C減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體； B.中和反應: 將上步所得(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤酒石酸鹽1.12kg加入50L反應釜中，加水30L，攪拌溶解后降溫至5-10°C，滴加三乙胺0.65kg 一小時滴完，測pH = 10左右，加二氯甲烷10L，萃取，水相再用二氯甲烷5L萃取，合并有機相，減壓濃縮至2L，加甲基叔丁基醚3L，濃縮至2L，加甲基叔丁基醚5L，回流I小時，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅在60°C減壓干燥12小時，得白色至淡黃色固體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的提純方法，包括如下步驟：將得到的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤粗品與合適的酸反應進行成鹽提純，打漿，再與合適的堿中和得到高純度的(R)-8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤。發(fā)明提供的提純方法所得到的產(chǎn)品不僅產(chǎn)率更高且操作更簡單，時間更短有利于商業(yè)化生產(chǎn)，最主要的是產(chǎn)品純度更高，所得產(chǎn)品能保證API中所有單雜都保持在0.1％以下的水平。
【IPC分類】C07D473-04
【公開號】CN104557935
【申請?zhí)枴緾N201510041466
【發(fā)明人】黃樂群, 王磊, 郭露粉
【申請人】江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月27日