一種17-羥-巖大戟內(nèi)酯b的半合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種大戟內(nèi)醋17-哲-巖大戟內(nèi)醋 B(17-hy化oxyjo化inolide B)的半合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥，醫(yī)學(xué)術(shù)語亦稱惡性腫瘤，為由控制細(xì)胞生長增值機制失常而引起的一大類 疾病，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。其中白血病是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性 疾病。克隆性白血病細(xì)胞因為增殖失控、分化障礙、調(diào)亡受阻等機制在骨髓和其他造血組 織中大量增殖累積，并浸潤其他組織和器官，同時正常造血受抑制。在中國，各地區(qū)白血病 的發(fā)病率在各種腫瘤中占第六位。巖大戟內(nèi)醋BQolkinolide B)和17-哲-巖大戟內(nèi)醋 B(17-hy化oxyjo化inolide B)兩種二祗單體化合物對體外培養(yǎng)的人紅白血病K562細(xì)胞及 人鼻咽癌CNE2細(xì)胞的生長具有較強的抑制作用、可抑制人前列腺LNCaP細(xì)胞的增殖活性， 其中17-哲-巖大戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)對該S種人癌細(xì)胞的50%細(xì)胞增 殖抑制濃度（I巧0)與阿霉素相當(dāng)，據(jù)報道狼毒大戟巧uphorbiae fischeriana Steud)治 療肺癌、肝癌、胃癌等惡性腫瘤臨床療效顯著，但其化合物在天然植物含量較低，范圍分別 為0. 006%~0. 03%和0. 001%~0. 003%，其單體化合物來源困難，不能滿足目前的科學(xué) 研究及新藥開發(fā)。
[0003] 該類物質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手性中屯、多等結(jié)構(gòu)特點，合成難度很高。如Katsumura等研究 實現(xiàn)了化化inolides型二祗化合物及17-哲-巖大戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B) 的全合成，但由于該類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜全合成步驟繁多，收率低，只具有學(xué)術(shù)價值沒有應(yīng)用 價值，不能滿足目前的科學(xué)研究及新藥開發(fā)。而W來源豐富的天然產(chǎn)物為原料，經(jīng)化學(xué)修飾 半合成該類物質(zhì)是一種切實可行的方法。如美國斯坦福大學(xué)的Paul A.Wender等人通過來 自己豆油的佛波醇，經(jīng)過多步反應(yīng)，成功地合成出己豆燒二祗prostratin及其類似物，但 產(chǎn)率僅為7-16%。因此二祗化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和修飾已成為醫(yī)藥界征求候選藥物而努 力研究的對象，同時也吸引了越來越多的合成化學(xué)家向該一領(lǐng)域展開更深入的合成研究。
[0004] 本課題組研究狼毒大戟植物化學(xué)成分時發(fā)現(xiàn)與巖大戟內(nèi)醋B(jolkinolide B)有 類似骨架結(jié)構(gòu)的二祗化合物巖大戟內(nèi)醋AUolkinolide A)含量較高，原料易得，如果W巖 大戟內(nèi)醋A(jo化inolide A)為原料半合成巖大戟內(nèi)醋B(Jo化inolide B)和17-哲-巖大 戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)，增加巖大戟內(nèi)醋B(jo化inolide B)和17-哲-巖大 戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)的市場供應(yīng)，降低腫瘤的治療費用，具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種17-哲-巖大戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)的半合成方法，可W提高17-哲-巖大戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)的產(chǎn)率。
[0006] 本發(fā)明提供一種17-哲-巖大戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)的半合成方 法，包括W下步驟：
[0007] W巖大戟內(nèi)醋ACJo化inolide A)為原料，用m-CPBA作為環(huán)氧化試劑，對巖 大戟內(nèi)醋A(Jo化inolide A)環(huán)氧環(huán)上C11位上雙鍵進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，得到巖大戟內(nèi)醋 BQolkinolide B);
[000引 WNBS為漠化試劑對巖大戟內(nèi)醋B(Jo化inolide B)內(nèi)醋環(huán)上C17位上甲基進(jìn)行 漠化反應(yīng)得到化合物3 ;
[0009] W DMF為溶劑，AgOAc為己酷化試劑，對化合物3內(nèi)醋環(huán)上C17位進(jìn)行脫漠己酷化 反應(yīng)得到化合物4 ;
[0010] W MeOH為溶劑，崎哪作為水解反應(yīng)的堿性試劑，對化合物4內(nèi)醋環(huán)上C17位己 酷基水解生成17-哲-巖大戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)。
[0011] 本發(fā)明還提供一種17-哲-巖大戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)的半合成 方法，包括W下步驟：
[001引 W巖大戟內(nèi)醋ACJo化inolide A)為原料，用m-CPBA作為環(huán)氧化試劑，對巖 大戟內(nèi)醋A(Jo化inolide A)環(huán)氧環(huán)上C11位上雙鍵進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，得到巖大戟內(nèi)醋 BQolkinolide B);
[0013] WNBS為漠化試劑對巖大戟內(nèi)醋B(Jo化inolide B)內(nèi)醋環(huán)上C17位上甲基進(jìn)行 漠化反應(yīng)得到化合物3 ;
[0014] W DMS0和&0為溶劑，化合物3內(nèi)醋環(huán)上C17位漠發(fā)生親核取代反應(yīng)直接生成 17-哲-巖大戟內(nèi)醋 B (17-hy化oxyjo化inolide B)。
[0015] 本發(fā)明再提供一種巖大戟內(nèi)醋B(Jo化inolide B)的半合成方法，包括W下步驟：
[0016] W巖大戟內(nèi)醋ACJo化inolide A)為原料，用m-CPBA作為環(huán)氧化試劑，對巖 大戟內(nèi)醋A(Jo化inolide A)環(huán)氧環(huán)上C11位上雙鍵進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，得到巖大戟內(nèi)醋 B(Jolkinolide B)〇
[0017] 所述化合物巖大戟內(nèi)醋A(Jo化inolide A)、巖大戟內(nèi)醋B(Jo化inolide B)、化合 物3、化合物4和17-哲-巖大戟內(nèi)醋B(17-hy化oxyjo化inolide B)的結(jié)構(gòu)式如下；
[0018
【主權(quán)項】
1. 一種17-羥-巖大戟內(nèi)酯B的半合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 以巖大戟內(nèi)酯A為原料對環(huán)氧環(huán)上Cll位上雙鍵進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，得到巖大戟內(nèi)酯B ; 對所述巖大戟內(nèi)酯B內(nèi)酯環(huán)上C17位上甲基進(jìn)行溴化反應(yīng)得到化合物3 ; 所述巖大戟內(nèi)酯A、巖大戟內(nèi)酯B和化合物3結(jié)構(gòu)如下
2. 如權(quán)利要求1所述的17-羥-巖大戟內(nèi)酯B的半合成方法，其特征在于，所述成環(huán)反 應(yīng)的環(huán)氧化試劑包括m-CPBA ;所述溴化反應(yīng)的溴化試劑包括NBS。
3. 如權(quán)利要求1或2任一項所述的17-羥-巖大戟內(nèi)酯B的半合成方法，其特征在于： a所述化合物3內(nèi)酯環(huán)上C17位進(jìn)行脫溴乙?；磻?yīng)得到化合物4 ; b所述化合物4內(nèi)酯環(huán)上C17位乙?；馍伤?7-羥-巖大戟內(nèi)酯B ; 所述化合物4和17-羥-巖大戟內(nèi)酯B結(jié)構(gòu)如下
4. 如權(quán)利要求3所述的17-羥-巖大戟內(nèi)酯B的半合成方法，其特征在于，所述步驟a 采用溶劑包括DMF，乙?；噭┌ˋgOAc。
5. 如權(quán)利要求3或4任一項所述的半合成方法，其特征在于，所述步驟b采用溶劑包括 MeOH，堿性試劑包括Na2CO3。
6. 如權(quán)利要求1或2任一項所述的17-羥-巖大戟內(nèi)酯B的半合成方法，其特征在于， 所述化合物3內(nèi)醋環(huán)上C17位溴發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成所述17-hydroxyjolkinolid B。
7. 如權(quán)利要求6所述的17-羥-巖大戟內(nèi)酯B的半合成方法，其特征在于，所述步驟的 反應(yīng)試劑包括DMSO和H2O。
8. -種巖大戟內(nèi)酯B的半合成方法，其特征在于，包括以下步驟：以巖大戟內(nèi)酯A為原 料對環(huán)氧環(huán)上Cll位上雙鍵進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，得到所述巖大戟內(nèi)酯B ; 所述巖大戟內(nèi)醋A和巖大戟內(nèi)醋B結(jié)構(gòu)如下
9.如權(quán)利要求8所述的巖大戟內(nèi)酯B的半合成方法，其特征在于，所述成環(huán)反應(yīng)的環(huán)氧 化試劑包括m - CPBA。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種17-羥-巖大戟內(nèi)酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法，包括以巖大戟內(nèi)酯A(Jolkinolide A)為原料對環(huán)氧環(huán)上C11位上雙鍵進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，然后將內(nèi)酯環(huán)上C17位甲基溴化，再脫溴乙?；詈笏庖阴；玫?7-羥-巖大戟內(nèi)酯B(17-hydroxyjolkinolide B)。本發(fā)明開發(fā)出一種合成17-羥-巖大戟內(nèi)酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的新方法，為jolkinolide型藥物的研發(fā)提供依據(jù)。17-羥-巖大戟內(nèi)酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的成功合成為抗癌藥物的研究提供了新方向。同時本方法還能夠提高17-羥-巖大戟內(nèi)酯B(17-hydroxyjolkinolide B)產(chǎn)率，降低生產(chǎn)成本，增大市場供應(yīng)，降低腫瘤治療費用。
【IPC分類】C07D493-20
【公開號】CN104672251
【申請?zhí)枴緾N201510054513
【發(fā)明人】李軍, 趙明, 張曉紅, 撖志明, 賈麗娜, 王金蘭, 王建飛, 張樹軍
【申請人】齊齊哈爾大學(xué)
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年2月2日