一種淫羊藿苷h2晶型、其制法和其藥物組合物與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種淫羊藿苷H2晶型、其制法和其藥物 組合物與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 多晶型現(xiàn)象是指固體物質(zhì)以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學(xué)性質(zhì)的固體狀態(tài)的現(xiàn)象。在藥物研宄領(lǐng)域，多晶型包括了有機(jī)溶劑化物、水合物 等多組分晶體形式。
[0003] 藥物多晶型現(xiàn)象在藥物開發(fā)過程中廣泛存在，是有機(jī)小分子化合物固有的特 性。理論上小分子藥物可以有無限多的晶體堆積方式-多晶型，研宄表明，藥物多晶型的 發(fā)現(xiàn)數(shù)量與其投入的研宄的時(shí)間和資源成正比例。如世界上迄今為止銷售額最高的藥 物-Lipitor，申請(qǐng)專利保護(hù)的晶型就多達(dá)35種。多晶型現(xiàn)象不光受到分子本身的空間結(jié)構(gòu) 和官能基團(tuán)性能，分子內(nèi)和分子間的相互作用等內(nèi)在因素的控制，它還受藥物合成工藝設(shè) 計(jì)、結(jié)晶和純化條件、制劑輔料選擇、制劑工藝路線和制粒方法、以及儲(chǔ)存條件、包裝材料等 諸方面因素的影響。不同晶型具有不同的顏色、熔點(diǎn)、溶解、溶出性能、化學(xué)穩(wěn)定性、反應(yīng)性、 機(jī)械穩(wěn)定性等，這些物理化學(xué)性能或可加工性能有時(shí)直接影響到藥物的安全、有效性能。因 此，晶型研宄和控制成為藥物研發(fā)過程中的重要研宄內(nèi)容。
[0004] 晶型研宄包括晶體發(fā)現(xiàn)和晶型優(yōu)選的兩個(gè)階段，在晶體發(fā)現(xiàn)階段，主要采用多種 結(jié)晶手段，如熔融結(jié)晶、溶液揮發(fā)、快速冷卻和混懸法的結(jié)晶方法，通過改變結(jié)晶條件、溶 劑、溫度、速度和混懸溶劑比例等影響藥物結(jié)晶的外部因素，采用高通量樣品制備平臺(tái)，同 時(shí)制備數(shù)百次結(jié)晶試驗(yàn)，運(yùn)用微量樣品制備技術(shù)和分析測(cè)試手段，制備和發(fā)現(xiàn)新的晶型。 在晶型優(yōu)選階段，要對(duì)于新的晶型工藝放大和制備條件摸索，采用多種固體表征手段，如 X-射線衍射，固體核磁共振，拉曼光譜，紅外光譜等手段晶型晶體表征，另外，要采用DSC、 TGA、DVS、HPLC等對(duì)晶型進(jìn)行物化性能研宄，比較不同晶型的吸濕性、化學(xué)穩(wěn)定、物理狀態(tài)穩(wěn) 定性、可加工性等進(jìn)行研宄。最后選擇最為優(yōu)選的固體形態(tài)進(jìn)行開發(fā)。
[0005] 淫羊藿苷（Icariin)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型為水合物晶型，所述晶型使用Cu-Ka 射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射以2 0角度表示的衍射角在9.11°，10. 22°，11.84°， 15. 97°，21. 47°處具有特征峰。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型使用Cu-K a射 線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射以2 0角度表示的衍射角在13. 35°，13. 82°，14. 98°，16 ? 94。，17.46。，18.30。，19.26。，20.72。，22.06。，23.80。處具有特征峰。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型在相對(duì)濕度 35-95%范圍內(nèi)，其X-射線粉末衍射保持不變。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型的熱失重分析圖 譜在34°C有3. 4%失重。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型的差示掃描量熱 分析圖譜在60±1°C有特征吸熱峰，在220±1°C有轉(zhuǎn)晶峰，在241±1°C有特征熔融分解峰。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型的紅外圖譜至少 在 3373cm \ 2933cm \ 1653cm \ 1604cm \ 1485cm \ 1442cm \ 1254cm \ 1076cm 1 處具有特征 峰。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種淫羊藿苷H2晶型，其特征在于：所述晶型的拉曼圖譜至少 在 1652cm \ 1605cm \ 1555cm \ 1369cm \ 1307cm \ 1263cm \ 1180cm \ 1138cm \ 989cm 1 處 具有特征峰。
8. -種淫羊藿苷H2晶型的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：將淫 羊藿苷溶解于混合溶劑中，在溫度50°C的條件下?lián)]干，或?qū)⒁蜣杰杖芙庥诨旌先軇┲胁?呈過飽和狀態(tài)，室溫條件下混懸，離心，將離心后的固體揮干，即得淫羊藿苷H2晶型；其中， 所述混合溶劑為甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、水中的兩種或兩種以上按照任意比例混合制成。
9. 一種藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物包括權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的淫 羊藿苷H2晶型和藥學(xué)上可接受的載體。
10. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的淫羊藿苷H2晶型在免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤組織疾病、生 殖系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、骨組織疾病、心血管系統(tǒng)疾病及精神系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種淫羊藿苷H2晶型、其制法和其藥物組合物與應(yīng)用，所述晶型通過X-射線粉末衍射圖進(jìn)行表征；其制備方法為：將淫羊藿苷用混合溶劑溶解，在50℃揮干，或是溶解后在室溫混懸，離心后的固體揮干，即得；所述藥物組合物包括淫羊藿苷H2晶型和藥學(xué)上可接受的載體；淫羊藿苷H2晶型在防治免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤組織疾病、生殖系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、骨組織疾病、心血管系統(tǒng)疾病及精神系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的一種淫羊藿苷H2晶型，其制備方法操作簡(jiǎn)單，結(jié)晶過程易于控制，結(jié)晶度高，且晶型的重現(xiàn)性好，具有良好的穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61P9-00, A61P37-00, A61P15-00, C07H17-07, C07H1-06, A61P35-00, A61K31-7048, A61P19-10, A61P25-00, A61P5-00
【公開號(hào)】CN104804053
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510259404
【發(fā)明人】朱理平, 梅雪鋒, 賈麗娜, 王建榮, 張奇
【申請(qǐng)人】諸城市浩天藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年5月20日