抗菌化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種抗菌化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗生素的發(fā)明與使用是20世紀(jì)最偉大的發(fā)明之一，其在抗菌領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用曾 為人類解除了相當(dāng)多的痛苦，帶來(lái)了巨大福音。但是，近幾十年間，不論在農(nóng)業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)還是 人類醫(yī)療領(lǐng)域，抗生素的濫用對(duì)生態(tài)系統(tǒng)及全球的醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。同時(shí)， 隨著耐藥菌株的不斷爆發(fā)，以及公眾對(duì)于公共醫(yī)療衛(wèi)生的要求不斷提高，人們對(duì)新型的抗 生素，特別是新型抗真菌藥物的要求變得越來(lái)越迫切。
[0003] 抗菌肽（AMPs)是一類帶正電的兩親性（同時(shí)具有疏水性部位和親水性部位）小 分子肽類物質(zhì)，抗菌肽之間的主要差異在于氨基酸組成和肽鏈的長(zhǎng)度（6~100個(gè)氨基酸）。 抗菌肽是大多數(shù)生物包括人類在內(nèi)的先天免疫系統(tǒng)不可缺少的一部分。從生物合成角度分 析，抗菌肽主要分為兩類：非核糖體途徑合成的抗菌肽和核糖體途徑合成的抗菌肽。從生化 性質(zhì)和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的角度分析，抗菌肽通常分為陽(yáng)離子抗菌肽、陰離子抗菌肽、芳香族抗菌肽 以及來(lái)源于氧結(jié)合蛋白的肽類。
[0004]與合成和半合成抗生素相比，抗菌肽具有更佳的殺菌活性，這使得抗菌肽在 科學(xué)上引起了廣泛的興趣。例如，抗菌肽具有非常廣的抗菌譜，如同0-defensins， indolicidin，cecropinA和magainins，可有效的殺死細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)甚至病毒?？咕?肽也表現(xiàn)出迅速的殺菌活性或者殺真菌活性、有限的免疫原性、一些抗菌肽甚至不易被酶 降解，使得他們成為穩(wěn)定的抗菌涂層材料。更重要的是，抗菌肽對(duì)具有抗藥性的超級(jí)細(xì)菌表 現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性，例如：耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌以及耐喹諾酮的腸桿 菌，說(shuō)明抗菌肽可能是通過(guò)與現(xiàn)有抗生素不同的機(jī)制，達(dá)到殺死病原菌的效果。由于抗菌肽 引起病原菌抗性的可能性較小，所以其在醫(yī)用植入涂料方面的應(yīng)用顯得很有吸引力。
[0005]與傳統(tǒng)的抗真菌藥物相比，抗菌肽具有明顯的優(yōu)勢(shì)：1)抗菌肽對(duì)微生物靶點(diǎn)具有 選擇性的毒性，這對(duì)于任何一種抗菌藥物都是一個(gè)必要條件。由于微生物細(xì)胞與哺乳動(dòng)物 細(xì)胞在膜結(jié)構(gòu)組成、跨膜勢(shì)、偏振化以及其他結(jié)構(gòu)特性上的不同，導(dǎo)致AMPs幾乎對(duì)哺乳動(dòng) 物沒(méi)有毒性。2)廣譜的生物活性。大量的研宄表明，AMPs不僅能作為抗菌、抗病毒藥物起 作用，而且是一種重要的先天免疫系統(tǒng)的效應(yīng)物和調(diào)節(jié)器。除此之外，抗菌肽還能夠抑制生 物膜的形成，引起已成型生物膜的溶解，趨化性地吸引吞噬細(xì)胞及調(diào)節(jié)非調(diào)理吞噬作用。3) AMPs能夠中和內(nèi)毒素，但是不受常規(guī)抗生素抑制機(jī)制的影響。4)到目前為止，抗菌肽最具 前途的潛在應(yīng)用在于其協(xié)同治療作用，通過(guò)促進(jìn)抗菌藥物進(jìn)入生物細(xì)胞，提高現(xiàn)有藥物的 活力。與常規(guī)抗生素不同，AMPs因易引起微生物細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的改變，而不容易使微生物對(duì) 其產(chǎn)生抗性。
[0006]因此，有必要提供更多的抗菌肽類藥物，解決傳統(tǒng)抗真菌藥物使用過(guò)程中所帶來(lái) 的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種抗菌化合物及其應(yīng)用，該抗菌化合物抗真菌活性高，可用于制 備抗真菌藥物。
[0008] -種化合物，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。
3. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的真菌為假絲酵母類真菌或曲霉屬真 菌。
4. 如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的假絲酵母類真菌為白色念珠菌、近平 滑念珠菌、克魯氏假絲酵母或擬多形假絲酵母。
5. 如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的曲霉屬真菌為黑曲霉。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種抗菌化合物及其應(yīng)用，該化合物結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。本發(fā)明利用枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)ZJU007 CGMCC NO.4140獲得先導(dǎo)化合物Chlorotetaine，并以藥物輸送過(guò)程為理論依據(jù)，進(jìn)行同源建模構(gòu)建小分子肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的虛擬結(jié)構(gòu)，通過(guò)小分子肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的虛擬結(jié)構(gòu)對(duì)先導(dǎo)化合物Chlorotetaine的結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，獲得了新的具有抗真菌能力的三肽化合物，該化合物不僅能抗白色念珠菌、近平滑念珠菌、克魯氏假絲酵母和擬多形假絲酵母等假絲酵母類真菌，最低抑菌濃度(MIC)達(dá)0.81μg/mL；還能抗黑曲霉等曲霉屬真菌，最低抑菌濃度達(dá)1.63μg/mL。
【IPC分類】A61K38-06, C07K5-09, A61P31-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104817619
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510198097
【發(fā)明人】吳綿斌, 王濤, 林建平, 楊立榮
【申請(qǐng)人】浙江大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2015年4月23日