一種反式N-Boc-1,3-環(huán)丁二胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種反式N-Boc-1，3-環(huán)了二胺類化合物的高效制備方法，屬于藥物 中間體的制備技術(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002] 1,3-環(huán)了二胺作為重要的分子骨架，被廣泛的應(yīng)用在新藥物分子設(shè)計(jì)中。如具 有激酶抑制作用的1,3-環(huán)了二胺衍生物CDK1巧nge化aixlt，H.;W02007115999)、CDK2、 GSK-3(Ahlijanian，M.K.;W00210141)和PLK(Stadtmueller,H.;WO2006021544);磯酸二 醋酶抑制劑PDE4(Kuang，R.;WO2005116009)和甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶抑制劑化乃-1(Lowe,J.A.; WO2008065500)。除此之外，Wl，3-環(huán)了二胺為骨架的衍生物還被設(shè)計(jì)為殺蟲(chóng)劑和除蛾 劑。作為合成1，3-環(huán)了二胺衍生物的基本原料，反式N-Boc-1，3-環(huán)了二胺的合成方法報(bào)道 較少。其中一種制備方法（Avram，M. ;Chem.Ber，90，1424 - 1427，1957)是W漠代環(huán)氧丙烷 為起始原料經(jīng)過(guò)10歩反應(yīng)得到1，3-環(huán)了二胺的順?lè)椿旌衔?，該種方法步驟長(zhǎng)、收率低，而 且不能得到單一的順式或者反式產(chǎn)物。另一種方法（Radchenko,D.S.Journalof化ganic Chemistry,75 (17)，5941 - 5952, 2010)經(jīng)過(guò)8歩反應(yīng)得到反式N-Boc-1, 3-環(huán)了二胺，總收 率只有19%，而且反應(yīng)原料不易得。
[0003] 鑒于現(xiàn)有制備反式N-Boc-1，3-環(huán)了二胺的方法步驟長(zhǎng)、收率低難W商業(yè)化，本發(fā) 明提供一種易于商業(yè)化的高效制備反式N-Boc-1，3-環(huán)了二胺的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是針對(duì)當(dāng)前技術(shù)的不足，提供一種反式N-Boc-1，3-環(huán)了二胺的制 備方法，該方法通過(guò)簡(jiǎn)單、可靠的7歩化學(xué)反應(yīng)合成了單一保護(hù)的反式N-Boc-1，3-環(huán)了二 胺。合成路線設(shè)計(jì)巧妙，僅通過(guò)簡(jiǎn)單的還原劑S仲了基棚氨化裡（L-selectride)高效構(gòu)建 順式構(gòu)型，然后經(jīng)過(guò)經(jīng)典的SN2類型的取代反應(yīng)得到了反式N-Boc-1，3-環(huán)了二胺。本發(fā)明 條件溫和，收率高，純化簡(jiǎn)單，易于大規(guī)模制備。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0006] 一種反式N-Boc-1，3-環(huán)了二胺的制備方法，其特征為包括W下步驟：
[0007] 步驟一），將3-亞甲基環(huán)了基甲膳溶于己醇和水的混合溶液中，然后加入氨氧化 鐘，回流反應(yīng)1-5小時(shí)后，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的抑=2 ;將析出的白色固體過(guò)濾，水洗，干燥得 到化合物2;
[000引其中，物料摩爾配比為3-亞甲基環(huán)了基甲膳：氨氧化鐘=1:1~10 ;體積比為己 醇：水=1~5:5~1;
[0009] 步驟二）依次將堿、疊氮化物和化合物2在83°C溶于叔了醇中，然后回流0. 5-12 小時(shí)；用水澤滅反應(yīng)，將溶液濃縮至原體積的1/5時(shí)，向剩余溶液中加入己酸己醋；有機(jī)相 經(jīng)過(guò)水洗，飽和食鹽水洗，干燥，旋干后得到化合物3 ;
[0010]其中，物料摩爾配比為堿：疊氮化合物：化合物2 = 1~3:1~3:1;每摩爾化合 物2加化己酸己醋；
[0011] 步驟=)將化合物3溶于溶劑，再加入氧化劑；待反應(yīng)完全后，經(jīng)萃取、干燥和蒸饋 后得到化合物4 ;摩爾比為化合物3:氧化劑=1:1~10 ;
[001引其中，溶劑為二氯甲燒和甲醇的混合溶液，體積比為（10~1) : (1~10);
[0013] 步驟四）在-78°C-0°C下，將還原劑加至化合物4的四氨快喃溶液中，滴加完后 室溫再繼續(xù)攬拌0. 5-12小時(shí)；將反應(yīng)澤滅后，然后向反應(yīng)液中依次加入水和己酸己醋后攬 拌，有機(jī)相經(jīng)過(guò)水洗，飽和食鹽水洗，干燥，旋干后得到化合物5;
[0014] 其中，摩爾比為化合物4:還原劑=1:1~10 ;體積比為四氨快喃：水：己酸己醋 =1~10:1~10:1 ~10 ;
[00巧]步驟五）將化合物5和；己胺溶于二氯甲燒中，在-78°c~5°C，將甲基橫酷氯滴 加至上述反應(yīng)液中；滴加完畢后，該反應(yīng)液在室溫?cái)埌?. 5-12小時(shí)后，此有機(jī)相經(jīng)過(guò)水洗， 飽和食鹽水洗，干燥，旋干后得到白色固體即化合物6;
[0016] 其中，摩爾比為化合物5:S己胺：甲基橫酷氯=1:1~3:1~3;
[0017] 步驟六）將化合物6和疊氮鋼溶于溶劑中，此反應(yīng)液在5°C~180°C攬拌0.5-12 小時(shí)后，加入己酸己醋和水；有機(jī)相經(jīng)過(guò)水洗，飽和食鹽水洗，干燥，旋干后得到白色固體即 化合物7;
[001引其中，摩爾比為化合物6:疊氮鋼=1:1~10 ;每克化合物6加入己酸己醋13~ 18血，體積比己酸己醋：水=1:1 ;
[0019] 步驟^;：)在氨化蓋中，將？(1/(：加入化合物7的己醇溶液中，在15-150?31氨氣、 5°C~100°C下攬拌反應(yīng)為0. 5~1小時(shí)，然后將Pd/C濾除后，濃縮得到淺黃色液體，精饋后 得到反式N-Boc-l, 3-環(huán)了二胺；
[0020] 其中，質(zhì)量比為化合物7:Pd/C= 1:0. 1%~10%。
[0021] 步驟二）所述堿為S己胺、化晚、N，N-二異丙基己胺、碳酸鐘、碳酸鋼的一至多種。 [00巧步驟二）所述疊氮化合物為NaNs，KNs，Ca所)2,TMSNs和疊氮磯酸二苯醋值PPA)。
[0023] 步驟=)所述氧化劑為=氯化釘、四氧化餓、高艦酸鋼、過(guò)氧叔了醇、過(guò)氧化氨、氧 化銘、高鋪酸鐘、氧氣和臭氧中的一至多種。
[0024] 步驟四）所述還原劑為棚氨化裡、棚氨化鋼和S仲了基棚氨化裡 (L-selectride)。
[0025] 步驟六）所述溶劑為甲苯、環(huán)己燒、氯仿、四氯化碳、己膳、N，N-二甲基甲酯胺、二 甲基亞諷、環(huán)了諷和四氨快喃的一至多種。其中反應(yīng)溫度優(yōu)選為110°C。
[0026] 本發(fā)明有益效果為：W易得的3-亞甲基環(huán)了基甲膳為起始原料，經(jīng)過(guò)水解、 重排、氧化裂解、還原、甲基橫酷氯保護(hù)、取代和氨化還原，步驟只需短短7歩（當(dāng) 前技術(shù)中最短步驟8歩），總收率49. 8% (當(dāng)前技術(shù)中最高總收率19% )和純度>99%是 均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于當(dāng)前技術(shù)（見(jiàn)背景介紹），通過(guò)7歩簡(jiǎn)單的反應(yīng)，巧妙的合成了具有反式構(gòu)型的 N-Boc-1，3-環(huán)了二胺是本發(fā)明的核屯、內(nèi)容。因此，本發(fā)明是從化學(xué)角度強(qiáng)調(diào)具有步驟短， 反應(yīng)簡(jiǎn)單，收率高，中間體純化方法簡(jiǎn)單易行，操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，具有廣闊的商業(yè)應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0027]為了使公眾能充分了解本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)和發(fā)明優(yōu)點(diǎn)，申請(qǐng)人將在下面對(duì)本發(fā)明 的【具體實(shí)施方式】詳細(xì)描述，但申請(qǐng)人對(duì)實(shí)施例的描述不是對(duì)技術(shù)方案的限制，任何依據(jù)本 發(fā)明構(gòu)思作形式而非實(shí)質(zhì)的變化都應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[002引本發(fā)明的原理如W下反應(yīng)式所示：
[0029]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種反式N-Boc-1，3-環(huán)丁二胺的制備方法，其特征為包括以下步驟： 步驟一），將3-亞甲基環(huán)丁基甲腈溶于乙醇和水的混合溶液中，然后加入氫氧化鉀，回 流反應(yīng)1-5小時(shí)后，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH = 2 ;將析出的白色固體過(guò)濾，水洗，干燥得到化 合物2 ; 其中，物料摩爾配比為3-亞甲基環(huán)丁基甲腈：氫氧化鉀=1:1~10 ;體積比為乙醇： 水=1~5:5~1; 步驟二）依次將堿、疊氮化物和化合物2在83°C溶于叔丁醇中，然后回流0. 5-12小時(shí)； 用水淬滅反應(yīng)，將溶液濃縮至原體積的1/5時(shí)，向剩余溶液中加入乙酸乙酯；有機(jī)相經(jīng)過(guò)水 洗，飽和食鹽水洗，干燥，旋干后得到化合物3 ; 其中，物料摩爾配比為堿：疊氮化合物：化合物2 = 1~3:1~3:1 ;每摩爾化合物2 加2L乙酸乙酯； 步驟三）將化合物3溶于溶劑，再加入氧化劑；待反應(yīng)完全后，經(jīng)萃取、干燥和蒸餾后得 到化合物4 ;摩爾比為化合物3:氧化劑=1:1~10 ; 其中，溶劑為二氯甲烷和甲醇的混合溶液，體積比為（10~1) : (1~10); 步驟四）在-78°C -0°C下，將還原劑加至化合物4的四氫呋喃溶液中，滴加完后室溫再 繼續(xù)攪拌〇. 5-12小時(shí)；將反應(yīng)淬滅后，然后向反應(yīng)液中依次加入水和乙酸乙酯后攪拌，有 機(jī)相經(jīng)過(guò)水洗，飽和食鹽水洗，干燥，旋干后得到化合物5 ; 其中，摩爾比為化合物4:還原劑=1:1~10 ;體積比為四氫呋喃：水：乙酸乙酯= 1 ~10:1 ~10:1 ~10; 步驟五）將化合物5和三乙胺溶于二氯甲烷中，在-78°c~5°C，將甲基磺酰氯滴加至 上述反應(yīng)液中；滴加完畢后，該反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?. 5-12小時(shí)后，此有機(jī)相經(jīng)過(guò)水洗，飽和 食鹽水洗，干燥，旋干后得到白色固體即化合物6 ; 其中，摩爾比為化合物5:三乙胺：甲基磺酰氯=1:1~3:1~3; 步驟六）將化合物6和疊氮鈉溶于溶劑中，此反應(yīng)液在5°C~180°C攪拌0. 5-12小時(shí) 后，加入乙酸乙酯和水；有機(jī)相經(jīng)過(guò)水洗，飽和食鹽水洗，干燥，旋干后得到白色固體即化合 物7 ; 其中，摩爾比為化合物6:疊氮鈉=1:1~10 ;每克化合物6加入乙酸乙醋13~18mL， 體積比乙酸乙酯：水=1:1 ; 步驟七）在氫化釜中，將Pd/C加入化合物7的乙醇溶液中，在15-150Psi氫氣、5°C~ 100°C下攪拌反應(yīng)為0. 5~1小時(shí)，然后將Pd/C濾除后，濃縮得到淺黃色液體，精餾后得到 反式 N-Boc-l，3-環(huán)丁二胺； 其中，質(zhì)量比為化合物7:Pd/C = 1:0. 1%~10%。
2. 如權(quán)利要求1所述的反式N-Boc-1，3-環(huán)丁二胺的制備方法，其特征為步驟二）所述 堿為三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉的一至多種。
3. 如權(quán)利要求1所述的反式N-Boc-1，3-環(huán)丁二胺的制備方法，其特征為步驟二）所述 疊氮化合物為NaN3, KN3, Ca(N3)2, TMSN3和疊氮磷酸二苯酯（DPPA)。
4. 如權(quán)利要求1所述的反式N-Boc-1，3-環(huán)丁二胺的制備方法，其特征為步驟三）所述 氧化劑為三氯化釕、四氧化鋨、高碘酸鈉、過(guò)氧叔丁醇、過(guò)氧化氫、氧化鉻、高錳酸鉀、氧氣和 臭氧中的一至多種。
5. 如權(quán)利要求1所述的反式N-Boc-1，3-環(huán)丁二胺的制備方法，其特征為步驟四）所述 還原劑為硼氫化鋰、硼氫化鈉和三仲丁基硼氫化鋰（L-selectride)。
6. 如權(quán)利要求1所述的反式N-Boc-1，3-環(huán)丁二胺的制備方法，其特征為步驟六）所述 溶劑為甲苯、環(huán)己烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、環(huán)丁砜和四氫 呋喃的一至多種。
7. 如權(quán)利要求1所述的反式N-Boc-1，3-環(huán)丁二胺的制備方法，其特征為步驟六）所述 的反應(yīng)溫度優(yōu)選為110°c。
【專利摘要】本發(fā)明為一種反式N-Boc-1,3-環(huán)丁二胺的制備方法，該方法以易得的3-亞甲基環(huán)丁基甲腈為起始原料，經(jīng)過(guò)水解、Curtius重排、氧化裂解、還原、甲基磺酰氯保護(hù)、取代和氫化還原共7歩反應(yīng)。本法具有反應(yīng)步驟短，總收率高達(dá)49.8％和最終產(chǎn)物純度高(>99％)等技術(shù)特點(diǎn)(當(dāng)前技術(shù)中最短步驟8歩，最高總收率19％)，選擇性合成了有反式構(gòu)型的N-Boc-1,3-環(huán)丁二胺。本發(fā)明是從化學(xué)角度強(qiáng)調(diào)具有步驟短，反應(yīng)簡(jiǎn)單，收率高，中間體純化方法簡(jiǎn)單易行，操作簡(jiǎn)便等特點(diǎn)，具有廣闊的商業(yè)應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07C271-24, C07C269-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104829492
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510224945
【發(fā)明人】劉雅莉, 袁文蛟, 劉曉磊
【申請(qǐng)人】河北工業(yè)大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月6日