具有殺菌活性的2-甲基-4-氨基-5-(取代-1,2,3-三唑基)甲基嘧啶衍生物、其制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2-甲基-4-氨基-5-(取代-1，2, 3-三唑基）甲基嘧啶衍生物、其制 備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙酮酸脫氫酶系是生物體內(nèi)能量代謝調(diào)控過程中的一類重要酶系，它連接著糖酵 解得到的丙酮酸轉(zhuǎn)化為三羧酸循環(huán)的底物乙酰輔酶A的過程?；谄渲匾纳攸c(diǎn)，丙 酮酸脫氫酶系完全可作為農(nóng)藥靶標(biāo)進(jìn)行研究。近年來，本發(fā)明人以微生物中丙酮酸脫氫酶 系為靶標(biāo)，設(shè)計(jì)合成了具有作為殺菌劑應(yīng)用價(jià)值的新型結(jié)構(gòu)化合物。例如，A類(賀紅武等， 中國發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)枮?01110268908. 7)化合物則顯示了優(yōu)異的殺菌活性。
[0003]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于探索具有殺菌活性的新型化合物，并提供了一種具有殺菌活性 的2-甲基-4-氨基-5-(取代-1，2, 3-三唑基）甲基嘧啶衍生物、其制備方法及應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明在A類化合物基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化了 Y的結(jié)構(gòu)類型，提出了一種具有殺菌活 性的新型化合物，其具有通式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0006]
[0007] 其中，R1表示氫或I ;X表示0、NH或S ;Y表示苯甲酰胺硫羰基或取代苯甲酰胺硫 羰基、2-苯基-1，3, 4-噻(噁）二唑-5-基或2-取代苯基-1，3, 4-噻(噁）-5-基、苯甲（乙 酮)亞胺基或取代苯甲（乙酮)亞胺基；在Y所涉及的苯環(huán)上的取代基主要為：Η、鹵素、硝基、 氛基、CF 3、Cp4烷基、甲氧基、Cp2竣酸基或竣酸醋基；取代基在苯環(huán)任意位置上的單取代或 多取代，取代基相同或不同。
[0008] 化合物（I)包括以通式（I-I)表示的[1- (2-甲基-4-氨基嘧啶-5-甲 基）-1H-1，2, 3-三唑]-4-甲基-(取代苯甲?；┝虼被姿狨?硫脲）化合物、以通式 (1-2)表示的N- ((1- ((2-甲基-4-氨基嘧啶-5-基）甲基）-1Η-1，2, 3-三唑-4-基）甲 基）-2-取代苯基-1,3, 4-噻(噁）-5-基硫醚化合物、以通式（1-3)表示的0-[l- (2-甲 基-4-氨基嘧啶-5-甲基）-1H-1，2, 3-三唑-4-基]取代苯甲（乙酮）肟醚化合物。
[00001
[0010] 本發(fā)明所提出的通式（1-1)、通式（1-2)、通式（1-3)的化合物結(jié)構(gòu)均未見報(bào)道，通 式（1 _1)、通式（1_2)、通式（1_3)的結(jié)構(gòu)分別定義如下：
[0011] 通式（I-I)中，X為氧或NH5R1的定義與通式（I)的R 1定義相同；R2為：Η、鹵素、硝 基、甲氧基或Cp4烷基；R 3為：H、1?素、硝基、氛基、CF3、Cp4烷基或甲氧基；R2與R 3位置可互 換。
[0012] 通式（1-2)中，X為氧或S5R1的定義與通式（I)的R 1定義相同；R2為：H、鹵素、硝 基或Cg烷基；R3為：H、鹵素、硝基、CF 3、甲氧基或CV4烷基；R2與R3位置可互換。
[0013] 通式（1-3)中，R1的定義與通式（I)的R1定義相同；R 2為H、硝基或鹵素；R3為：H、 鹵素、硝基、Cg烷基或甲氧基；R2與R 3位置可換；R4為H或甲基。
[0014] 本發(fā)明具有通式（I)結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)小麥赤霉病菌、水稻紋枯病菌、黃瓜灰霉病 菌、番茄早疫病菌、煙草赤星病菌和黃瓜炭疽病菌具有顯著的防效，可用作殺菌劑的活性成 分。
[0015] 具有通式（I-I)結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，是在催化劑和有機(jī)堿或僅在催化劑的 存在下，使化合物（Π )與炔中間體（III)在-10~80°C溫度下反應(yīng)12-24小時(shí)關(guān)環(huán)生成， A法。反應(yīng)式如下：
[0016]
[0017] 上述反應(yīng)式（1)中，通式（III)中H R3、X的定義與通式（I-I)中H R3、X 的定義相同。
[0018] 上述A法反應(yīng)中，化合物（II)、中間體（III)、催化劑和有機(jī)堿的摩爾比為1 : (0. 8-1. 2): (0. 01-0. 15):2 ;反應(yīng)溶劑采用有機(jī)溶劑：二氯甲烷、二氧六環(huán)、二氯乙烷、丙酮、 叔丁醇、水、苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；催化劑為： Cul、Cufc(PPh3)3、CuSO4 · 5H20:抗壞血酸鈉、Cufc或Cu(OAc)2 ;有機(jī)堿為：三乙胺、二異丙 基乙基胺、批啶或六氫吡啶。
[0019] 具有通式（1-2)結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，是在催化劑和有機(jī)堿或僅在催化劑的 存在下，使化合物（Π )與中間體（IV)在-10~80°C溫度下反應(yīng)12-24小時(shí)關(guān)環(huán)生成，B法。 反應(yīng)式如下：
[0020] M
[0021] 上述反應(yīng)式（2)中，通式（IV)中R^R^R^X的定義與通式（1-2)中R^R^R^X的 定義相同。
[0022] 上述B法反應(yīng)中，化合物（II)、中間體（IV)、催化劑和有機(jī)堿的摩爾比為1 : (0. 8-1. 2): (0. 01-0. 15):2 ;反應(yīng)溶劑采用有機(jī)溶劑：二氯甲烷、二氧六環(huán)、二氯乙烷、丙酮、 叔丁醇：水、苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；催化劑為： Cul、Cufc(PPh3)3、CuSO4 · 5H20:抗壞血酸鈉、Cufc或者Cu(OAc)2 ;有機(jī)堿為：三乙胺、二異 丙基乙基胺、吡啶或六氫吡啶。
[0023] 具有通式（1-2)結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，是在催化劑和有機(jī)堿或僅在催化劑的 存在下，使化合物（Π )與中間體（V)在-10~80°C溫度下反應(yīng)12-24小時(shí)關(guān)環(huán)生成，C法。 反應(yīng)式如下：
[0024]
[0025] 上述反應(yīng)式（3)中，通式（V)中R1、!?2、!? 3、!?4的定義與通式（1-3)中R1、!?2、!? 3、!?4的 定義相同。
[0026] 上述C法反應(yīng)中，化合物（II)、中間體（V)、催化劑和有機(jī)堿的摩爾比為1 : (0. 8-1. 2): (0. 01-0. 15):2 ;反應(yīng)溶劑采用有機(jī)溶劑：二氯甲烷、二氧六環(huán)、二氯乙烷、丙酮、 叔丁醇：水、苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；催化劑為： Cul、Cufc(PPh3)3、CuSO4 · 5H20:抗壞血酸鈉、Cufc或者Cu(OAc)2 ;有機(jī)堿為：三乙胺、二異 丙基乙基胺、吡啶或六氫吡啶。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面通過實(shí)施例具體地說明本發(fā)明化合物（I)，包括化合物（1-1)、（1-2)、（1-3) 的制備方法，這些實(shí)施例僅對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，而不是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
[0028] 下述實(shí)施例中采用的化合物（II)可參見文獻(xiàn)1中記載的方法進(jìn)行制備。
[0029] 實(shí)施例1:中間體III-]
丨勺制備
[0030] 在裝有干燥管、低溫溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗的IOOmL三頸瓶中加入0. 28g炔丙醇 (5mmol)、0. 5g三乙胺（5mmol)和IOmL乙腈，在低溫恒溫反應(yīng)浴中冷卻至4°C，緩慢加入 IOmL的苯甲酰異硫氰酸酯的乙腈溶液，其中苯甲酰異硫氰酸酯為5mmol ;維持反應(yīng)液溫度 低于5°C，待苯甲酰異硫氰酸酯的乙腈溶液滴加完畢后，轉(zhuǎn)移至室溫反應(yīng)，TLC (薄層色譜） 監(jiān)測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后，依次用5%稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和食鹽水洗滌至溶液呈中性。 然后用二氯甲烷（15mLX3次)萃取水相，經(jīng)合并有機(jī)相、無水硫酸鈉干燥過夜、抽濾、濾液濃 縮即得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析梯度淋洗(石油醚：乙酸乙酯=3:1)即得純品。
[0031] R1、!?2、!?3、X為其他取代基的中間體III按中間體III-I類似方法制得。
[0032] 實(shí)施例2:中間體IV-i[J備
[0033] 于50mL圓底燒瓶中加入4. Ommol的
5-苯基-1，3, 4-噻二唑-2-硫醇、4. Ommol碳 酸鉀粉末，溶于15mL干燥二甲基亞砜，室溫下滴加入4. Smmol溴丙醇，于室溫下攪拌反應(yīng)， TLC (薄層色譜)監(jiān)測(cè)反應(yīng)至原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)后，將體系傾入IOOmL水中，充分?jǐn)嚢瑁?大量固體析出，抽濾得粗品IV-1，無需提純。
[0034] R1、R2、R3、X為其他取代基的中間體IV按中間體IV-I類似方法制得。
[0035] 實(shí)施例3 :中間體V-
制備
[0036] 分別將5mmol苯甲醒H、5mmol溴丙炔溶于20mL無水乙腈，然后加入5mmol氫氧化 鈉，回流反應(yīng)8小時(shí)，TLC (薄層色譜)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全。減壓除去乙腈，然后依次經(jīng)稀鹽酸、飽 和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，用乙酸乙酯（20mL X 3次)萃取水相，經(jīng)合并有機(jī)相、無水 硫酸鈉干燥，濃縮得粗產(chǎn)品，丙酮重結(jié)晶得中間體V-I。
[0037] R1、R2、R3、R4為其他取代基的中間體V按中間體V-I類似方法制得。
[0038] 實(shí)施例4 :化合物1
的制備
[0039] 將lmmol2-甲基-4-氨基-5-疊氮甲基啼陡和Immol 0-丙炔基苯甲?；被?代甲酸酯溶于20mL四氫呋喃中，加入2mmol三乙胺和0.1 mmol碘化亞銅Cul，在60-70°C攪 拌反應(yīng)10-15小時(shí)，TLC (薄層色譜）監(jiān)測(cè)反應(yīng)至完全，加水有固體析出，經(jīng)減壓過濾、水洗、 烘干的粗品。用N，N-二甲基甲酰胺和水重結(jié)晶，得黃色固體狀的目標(biāo)化合物，產(chǎn)率88%，mp : 120-122。。。
[0040] 元素分析 /% :計(jì)算值：C，53. 25; H，4. 47; N，25. 57; S，8. 36;實(shí)測(cè)值：C，53. 09; H，4. 7 4; N，25. 33; S，8. 04; 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ 2. 49 (s，3H，CH3)，5. 35 (s，2H，CH2)，5. 44 (s，2H ，CH2)，5· 66 (s，2Η，NH2)，7· 41-8. 03 (m，5Η，Ar-H)，7· 72 (s，1Η，CH)，8· 19 (s，1Η，CH) ; 13C NMR(1 00MHz, DMS0-d6) : δ 25. 2, 46. 9, 57. 9, 108. 2, 125. 0, 128. 8, 129. 2, 133. 5, 142. 0, 156. 4, 161 .6, 165. 5, 167. 2, 179. 3. IR(KBr) : 1277 (C=S), 1702 (C=O), 3150 (N-H), 3512cm-1. ESI-MS (m/ z) :384(M++1).
[0041] 化合物2-20按化合物I類似方法制得，結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下：
[0042] 化合物
[0043] 所得純品為黃色固體，產(chǎn)率87%，m. p. 115-116 °C ;。元素分析/% :計(jì)算值： C，48. 86; H, 3. 86; N, 23. 46; S, 7. 67;實(shí)測(cè)值：C, 48. 83; H, 4. 20; N, 23. 57; S, 7. 82; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2. 50 (s, 3H, CH3)，5. 36 (s, 2H, CH2)，5. 45 (s, 2H, CH2)，5. 58 (s, 2H, NH2)，7. 28-7 ,85(m, 4H,Ar-H),7. 46 (s, 1H, CH), 8. 19 (s, 1H, CH). IR(KBr) :1265 (C=S), 1717 (C=O), 3145 (N -Η), 3544CHT1· ESI-MS (m/z) : 418 (M++1) ·
[0044] 化合物：
[0045] 所得純品為黃色固體，產(chǎn)率84%，m. p. 139-141 °C。元素分析/% :計(jì)算值： C，48. 86; H, 3. 86; N, 23. 46; S, 7. 67;實(shí)測(cè)值：C, 49. 24; H, 3. 96; N, 23. 53; S, 7. 74; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2. 49 (s, 3H, CH3)，5. 38 (s, 2H, CH2)，5. 44 (s, 2H, CH2)，5. 66 (s, 2H, NH2)，7. 35-7 ,99(m, 4H, Ar-H), 7. 72 (s, 1H, CH), 8. 05 (s, 1H, CH). IR(KBr) :1270 (C=S), 1722 (C=O), 3147 (N -Η), 3454CHT1· ESI-MS (m/z) : 418 (M++1) ·
[0046] 化合物4
[0047] 所得純品為黃色固體，產(chǎn)率78%，m. p. 124-125 °C。元素分析/% :計(jì)算值： C，48. 86; H, 3. 86; N, 23. 46; S, 7. 67;實(shí)測(cè)值：C, 49. 02; H, 4. 05; N, 23. 33; S, 7. 75; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2. 49 (s, 3H, CH3)，5. 36 (s, 2H, CH2)，5. 43 (s, 2H, CH2)，5. 63 (s, 2H, NH2)，7. 39-7 ? 97 (m，4Η，Ar-H)，7· 71 (s，1Η，CH)，8· 20 (s，1Η，CH) ; 13C NMR(100MHz，DMS0-d6) : δ 25. 2, 46. 8 ,58. I, 108. 2, 125. 0, 128. I, 131. Ο, 138. 4, 141. 7, 156. 3, 161. 5, 164. 6, 167. 6, 180. 3. IR(KB r) : 1277 (C=S), 1708 (C=O) ,3110 (N-H), 3452cm-1. ESI-MS (m/z) :418 (M++l).
[0048] 化合物5
[0049] 所得純品為淺黃色固體，產(chǎn)率73%，m. ρ. 156-157 °C。元素分析/% :計(jì)算值： C，54. 39; H, 4. 82; N, 24. 67; S, 8. 07;實(shí)測(cè)值：C, 54. 69; H, 4. 99; N, 24. 65; S, 7. 62; 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2. 49 (s, 3H, CH3)，2. 62 (s, 3H, CH3)，5. 36 (s, 2H, CH2)，5. 41 (s, 2H, CH2)，5. 67 ( s, 2H, NH2), 7. 22-7. 96 (m, 4H, Ar-H), 7. 71 (s, 1H, CH), 8. 20 (s, 1H, CH). IR(KBr) : 1270 (C=S), 1702 (C=O), 3150 (N-H), 3512cm-1. ESI-MS (m/z) : 398 (M++l).
[0050] 化合物6
[0051] 所得純品為黃色固體，產(chǎn)率83%，m. p. 123-125 °C。元素分析/% :計(jì)算值： C，54. 39; H, 4. 82; N, 24. 67; S, 8. 07;實(shí)測(cè)值：C, 54. 17; H, 4. 73; N, 23. 55; S, 8. 01;? NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2. 51 (s, 3H, CH3)，2. 65 (s, 3H, CH3)，5. 38 (s, 2H, CH2)，5. 43 (s, 2H, CH2)，5. 54 (s ,2Η, NH2), 7. 32-7. 93 (m, 4Η, Ar-H) ,7.71 (s, 1Η, CH), 8. 08 (s, 1Η, CH). IR (KBr) : 1253 (C=S), 1 709 (C=O), 3118 (Ν-Η), 3452cm-1. ESI-MS (m/z) :398(Μ++1).
[0052] 化合物：
[0053] 所得純品為淺黃色固體，產(chǎn)率71%，m. ρ. 146-148 °C。元素分析/% :計(jì)算值： C，50. 87; H, 4. 02; N, 24. 43; S, 7. 99;實(shí)測(cè)值：C, 51. 04; H, 4. 29; N, 24. 32; S, 7. 66;? NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2. 49 (s, 3H, CH3)，5. 36 (s, 2H, CH2)，5. 46 (s, 2H, CH2)，5. 60 (s, 2H, NH2)，7. 11-7 .93 (m, 4H, Ar-H), 7. 52 (s, 1H, CH), 8. 20 (s, 1H, CH). IR(KBr) :1253 (C=S), 1729 (C=O), 3148 (N -Η), 3453CHT1· ESI-MS (m/z) : 402 (M++1) ·
[0054] 化合物€
[0055] 所得純品為黃色固體，產(chǎn)率76%，m. p. 132-133 °C。元素分析/% :計(jì)算值： C，50. 87; H, 4. 02; N, 24. 43; S, 7. 99;實(shí)測(cè)值：C, 50. 92; H, 4. 34; N, 24. 40; S, 7. 80; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2. 50 (s, 3H, CH3)，5. 36 (s, 2H, CH2)，5. 43 (s, 2H, CH2)，5. 62 (s, 2H, NH2)，7. 07-8 .06 (m, 4H, Ar-H), 7. 71 (s, 1H, CH), 8. 20 (s, 1H, CH). IR(KBr) :1253 (C=S), 1721 (C=O), 3111 (N -Η), 3454CHT1· ESI-MS (m/z) : 402 (M++1) ·
[0056] 化合物9
[0057] 所得純品為黃色固體，產(chǎn)率70%，m. p. 134-136 °C。元素分析/% :計(jì)算值： C，44. 16; H, 3. 49; N, 21. 21; S, 6. 94;實(shí)測(cè)值：C, 44. 44; H, 3. 77; N, 31. 38; S, 6. 84;? NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2. 50 (s, 3H, CH3)，5. 36 (s, 2H, CH2)，5. 45 (s, 2H, CH2)，5. 61 (s, 2H, NH2)，7. 33-7 .80 (m, 4H, Ar-H), 7. 66 (s, 1H, CH), 8. 20 (s, 1H, CH). IR(KBr) :1270 (C=S), 1721 (C=O), 3145 (N -Η)，3453CHT1· ESI-MS (m/z) : 463 (M++1) ·
[0058] 化合物10
[0059] 所得純品為黃色固體，產(chǎn)率77%，m. p. 141-142 °C。元素分析/% :計(jì)算值： C，48. 68; H, 3. 60; N, 23. 38; S, 7. 65;實(shí)測(cè)值：C, 48. 32; H, 3. 86; N, 23. 62; S, 7. 54; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 2. 49 (s, 3H, CH3)，5. 36 (s, 2H, CH2)，5. 42 (s, 2H, CH2)，5. 59 (s, 2H, NH2)，6. 92-7 .71 (m, 4H, Ar-H), 7. 71 (