一種7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2h-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯 并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物，CAS號： 963-39-3,中文別名：地莫西泮；去甲氧安定；氧安定；氧去甲安定；氯氮卓雜質(zhì)A等。其結(jié) 構(gòu)式為：
7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物是制備安寧、舒 寧(去甲羥安定)的重要中間體，應(yīng)用非常廣泛。它是中國藥典CP2010中指定的氯氮卓雜質(zhì) II，同時也是美國藥典USP36、歐洲藥典EP8. 0、英國藥典BP2013中指定的氯氮卓雜質(zhì)A和 鹽酸氯氮卓雜質(zhì)A。
[0003] 目前常用的制備方法是：以2-氨基-5-氯二苯甲酮為原料，與鹽酸羥胺肟化得 氨基-5_氯二苯甲酮月虧；與氯乙酰氯反應(yīng)，得到2-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮月虧；在乙 酸中關(guān)環(huán)得到6-氯-2-氯甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物；最后在氫氧化鈉作用下擴(kuò)環(huán)制 得7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物。反應(yīng)步驟長， 后處理操作繁瑣，反應(yīng)總收率較低。其合成路線如下：
文獻(xiàn)【Journal of Organic Chemistry, 1961，26，4936-4941】中報道了下面的制備 方法：
以7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮為起始原料，在乙酸 中，用2. 5當(dāng)量的雙氧水氧化，80°C反應(yīng)10小時，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)36小時，加冰水淬滅，二氯 甲燒萃取，鹽酸洗絳，最后用二氯甲燒、乙釀和石油釀精制得到7-氯_5_苯基-1，3-二 氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物。工藝過程中產(chǎn)生大量廢水，需要使用多種 溶劑，后處理操作繁瑣，反應(yīng)時間超過46小時，反應(yīng)收率僅有19%。
[0004] 因此，研宄7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化 物的改進(jìn)制備方法，優(yōu)化合成工藝，減少雙氧水的用量，減少副反應(yīng)的發(fā)生，提高反應(yīng)的轉(zhuǎn) 化率和選擇性，提高質(zhì)量和收率，降低成本，具有重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并 二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法。與現(xiàn)有的制備方法比較，本方法具有制備方 法簡便，反應(yīng)條件溫和，收率高；產(chǎn)物易于分離純化，可以得到純度較高的終產(chǎn)物，環(huán)境污染 小，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
[0006] 為達(dá)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案： 一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制 備方法，所述的7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物是 式（I )標(biāo)示的化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0007] -種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1, 4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化 物的改進(jìn)制備方法，式（I)標(biāo)不的氣_5_苯基_1, 3_二氛-2H-1, 4_苯并二氣雜 卓-2-酮-4-氧化物的制備方法，包括如下步驟：7_氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1, 4-苯 并二氮雜卓-2-酮（II )在乙酸中，二水鎢酸鈉催化劑作用下，與30%雙氧水發(fā)生氧化反應(yīng)， 得到7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物（I )，反應(yīng)方 程式如下：
[0008] -種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改 進(jìn)制備方法，式（II)氧化制備式（I )的反應(yīng)中，所述的二水鎢酸鈉與式（II)的重量用量的 比例為0.01~〇· 12。
[0009] 一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改 進(jìn)制備方法，式（II)氧化制備式（I )的反應(yīng)中，所述的30%雙氧水與式（II)的重量用量的 比例為 〇· 42 :1 ~0· 84 :1。
[0010] 一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改 進(jìn)制備方法，式（II)氧化制備式（I )的反應(yīng)中，所述的乙酸的體積用量與式（II)重量用量 的比例為3 :1~7 :1。
[0011] 一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改 進(jìn)制備方法，式（II)氧化制備式（I )的反應(yīng)中，所述的氧化反應(yīng)溫度為70~KKTC。
[0012] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)： 1)方法簡便，反應(yīng)條件溫和，過程容易控制，副反應(yīng)少，原料轉(zhuǎn)化率高。
[0013] 2)采用二水鎢酸鈉為催化劑，增加了雙氧水的活性，降低雙氧水的消耗；同時減少 了乙酸的用量，降低了成本。催化活性和選擇性高。
[0014] 3)反應(yīng)副產(chǎn)物為水，產(chǎn)物易于分離純化，可以得到純度較高的終產(chǎn)物，收率高，污 染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 實(shí)施例1 : 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮27. 07g、二水鎢 酸鈉0. 27g、水10 ml和乙酸162ml，攪拌升溫至50-60°C。攪拌下，于50~60°C，1小時內(nèi) 緩慢滴加30%雙氧水22. 74g。滴加完畢后，升溫至90~100°C，保溫反應(yīng)6小時。在冷卻 和攪拌下，加入甲醛分解過量的雙氧水；加入10%碳酸鈉水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水層，合并有機(jī)層，干燥，減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物24. 12g，收率84. 1%，HPLC純度99. 0%。
[0016] 實(shí)施例2: 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮27. 07g、二水鎢 酸鈉0. 97g、水10 ml和乙酸189ml，攪拌升溫至50-60°C。攪拌下，于50~60°C，1小時內(nèi) 緩慢滴加30%雙氧水17. 05g。滴加完畢后，升溫至70~80°C，保溫反應(yīng)4小時。在冷卻 和攪拌下，加入甲醛分解過量的雙氧水；加入10%碳酸鈉水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水層，合并有機(jī)層，干燥，減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物23. 91g，收率83. 4%，HPLC純度99. 5%。
[0017] 實(shí)施例3: 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮27. 07g、二水鎢 酸鈉0. 33g、水10 ml和乙酸135ml，攪拌升溫至50-6CTC。攪拌下，于50~60°C，1小時內(nèi) 緩慢滴加30%雙氧水12. 53g。滴加完畢后，升溫至80~90°C，保溫反應(yīng)7小時。在冷卻 和攪拌下，加入甲醛分解過量的雙氧水；加入10%碳酸鈉水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水層，合并有機(jī)層，干燥，減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物25. 21g，收率87. 9%，HPLC純度99. 2%。
[0018] 實(shí)施例4: 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮27. 07g、二水鎢 酸鈉3. 25g、水10 ml和乙酸8lml，攪拌升溫至50-60°C。攪拌下，于50~60°C，1小時內(nèi)緩 慢滴加30%雙氧水11. 37g。滴加完畢后，升溫至90~100°C，保溫反應(yīng)9小時。在冷卻和 攪拌下，加入甲醛分解過量的雙氧水；加入10%碳酸鈉水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水層，合并有機(jī)層，干燥，減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物23. 65g，收率82. 5%，HPLC純度99. 1%。
[0019] 實(shí)施例5: 依次加入7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮27. 07g、二水鎢 酸鈉2. 27g、水10 ml和乙酸162ml，攪拌升溫至50-60°C。攪拌下，于50~60°C，1小時內(nèi) 緩慢滴加30%雙氧水19. 49g。滴加完畢后，升溫至80~90°C，保溫反應(yīng)5小時。在冷卻 和攪拌下，加入甲醛分解過量的雙氧水；加入10%碳酸鈉水溶液中和至pH = 8~9。二氯甲 烷萃取水層，合并有機(jī)層，干燥，減壓濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到7-氯-5-苯基-1，3-二 氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物25. 38g，收率88. 5%，HPLC純度99. 3%。
[0020] 上面所述的實(shí)施例僅僅是對本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行描述，并非對本發(fā)明的構(gòu)思 和范圍進(jìn)行限定，在不脫離本發(fā)明設(shè)計(jì)思想的前提下，本領(lǐng)域中普通工程技術(shù)人員對本發(fā) 明的技術(shù)方案作出的各種變形和改進(jìn)，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的 改進(jìn)制備方法，其特征在于：所述的7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 卓-2-酮-4-氧化物是式（I)標(biāo)示的化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：2.如權(quán)利要求1所述的一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法，其特征在于：式（I)標(biāo)示的7-氯-5-苯基-1，3-二 氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的制備方法，包括如下步驟：7_氯-5-苯 基-1，3-二氫-2H-1, 4-苯并二氮雜卓-2-酮（II)在乙酸中，二水鎢酸鈉催化劑作用 下，與30%雙氧水發(fā)生氧化反應(yīng)，得到7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 卓-2-酮-4-氧化物（I)，反應(yīng)方程式如下：3.如權(quán)利要求2所述的一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法，其特征在于：式（II)氧化制備式（I)的反應(yīng)中，所述 的二水鎢酸鈉與式（II)的重量用量的比例為0. 01~0. 12。4. 如權(quán)利要求2所述的一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法，其特征在于：式（II)氧化制備式（I)的反應(yīng)中，所述 的30%雙氧水與式（II)的重量用量的比例為0. 42 :1~0. 84 :1。5.如權(quán)利要求2所述的一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法，其特征在于：式（II)氧化制備式（I)的反應(yīng)中，所述 的乙酸的體積用量與式（II)重量用量的比例為3 :1~7 :1。6. 如權(quán)利要求2所述的一種7-氯-5-苯基-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜 卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法，其特征在于：式（II)氧化制備式（I)的反應(yīng)中，所述 的氧化反應(yīng)溫度為70~100°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物的改進(jìn)制備方法，包括如下步驟：7-氯-5-苯基-1, 3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮在乙酸中，二水鎢酸鈉催化劑作用下，與30%雙氧水發(fā)生氧化反應(yīng)，得到7-氯-5-苯基-1,3-二氫-2H-1, 4-苯并二氮雜卓-2-酮-4-氧化物。與現(xiàn)有的制備方法比較，本方法具有制備方法簡便，反應(yīng)條件溫和，收率高；產(chǎn)物易于分離純化，可以得到純度較高的終產(chǎn)物，環(huán)境污染小，適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D243/26
【公開號】CN104961692
【申請?zhí)枴緾N201510360445
【發(fā)明人】馮旋, 付林, 廖俊, 曾建華, 劉玉亭
【申請人】華中藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2015年6月26日