3,4-二取代-6-苯乙基吡啶酮類hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制備及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)涉及3,4-二取代-6-苯乙基吡啶酮類Hiv-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以及含有所 述化合物的藥物組合物作為治療艾滋病藥物和抗病毒藥物中的應(yīng)用，式中各個(gè)基團(tuán)的定義 如權(quán)利要求書(shū)所述，同時(shí)還涉及該類化合物的制備方法。 2.
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)，是由于感染人類免疫缺陷病毒（HIV) 所導(dǎo)致的CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少和免疫缺失，常伴有實(shí)質(zhì)器官的炎性疾病、神經(jīng)障礙和 惡性腫瘤的一種死亡率極高的臨床綜合癥，對(duì)人類的健康和生存造成嚴(yán)重威脅。由于HIV 是一種變異性很強(qiáng)的病毒，長(zhǎng)期服藥而產(chǎn)生的耐藥及交叉耐藥等問(wèn)題對(duì)艾滋病藥物的研發(fā) 帶來(lái)了一定的困難。因此，研發(fā)具有自主產(chǎn)權(quán)的高效低毒的價(jià)格便宜的抗HIV藥物是擺在 我國(guó)政府和科學(xué)家面前的一個(gè)十分迫切和重要的課題。
[0003] 根據(jù)艾滋病毒復(fù)制周期，逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶及整合酶已成為發(fā)展抗艾滋病藥物的 重要靶點(diǎn)。其中，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑以其結(jié)構(gòu)多樣、高效、低毒以及與其他藥物的協(xié) 同作用等特性而備受關(guān)注。非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是一組與核苷無(wú)關(guān)、化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不 同的特異性抑制HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的化合物。其通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合可高度抑制HIV-I病毒。 由于其作用位點(diǎn)不在底物結(jié)合區(qū)，因此對(duì)宿主細(xì)胞的DNA聚合酶活性不會(huì)產(chǎn)生影響，故毒 性很小，有很高的抗病毒選擇指數(shù)。吡啶酮類抗HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑表現(xiàn)了較強(qiáng)的抗交 叉耐藥性，已成為國(guó)內(nèi)外藥物研究的重點(diǎn)。
[0004] 本申請(qǐng)涉及以非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑6-苯乙基-2(1H)_吡啶酮為先導(dǎo)化合物， 根據(jù)生物電子等排原理和氫鍵作用等理論，設(shè)計(jì)出了一類相關(guān)結(jié)構(gòu)的新分子，使其對(duì)HIV-I 逆轉(zhuǎn)錄酶具有高效的抑制活性。 3.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供新型吡啶酮類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑作為治療艾滋病藥物 和抗病毒藥物中的應(yīng)用及此類化合物的制備方法。
[0006] 根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的相關(guān)理論，以非核苷類HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑6-苯乙 基-2(1H)_吡啶酮為先導(dǎo)物，將3位分別用異丙基，N，N_二甲基以及鹵素基團(tuán)取代，考察電 性效應(yīng)和立體效應(yīng)對(duì)抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性的影響。將4位分別用苯酚，硫酚和苯胺等基團(tuán)取 代，考察了雜原子的改變對(duì)活性的影響。與此同時(shí)，將4位飽和脂環(huán)與芳香環(huán)進(jìn)行了對(duì)照。
[0007] 通過(guò)3,4位取代基的改變，研究了該吡啶酮類化合物針對(duì)HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶的構(gòu)效 關(guān)系。進(jìn)一步涉及對(duì)化合物的逆轉(zhuǎn)錄酶活性評(píng)價(jià)及此類化合物作為HIV-I逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 的應(yīng)用。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明涉及通式I類衍生物：
[0009]
[0010] 通式 I
[0011] 其中，&為 i-Pr，N，N-二甲基，Br, I ;
[0012] R2為苯基，對(duì)-甲基苯基，環(huán)己基，環(huán)戊基，2-甲基環(huán)己基；
[0013] X為氧原子,硫原子,氮原子。
[0014] 通式I化合物中具體的化合物：4_苯基硫-3-N，N-二甲基-6-苯乙基-2 (IH)-吡 啶酮，4-苯基硫-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-苯基硫-3-溴-6-苯乙基-2 (IH)-吡 啶酮，4-(4'-甲基苯基硫）-3-碘-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮，4-(4'-甲基苯基 硫）_3-漠苯乙基-2 (IH)-批陡麗，4-苯基硫苯乙基異丙基-2 (IH)-批陡麗， 4-苯基氧-6-苯乙基-3-異丙基-2 (IH)-吡啶酮，4-苯基氧-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡 啶酮，4-(2'-甲基環(huán)己基氮）-3-溴-6-苯乙基-2(1H)-吡啶酮，4-(2'-甲基環(huán)己基 氮）-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-環(huán)戊基氮-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-環(huán) 戊基氮-3-溴-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-苯基氮-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮， 4-苯基氮-3-溴-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮，4-環(huán)己基氮-3-溴-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶 酮，4-環(huán)己基氮-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-批陡酮。
[0015] 本發(fā)明的部分化合物可按照以下合成路線制備，通過(guò)下列反應(yīng)式將有助于理解本 發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。 「00161 路線 1



4.【具體實(shí)施方式】
[0025] 為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一系列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它 們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。如無(wú)特殊說(shuō)明，下述實(shí)施 例中"旋干溶劑"一般指"水泵減壓條件下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑"。
[0026] 實(shí)施例1 :丙二酸亞異丙酯的制備（化合物1)
[0027] 52g(0. 5mol)丙二酸溶于60ml (0· 6mol)乙酸酐中，在冰水冷卻攪拌下加入I. 5ml 濃硫酸，IOmin后滴加40ml (0. 55mol)的丙酮，冰浴條件下繼續(xù)攪拌15min后，使其升至常 溫，將混合物置于冰箱中過(guò)夜，減壓抽濾得白色固體，丙酮-冰水中重結(jié)晶，收率72. 2 %。 mp :95 ~96°C (文獻(xiàn)值 94 ~95°C )。
[0028] 實(shí)施例2 :3_氧代-4-苯基戊酸乙酯的制備（化合物2)
[0029] 100mL圓底燒瓶中加入5. 45g(37. 81mmol)丙二酸亞異丙酯，70ml二氯甲燒，6. 2ml 吡啶，冰水冷卻15min后滴加7ml (52. 93mmol)苯丙酰氯，繼續(xù)冷卻Ih后，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反 應(yīng)液10 % HCl水溶液（50ml X 2)洗滌，水洗（50ml)，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，減壓下蒸干得 紅黑色固體，固體加入100mL無(wú)水乙醇，加熱回流4h，旋干溶劑，石油醚：乙酸乙酯=50 : 1 純化得化合物2,淡黃色油狀液體，收率56. 75%。
[0030] 4匪1?(4001泡，0)(：13):3??1117.17-7.29(111，5!1，&巧1)，4.16(9,2!1，001 2(：!13)， 3. 41 (s，2H，COCH2CO)，2. 85-2. 92 (m，4H，CH2CH2Ph)，L 25 (t，3H，OCH2CH3) ·
[0031] 實(shí)施例3 :4-羥基-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制備（化合物3)
[0032] 3-氧代-4-苯基戊酸乙酯5g(24. 27mmol)中加入2M氨甲醇溶液 61ml (60. 68mmol)，回流管上端加上氣球密閉，加熱回流6h，旋干溶劑備用。
[0033] 40ml無(wú)水乙醇中，加入I. 2g金屬鈉，反應(yīng)完全后冷卻，滴加7. 4ml (48. 8mmol)丙二 酸二乙酯，溶液變渾濁，加熱回流2h，冷卻后，滴加3-氧代-4-苯基戊酸乙酯氨解后乙醇溶 液，加熱回流3d，出現(xiàn)大量白色沉淀，溶液冷卻后，傾入IN HCl中出現(xiàn)大量固體，布氏漏斗 過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌得目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體，回收原料。收率33%。
[0034] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) : δρρπι12· 58(s，lH，0H)，ll. 51(s，lH，NH)，7. 18-7. 31(m， 5H，aryl)，5· 81 (s，1H，C-5-H)，4· 26 (q，2H，OCH2CH3)，2· 86-2. 90 (m，2H，CH2CH2-Ph)， 2. 69-2. 73 (m，2H，CH2CH2-Ph)，I. 26 (t，3H，OCH2CH3);
[0035] 13C NMR (10 IMHz , DMS〇-d6) ： δ ppm I 7 2. 8 2 (COOEt) ,170.57 (C-4), 161. 14(C-2). 154. 97(C-6)，140. 68,128. 78,126. 61 (aryl)，98. 53(C-3)，97. 52(C-5)， 61. 09 (OCH2CH3)，34. 54 (CH2CH2-Ph)，34. 09 (CH2CH2-Ph)，14. 58 (OCH2CH3).
[0036] 實(shí)施例4 :4-氯-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮-3-羧酸乙酯的制備（化合物4)
[0037] 100mL圓底燒瓶中加入4. 7g (16. 3mmol) 4-羥基-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶 酮-3-羧酸乙酯（化合物3)，50ml無(wú)水乙腈中，14. 9g(65. 2mmol)芐基三乙基氯化銨， 6. 7ml (71. 9mmol)三氯氧磷，常溫?cái)嚢?4h，溶液減壓旋干，加入IOml冰水，析出大量白 色固體，布氏漏斗過(guò)濾，乙醇重結(jié)晶，干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體，收率80%，熔點(diǎn) 147-149°C。
[0038] MS(ESI)m/z ：306. 35[M+H]+ ；
[0039] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ ppml3· 64 (s，1H，NH)，7· 21-7. 35 (m，5H，aryl)，6· 19 (s， 1H，C-5-H)，4. 37-4. 43 (q，2H，OCH2CH3)，2. 98-3. 03 (m，2H，CH2CH2-Ph)，2. 85-2. 90 (m，2H， CH2CH2-Ph), I. 31-1. 35 (t, 3H, OCH2CH3)；
[0040] 13C 匪R(101MHz，CDCl3) : δ 卯m163. 98(⑶OEt)，162. 43(C-2)，150. 79(C-4)， 146. 37, 128. 59, 128. 50, 126. 53(aryl)，139. 70(C-6)，121. 66(C-3)，107. 64(C-5)， 61. 90 (OCH2CH3)，35. 48 (CH2CH2-Ph)，34. 99 (CH2CH2-Ph)，14. 11 (OCH2CH3) ·
[0041] 實(shí)施例5 :4-氯-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮的制備（化合物5)
[0042] 50ml圓底燒瓶中加入5g (16. 4mmol) 4-氯-6-苯乙基-2 (IH)-批陡酮-3-羧酸乙 酯（化合物4)，20ml2N HC1，加熱回流2天，反應(yīng)完成后，冷卻，加入適量的碳酸鈉，析出大 量白色固體，布氏漏斗過(guò)濾，乙醇重結(jié)晶，干燥得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體，收率72%，熔點(diǎn) 147-149°C。
[0043] MS(ESI)m/z ：234. 27[M+H]+ ；
[0044] 1H NMR(400MHz，CDCl3) : δ 卯ml3. 34(s，1H，NH)，7· 23-7. 34 (m，5H，aryl)， 6. 48-6. 50 (d，1H，C-3-H)，6. 08-6. 10 (d，1H，C-5-H)，3. 00-3. 05 (m，2H，CH2CH2-Ph)， 2. 87-2. 92(m，2H，CH2CH2-Ph) ;13C NMR(101MHz，CDCl3) : δ ppml65· 28(C-2)，149. 66(C-4)， 148. 96, 128. 57, 128. 49, 126. 48 (aryl)，139. 78 (C-6)，116. 06(C-3)，107. 43(C-5)， 35. 01 (CH2CH2-Ph), 34. 80 (CH2CH2-Ph).
[0045] 實(shí)施例6 :4-苯巰基-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮的制備（化合物6a)
[0046] 50ml圓底燒瓶中加入2. 8g(12. Ommol) 4-氯-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮（化合 物5)，I. 3ml (13. Ommol)苯硫酸，20ml乙醇，攪拌均勻后，逐滴加入1ml三乙胺，加熱回 流2天后，冷卻，減壓旋干溶劑，柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，為白色固體，收率65%，熔點(diǎn) 180-182。。。
[0047] MS(ESI)m/z ：308. 54[M+H]+ ；
[0048] 1H NMR (400MHz，CDCl3) : δ ppml2· 97 (s，1H，ΝΗ)，7· 17-7. 54 (m，10H，aryl)， 5. 91 (s，1H，C-3-H)，5. 84 (s，1H，C-5-H)，2. 94-2. 98 (t，2H，CH2CH2-Ph)，2. 79-2. 83 (t，2H， CH2CH2-Ph)；
[0049] 13C NMR(101MHz，CDCl3) : δ ppml64· 77(C-2)，156. 66(C-4)，147. 82, 135. 53， 129. 89, 128. 53, 128. 46, 126. 30,116. 05,110. 60(aryl) , 140. 04 (C-6) , 107. 31 (C-3), 104. 38 (C-5), 34. 84 (CH2CH2-Ph), 34. 64 (CH2CH2-Ph).
[0050] 4-對(duì)甲基苯巰基-6-苯乙基-2 (IH)-批陡酮的制備（化合物6b)
[0051] 使用如上例6方法，以對(duì)甲基苯硫酚為反應(yīng)物得化合物6b，為白色固體，收率 62 %，熔點(diǎn) 104-106 °C。
[0052] MS(ESI)m/z ：322. 42 [M+H]+, 344. 43[M+Na]+ ；
[0053] 1H NMR(400MHz，CDC13) : δ ppml2· 96(s, ΙΗ,ΝΗ) ,7. 17-7,42(m, 10H，aryl) ,5. 87(s， 1H，C-3-H)，5. 83 (s，1H，C-5-H)，2. 93-2. 97 (t，2H，CH2CH2-Ph)，2. 78-2. 82 (t，2H，CH2CH2-Ph)， 2. 43(s,3H, CH3-Ph)；
[0054] 13C NMR(101MHz, CDCl3) ： δ ppml64. 82(C-2) , 157. 20 (C-4) , 147. 70, 140. 10, 135. 60,130. 67,128. 54,128. 43,126. 26,125. 00(aryl),140.25 (C-6),110.31 (C-3), 104. 18 (C-5)，34. 76 (CH2CH2-Ph)，34. 62 (CH2CH2-Ph)，21. 35 (CH3-Ph).
[0055] 實(shí)施例7 :4-苯基硫-3-碘-6-苯乙基-2 (IH)-吡啶酮的制備（化合物7a)
[0056] 0· 61g(2mmol)4_苯巰基-6-苯乙基-2(1H)_批陡酮（化合物6a)溶于IOml無(wú)水 四氫呋喃后，加入〇. 47g (2. lmmol) NIS，避光常溫?cái)嚢?2h后，旋干溶劑，柱層析分離得到目 標(biāo)化合物7a，為白色固體，收率91 %，熔點(diǎn)225-227°C。
[0057] HRMS (ESI)m/z ：434. 0071 [M+H]+ ；
[0058] 4匪1?(4001泡，0150-(16):3??11111.85(8，1!1，順），7.01-7.57(111，10!1，3巧1)， 5· 06 (s，1H，C-5-H)，2· 66-2. 68 (t，2H，CH2CH2-Ph)，2· 52-2. 57 (t，2H，CH2CH2-Ph);
[0059] 13C 匪R(101MHz，DMS0-d6) : δ ppml59· 90(C-4)，158. 29(C-2)，153. 39,140. 33， 135. 66, 130. 73, 130. 62, 130. 33, 128. 73, 126. 57 (aryl) , 148. 02 (C-6) , 107. 17 (C-5), 102. 16 (C-3), 34. 12 (CH2CH2-Ph), 34. 07 (CH2CH2-Ph).
[0060] 4-(4'-甲基