一種雷迪帕韋中間體單硫酸鹽、其晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一種雷迪帕韋中間體單硫酸鹽、其晶型和 無(wú)定形物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷迪帕韋（Ledipasvir，LDV)是Gilead開發(fā)的丙肝治療藥物，F(xiàn)DA已授予LDV/ SOF(Sofosbuvir)固定劑量組合藥物突破性療法認(rèn)定，該組合療法有望在短至8周的時(shí)間 里治愈基因型IHCV患者，同時(shí)無(wú)需注射干擾素或聯(lián)合利巴韋林（Ribavirin)。
[0003] 雷迪帕韋的合成路線如下式所示，其中，式II化合物為雷迪帕韋的關(guān)鍵中間體， 式II化合物的質(zhì)量對(duì)后續(xù)反應(yīng)以及雷迪帕韋原料藥的質(zhì)量有深遠(yuǎn)影響。
[0004]
[0005] 其中化合物的不同鹽型是改善化合物結(jié)晶性能、去除雜質(zhì)、提高產(chǎn)品質(zhì)量的重要 手段。由于分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，式II化合物本身結(jié)晶性很差，并且很難成鹽，目前沒(méi)有關(guān)于式 II化合物成鹽晶型的報(bào)道。
[0006] 因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)可用作生產(chǎn)雷迪帕韋的高純度中間體，尤其是結(jié)晶性 固體形態(tài)，以便提高最終產(chǎn)物（雷迪帕韋）的純度及質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種特別適合于生產(chǎn)雷迪帕韋的高純度中間體及其制備和 應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明第一方面提供了一種雷迪帕韋中間體化合物的單硫酸鹽，具有式I所示的 結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為晶型或無(wú)定形。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物的純度彡99. 0%，更佳地彡99. 2%。
[0012] 本發(fā)明第二方面提供了一種式I化合物的制備方法，包括步驟：
[0013] (a)在惰性溶劑下，將式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸反應(yīng)，生成式I 化合物：
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸的摩爾比為 1:1-1:1. 5,較佳地為 1 :1 - 1 :1· 2。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述惰性溶劑選自下組：⑴乙醇、四氫呋喃、或其組合；（ii)乙 腈、乙腈/四氫呋喃混合溶劑、或其組合。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（a)中反應(yīng)溫度為0-50 °C，較佳地為4-35 °C，更佳地為 10-25 cC 〇
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（a)中反應(yīng)時(shí)間為0. 1-24小時(shí)，較佳地為0. 2-12小 時(shí)，更佳地為0. 5-3小時(shí)。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，在（i)組惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，并對(duì)形成的反應(yīng)混合物進(jìn)行結(jié) 晶，從而制得結(jié)晶形式的式I化合物。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，在（ii)組惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，并對(duì)形成的反應(yīng)混合物進(jìn)行分 離，從而制得無(wú)定形的式I化合物。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：將所述無(wú)定形物作為原料，用于制備式I 化合物晶型I。
[0023] 本發(fā)明第三方面提供了 一種式I化合物的晶型，所述晶型為晶型I，其X射線 粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2Θ值：4.6° ±0.2°、11.6° ±0.2°、 13.8° ±0.2°、16.2° ±0.2°、17·Γ ±0.2°、18.7° ±0.2°、21.3° ±0.2°，
[0025] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜包括下組Al的2Θ值： 4.6° ±0.2°、16· 2° ±0.2°、和 21. 3° ±0.2°。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜還包括選自下組Α2的2 Θ值： 11.6° ±0.2°、13· 8° ±0.2°、和 18. 7° ±0.2°。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述的X射線粉末衍射圖譜為以下條件下測(cè)定：Cu-Ka， 1.54178 Ap
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述的晶型具有選自下組的一個(gè)或多個(gè)特征：
[0030] (i)其差示掃描量熱法分析圖譜的起始溫度（onset)為169. 81 ±3°C，峰值溫度 (peak)為182. 26±3°C ;更佳地，其差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征；
[0031] (ii)其熱重分析圖譜基本如圖3所表征。
[0032] 本發(fā)明第四方面提供了一種本發(fā)明第三方面所述的式I化合物的晶型的制備方 法，所述的制備方法包括如下步驟：
[0033] (a)在惰性溶劑下，將式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸反應(yīng)，生成式I 化合物：
[0036] (b)對(duì)步驟（a)生成的式I化合物進(jìn)行結(jié)晶處理，從而形成本發(fā)明第三方面所述的 晶型。
[0037] 在另一優(yōu)選例中，所述方法包括選自下組的一個(gè)或多個(gè)特征：
[0038] 在步驟（b)中，在室溫（如4-30 °C )下將含式I化合物的溶液或混懸液（或步驟 (a)的反應(yīng)混合物）放置1-72小時(shí)（較佳地5-36小時(shí)），然后進(jìn)行離心過(guò)濾，從而得到所 述的式I化合物的晶型。
[0039] 本發(fā)明第五方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述的式I化合物的用途，用于制備 治療丙肝的藥物。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物包括：雷迪帕韋。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述的式I化合物為晶型或無(wú)定形。
[0042] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說(shuō)明】
[0043] 圖1顯示了式I化合物晶型I的X-射線粉末衍射譜圖（XRPD)。
[0044] 圖2顯示了式I化合物晶型I的差示掃描量熱分析譜圖（DSC)。
[0045] 圖3顯示了式I化合物晶型I的熱失重分析譜圖（TGA)。
[0046] 其中，在上述各圖中，onset表示初始（初始值），peak表示峰（峰值）。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛而深入的研究，對(duì)雷迪帕韋的制備工藝進(jìn)行了大量?jī)?yōu)化研究， 首次意外地獲得了一種特別適合于生產(chǎn)雷迪帕韋的高純度中間體。所述中間體為式I化合 物（包括其晶型和無(wú)定形物）。本發(fā)明的式I化合物的晶型不僅易于制備，而且與非鹽形式 的式II化合物具有顯著改善的光穩(wěn)定性，因此有助于減少雜質(zhì)，進(jìn)而提高最終產(chǎn)物雷迪 帕韋的質(zhì)量。發(fā)明人在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0048] 術(shù)語(yǔ)
[0049] XRPD X-射線粉末衍射 DSC 差示掃描量熱 TGA 熱重分析 Wt°/o 重量百分比
[0050] 中間體及其晶型
[0051] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明中間體"指式I化合物，包括其無(wú)定形、晶型或其混合 物。
[0052] 如本文所用，所述"本發(fā)明的晶體"、"本發(fā)明的晶型"、"本發(fā)明的式I化合物的晶 型"、"式I化合物的晶型"、"式I化合物晶型"之間，可互換使用，均指式I化合物的晶型I。
[0053] 如本文所用，所述式I化合物的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0054]
[0055] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物為晶型或無(wú)定形。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物的純度彡99. 0%，更佳地彡99. 2%。
[0057] 并且，所述式I化合物由下述方法制得：
[0058] (a)在惰性溶劑下，將式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸反應(yīng)，生成式I 化合物：
[0061] 在另一優(yōu)選例中，所述式II所示的雷迪帕韋的中間體化合物與硫酸的摩爾比為 1:1-1:1. 5,較佳地為 1 :1 - 1 :1· 2。
[0062] 在另一優(yōu)選例中，所述惰性溶劑選自下組：（i)乙醇、四氫呋喃、或其組合；（ii)乙 腈、乙腈/四氫呋喃混合溶劑、或其組合。
[0063] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（a)中反應(yīng)溫度為0-50 °C，較佳地為4-35 °C，更佳地為 10-25 cC 〇
[0064] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟（a)中反應(yīng)時(shí)間為0. 1-24小時(shí)，較佳地為0. 2-12小 時(shí)，更佳地為〇. 5-3小時(shí)。
[0065] 在另一優(yōu)選例中，在（i)組惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，并對(duì)形成的反應(yīng)混合物進(jìn)行結(jié) 晶，從而制得結(jié)晶形式的式I化合物。
[0066] 在另一優(yōu)選例中，在（ii)組惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，并對(duì)形成的反應(yīng)混合物進(jìn)行分 離，從而制得無(wú)定形的式I化合物。
[0067] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：將所述無(wú)定形物作為原料，用于制備式I 化合物晶型I。
[0068] 并且，如本文所用，所述式I化合物的晶型為晶型I，具體特征如下：其X射線 粉末衍射圖譜包括3個(gè)或3個(gè)以上選自下組的2Θ值：4.6° ±0.2°、11.6° ±0.2°、 13.8° ±0.2°、16.2° ±0.2°、17·Γ ±0.2°、18.7° ±0.2°、21.3° ±0.2°，
[0070] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜包括下組Al的2Θ值： 4.6° ±0.2°、16· 2° ±0.2°、和 21. 3° ±0.2°。
[0071] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜還包括選自下組Α2的2 Θ值： 11.6° ±0.2°、13· 8° ±0.2°、和 18. 7° ±0.2°。
[0072] 在另一優(yōu)選例中，所述的X射線粉末衍射圖譜為以下條件下測(cè)定：Cu-Ka， 1.54178 A0
[0073] 在另一優(yōu)選例中，所述晶型的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所表征。
[0074] 在另一優(yōu)選例中，所述的晶型具有選自下組的一個(gè)或多個(gè)特征：
[0075] (i)其差示掃描量熱法分析圖譜的起始溫度（onset)為169. 81±3°C，峰值溫度 (peak)為182. 26±3°C ;更佳地，其差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征；
[0076] (ii)其熱重分析圖譜基本如圖3所表征。
[0077] 制備方法
[0078] 本發(fā)明提供了一種式I化合物的制備方法，包括制備無(wú)定形和晶型形式的式I化 合物。
[0079] 由于晶型具有更高的純度（如多99% )，因此在本發(fā)明中優(yōu)選制備晶型，并將該晶 型用作雷迪帕韋的原料。
[0080] -種制備晶型的方式是先制備無(wú)定形的式I化合物，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參 照本發(fā)明的教導(dǎo)制備得到式I化合物的無(wú)定形物，然后將該無(wú)定形物用作制備式I化合物 晶型的原料，從而制得結(jié)晶產(chǎn)物，如晶型I。
[0081] 另一種制備晶型的方法是將式II化合物與適量硫酸反應(yīng)，在反應(yīng)之中或之后直 接形成晶體形式的式I化合物。
[0082] 在一個(gè)優(yōu)選例中，本發(fā)明的制備式I化合物晶型的方法包括步驟：
[0083] ⑴在惰性溶劑（如乙醇、四氫呋喃或其組合）下，將式II化合物與硫酸反應(yīng)，生 成含式I化合物的反應(yīng)混合物；
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