布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
【專利說明】布魯頓氏酪氨酸激酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及抑制BTK并且可用于治療由異常B-細(xì)胞活化引起的自身免疫疾病和 炎性疾病的新化合物的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 蛋白激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來調(diào)節(jié) 許多不同的信號傳導(dǎo)過程（T. Hunter, Cell 1987 50:823-829)。特別地，酪氨酸激酶磷酸 化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長、迀移和分化的成員。 異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白 激酶屬于細(xì)胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目 標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性的選 擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。
[0004] 關(guān)于B細(xì)胞在自身免疫疾病和/或炎性疾病的發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用存在良好的 證據(jù)。消耗B細(xì)胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑例如Rituxan針對自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病例如 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的（Rastetter等人，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B-細(xì) 胞活化中發(fā)揮作用的蛋白激酶的抑制劑應(yīng)當(dāng)是對于B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病病理例如自身抗體 生成的有用的治療劑。
[0005] 通過B-細(xì)胞受體（BCR)的信號傳導(dǎo)控制一系列B細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成 熟的抗體生成細(xì)胞。BCR是B-細(xì)胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點并且異常的信號傳導(dǎo)可以引起失調(diào)的 B-細(xì)胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓 氏酪氨酸激酶（BTK)是在BCR的膜近端和緊接下游的非-BCR相關(guān)的激酶。BTK的缺乏已經(jīng) 顯示阻斷BCR信號傳導(dǎo)，并且因此BTK的抑制可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病過程的可用治 療方法。
[0006] BTK是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細(xì)胞發(fā)育以及成熟B細(xì) 胞活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑（Khan等人，Immunity 1995 3:283 ;Ellmeier等人，]\已義卩. Med. 2000 192:1611)。人中的BTK突變導(dǎo)致病癥X染色體連鎖性丙種球蛋白缺乏血癥（XLA) (Rosen 等人，New Eng. J. Med.I"5333:431 和 Lindvall 等人，Immunol. Rev.2〇Of5 2〇3:2〇0 中綜述）。這些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細(xì)胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周 B細(xì)胞水平，減少的不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動員。
[0007] 關(guān)于BTK在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由BTK-缺陷型小鼠模 型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)的臨床前鼠模型中，BTK缺陷型小鼠顯示疾病進(jìn)展的顯著 改善。此外，BTK-缺陷型小鼠對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性（Jansson和Holmdahl，Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459)。已經(jīng)證明選擇性BTK抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴 性功效（Z. Pan 等人，Chem. Med Chem. 2007 2:58-61)。
[0008] BTK還由除了 B-細(xì)胞之外可能涉及疾病過程的細(xì)胞表達(dá)。例如，BTK由肥大細(xì)胞表 達(dá)并且BTK缺陷型骨髓來源的肥大細(xì)胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒（Iwaki等人，J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。這顯示BTK可以用于治療病理性肥大細(xì)胞響應(yīng)例如變態(tài)反應(yīng)和哮 喘。此外，其中缺乏BTK活性的來自XLA患者的單核細(xì)胞顯示在刺激后減少的TNF a生成 (Horwood等人，J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子BTK抑 制劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報道BTK在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用（Islam和Smith，Immunol. Rev. 2000 178:49)，并且因此BTK抑制劑可用于治療某些B-細(xì)胞淋巴瘤和白血?。‵eldhahn等人， J. Exp. Med. 2005 201:1837)。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本申請?zhí)峁┦絀的BTK抑制劑化合物，其使用方法，如本文下面所述：
[0011] 本申請?zhí)峁┝耸絀化合物，
[0012]
[0013] 其中：
[0014] X是鹵素；
[0015] Y是H或低級烷基；
[0016] R 是-RlR2-!?3;
[0017] R1是雜芳基；
[0018] R2是-C ( = 0)或不存在；
[0019] R3是雜環(huán)烷基，其任選被一個或多個R3'取代；并且
[0020] 每個R3'獨立地是低級烷基、鹵素、低級烷氧基或低級鹵代烷基；
[0021] 或其可藥用鹽。
[0022] 本申請?zhí)峁┝酥委熝仔圆“Y和/或自身免疫病癥的方法，該方法包括給需要的患 者施用治療有效量的式I化合物。
[0023] 本申請?zhí)峁┝怂幬锝M合物，其包含式I化合物與至少一種可藥用載體、賦形劑或 稀釋劑混合。
[0024] 發(fā)明詳述
[0025] 定義
[0026] 如本文使用的，短語"一（a) "或"一（an) "種實體是指一種或多種該實體；例如，一 種化合物指一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語"一種（a) "（或"一種（an) ")， "一種或多種"和"至少一種"可以在本文中可交換使用。
[0027] 短語"如上文定義"是指如發(fā)明概述或最寬權(quán)利要求中提供的每個基團(tuán)的最寬定 義。在下面提供的所有的其它實施方案中，可以在每個實施方案中存在并且沒有明確定義 的取代基保留在發(fā)明概述中提供的最寬定義。
[0028] 如在此說明書中使用的，不管在過渡性短語中或在權(quán)利要求的主體中，術(shù)語"包 含"和"包括"應(yīng)當(dāng)被解釋為具有開放式的含義。即，該術(shù)語應(yīng)當(dāng)被解釋為與短語"至少具 有"或"至少包括"同義。當(dāng)在方法的上下文中使用時，術(shù)語"包含"是指該方法至少包含所 述的步驟，但是可以包含另外的步驟。當(dāng)在化合物或組合物的上下文中使用時，術(shù)語"包含" 是指該化合物或組合物至少包含所述的特征或組分，但是還可以包含另外的特征或組分。
[0029] 如本文中所用的，除非另外具體指出，單詞"或"的使用是"和/或"的"包括"意 思，而不是"或/或"的"排它"意思。
[0030] 本文中使用的術(shù)語"獨立地"是指變量被用于任何一種情況，而不考慮在相同的化 合物內(nèi)存在或不存在具有相同或不同定義的變量。因此，在其中R"出現(xiàn)兩次并且被定義為 "獨立地為碳或氮"的化合物中，兩個R"可以是碳，兩個R"可以是氮，或者一個R"可以是碳 并且另一個是氮。
[0031] 在描繪或描述本發(fā)明中采用的或要求保護(hù)的化合物的任何部分或式中，任何變量 出現(xiàn)多于一次時，其在每一次出現(xiàn)時的定義獨立于其在每一次另外出現(xiàn)時的定義。此外，取 代基和/或變量的組合只有在這些化合物導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物的情況下才是允許的。
[0032] 在鍵末端處的符號或劃過鍵的"------"分別是指官能團(tuán)或其它化學(xué)部分與 其作為一部分的分子的余下部分的連接點。因此，例如：
[0033] MeC( = 0)0R4 其中 Q：
[0034] 劃入環(huán)體系中的鍵（與在明確的頂點處連接相反的）是指該鍵可以連接到任何適 合的環(huán)原子。
[0035] 如本文中所用的術(shù)語"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可以、但 不是必須發(fā)生，并且是指該描述包括事件或情形發(fā)生的情況，和它不發(fā)生的情況。例如，"任 選取代的"是指任選取代的部分可以結(jié)合氫原子或取代基。
[0036] 短語"任選的鍵"是指該鍵可以存在或可以不存在，并且是指該描述包括單鍵、雙 鍵或三鍵。如果取代基被指定為是"鍵"或"不存在"，則連接到該取代基上的原子直接連接。
[0037] 本文使用的術(shù)語"約"是指大致地、在...的附近、粗略地或大約。當(dāng)術(shù)語"約"與 一個數(shù)值范圍一起使用時，它通過將邊界延伸高于和低于所列出的數(shù)值而改變該范圍。通 常，本文使用的術(shù)語"約"將數(shù)值改變到高于和低于所述的值20%的方差。
[0038] 式I的某些化合物可以顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象?；プ儺悩?gòu)的化合物可以以兩種 或更多種可以相互轉(zhuǎn)化的物種存在。質(zhì)子轉(zhuǎn)移的互變異構(gòu)體由共價結(jié)合的氫原子在兩 個原子之間的迀移得到?；プ儺悩?gòu)體通常存在著平衡并且分離單個互變異構(gòu)體的嘗試 通常制備出其化學(xué)和物理性質(zhì)與化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取決于在 分子內(nèi)的化學(xué)特征。例如，在許多脂族醛和酮例如乙醛的情況下，酮形式占優(yōu)勢，而在 酚中，烯醇形式占優(yōu)勢。常見的質(zhì)子轉(zhuǎn)移的互變異構(gòu)體包括酮/烯醇(-C^=〇>CH-S-C(-OH)=CH-)、酰胺 / 亞氨酸（-C(=0)-NH-與-C(-OH)=N-)和脒 (-C(=:NR)-NH- t； 互變異構(gòu)體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)中是特別常 見的，并且本發(fā)明包括化合物的所有互變異構(gòu)形式。
[0039] 本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員所通常理解 的含義，除非另外定義。本文參考本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法和材料。列出藥理學(xué) 的通用原理的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括Goodman和Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版，McGraw Hill Companies Inc.，New York(2001)。可以將本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的任何適合材料和/或方法用于實施本發(fā)明。但是，描述的是優(yōu)選的材料和 方法。在下面的描述和實施例中涉及的材料、試劑等可獲自商業(yè)來源，除非另外指出。
[0040] 本文所述的定義可以被附加以形成化學(xué)上相關(guān)的組合，例如"雜烷基芳基"、"鹵代 烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環(huán)基"、"烷基羰基"、"烷氧基烷基"等。當(dāng)術(shù)語"烷基"被用作另 一個術(shù)語之后的后綴時，例如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中時，它意在表示如上定義的烷 基，其被一至兩個選自所述的另外具體標(biāo)名的基團(tuán)的取代基取代。因此，例如"苯基烷基"是 指具有1至2個苯基取代基的烷基，并且因此包括芐基、苯基乙基和聯(lián)苯。"烷基氨基烷基" 是具有1至2個烷基氨基取代基的烷基。"羥基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥 基甲基）-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2, 3-二羥基丁基、2-(羥基甲基）、3-羥基丙基等。因 而，如本文中所用的，術(shù)語"羥基烷基"用來定義下面定義的雜烷基的子集。術(shù)語_(芳）烷 基是指未取代的烷基或芳烷基。術(shù)語（雜（hetero))芳基或（雜（het))芳基是指芳基或 雜芳基。
[0041] 如本文中所用的術(shù)語"螺環(huán)烷基"是指螺環(huán)的環(huán)烷基，例如螺[3. 3]庚烷。如本文 中所用的術(shù)語螺雜環(huán)烷基是指螺環(huán)的雜環(huán)烷基，例如2, 6-二氮雜螺[3. 3]庚烷。
[0042] 如本文中所用的術(shù)語"?；?表示式_C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是氫或如本文中定 義的低級烷基。如本文中所用的術(shù)語"烷基羰基"表示式C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是如本 文中定義的烷基。術(shù)語C16?；侵富鶊F(tuán)-C( = 0)R含6個碳原子。如本文中所用的術(shù)語 "芳基羰基"表示式C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是芳基；如本文中所用的術(shù)語"苯甲?；?是其 中R是苯基的"芳基羰基"。
[0043] 如本文中所用的術(shù)語"酯"表示式_C(=0)0R的基團(tuán)，其中R是如本文所定義的 低級烷基。
[0044] 如本文中所用的術(shù)語"烷基"表示含有1至10個碳原子的非支鏈或支鏈的飽和一 價烴殘基。術(shù)語"低級烷基"表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。如本文中所用 的i。烷基"是指由1至10個碳構(gòu)成的烷基。烷基的實例包括但不限于低級烷基包括甲 基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
[0045] 當(dāng)術(shù)語"烷基"被用作另一個術(shù)語之后的后綴時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基" 中時，它意在表示如上定義的烷基，其被一至兩個選自所述的另外具體標(biāo)名的基團(tuán)的取代 基取代。因此，例如"苯基烷基"表示基團(tuán)R' R"-，其中R'是苯基，并且R"是如本文中定義 的亞烷基，其中理解的是苯基烷基部分的連接點將在亞烷基上。芳基烷基的實例包括但是 不限于芐基、苯基乙基、3-苯基丙基。術(shù)語"芳基烷基"或"芳烷基"被類似地解釋，不同之 處在于R'是芳基。術(shù)語"（雜）芳基烷基"或"（雜）芳烷基"被類似地解釋，不同之處在 于R'任選是芳基或雜芳基。
[0046] 術(shù)語"鹵代烷基"或"鹵代-低級烷基"或"低級鹵代烷基"是指含1至6個碳原子 的直鏈或支鏈烴殘基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。
[0047] 如本文中所用的術(shù)語"亞烷基（alkylene或alkylenyl) "表示1至10個碳 原子的二價飽和直鏈烴基（例如（CH2)n)或2至10個碳原子的支鏈飽和二價烴基（例 如-CHMe-或-CH 2CH (i -Pr) CH2_)，除非另外指出。除了在亞甲基的情況下之外，亞烷基的 開放價態(tài)不連接到相同的原子上。亞烷基的實例包括但是不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、 2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基-亞乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。
[0048] 如本文中所用的術(shù)語"烷氧基"表示-0-烷基，其中烷基如上定義，例如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異 構(gòu)體。如本文中所用的"低級烷氧基"表示具有如上面定義的"低級烷基"基團(tuán)的烷氧基。 如本文中所用的"Ci i。烷氧基"是指-〇-烷基，其中烷基是c i 1(]。
[0049] 術(shù)語"PCy3"是指被三個環(huán)狀部分三取代的膦。
[0050] 術(shù)語"鹵代烷氧基"或"鹵代-低級烷氧基"或"低級鹵代烷氧基"是指低級烷氧 基，其中一個或多個碳原子被一個或多個鹵原子取代。
[0051] 如本文中所用的術(shù)語"羥基烷基"表示如本文中定義的烷基，其中在不同碳原子上 的1至3個氫原子被羥基替代。
[0052] 如本文中所用的術(shù)語"烷基磺?；?和"芳基磺?；?是指式_S(=0)2R的基團(tuán)， 其中R分別是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定義。如本文中所用的術(shù)語"雜烷基磺 ?；?表示式_S(=0)2R的基團(tuán)，其中R是如本文中定義的"雜烷基"。
[0053] 如本文中所用的術(shù)語"烷基磺?；被?和"芳基磺酰基氨基"是指式-NR'S(= 〇)2R的基團(tuán)，其中R分別是烷基或芳基，R'是氫或Q 3烷基，并且烷基和芳基如本文中所定 義。
[0054] 如本文中所用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指含有3至8個碳原子的飽和碳環(huán)，即環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。如本文中所用的"C 3 7環(huán)烷基"是指由在碳環(huán)中 的3至7個碳構(gòu)成的環(huán)烷基。
[0055] 如本文中所用的術(shù)語羧基-烷基是指烷基部分，其中一個氫原子已經(jīng)被羧基替 代，其中應(yīng)理解，雜烷基的連接點是通過碳原子。術(shù)語"羧基（carboxy或carboxyl)"是 指-C0 2H部分。
[0056] 如本文中所用的術(shù)語"雜芳基"或"雜芳族"是指5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基 團(tuán)，其具有至少一個芳族或部分不飽和的環(huán)，每個環(huán)含有4至8個原子，結(jié)合有一個或多個 N、0或S雜原子，其余環(huán)原子是碳，其中理解的是雜芳基的連接點將在芳族或部分不飽和的 環(huán)上。如本領(lǐng)域中技術(shù)人員周知的，雜芳基環(huán)比它們的全碳副本具有更低的芳族特性。因 此，對于本發(fā)明而言，雜芳基只需要具有一定程度的芳族特性。雜芳基部分的實例包括具有 5至6個環(huán)原子和1至3個雜原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 T惡'嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、T惡唑基、4, 5-二氫-$惡唑基、5, 6-二氫-4H-[ 1，3]巧惡 唑基、異5惡唑、噻唑、異噻唑、三唑啉、噻二唑和3愚二唑啉（oxadiaxoline)，它們可以任選 被1個或多個、優(yōu)選1或2個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫 代、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、低級鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；Ⅺu素、氨基、 烷基氣基、^烷基氣基、氣基烷基、烷基氣基烷基和^烷基氣基烷基、硝基、烷氧基幾基和氣 基甲?；?、烷基氨基甲?；⒍榛被柞；?、芳基氨基甲?；⑼榛驶被头蓟?基氨基。二環(huán)部分的實例包括但不限于喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 3惡唑、苯并異3悉唑、苯并噻唑、萘啶基、5, 6, 7, 8-四氫-[1，6]萘啶基和苯并異噻唑。二環(huán) 部分可以在任一環(huán)上任選取代，但是連接點在含有雜原子的環(huán)上。
[0057] 如本文中所用的術(shù)語"雜環(huán)基"、"雜環(huán)烷基"或"雜環(huán)"表示由一個或多個環(huán)、優(yōu)選1 至2個環(huán)（包括螺環(huán)環(huán)系）組成的一價飽和環(huán)狀基團(tuán)，每個環(huán)3至8個原子，其結(jié)合有一個 或多個環(huán)雜原子（選自N、0或S (0)。2)，并且其可以任選獨立地被一個或多個、優(yōu)選1個或 2個取代基取代，所述的取代基選自羥基、氧代、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷 氧基、燒硫基、鹵素、低級鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基幾基、氣基、烷基氣基、烷基橫醜 基、芳基磺?；⑼榛被酋；?、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、烷 基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基及其離子形式，除非另外指出。雜 環(huán)基的實例包括但不限于嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、六氫氮雜 基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、T惡唑烷基、噻唑烷基、異3惡唑烷基、四氫吡喃 基、硫代嗎啉基、奎寧環(huán)基和咪唑啉基及其離子形式。實例還可以是二環(huán)的，例如3, 8-二氮 雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛烷、2, 5-二氮雜-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷或八氫-吡嗪并[2, 1-c] [1，4] _ 嗪。
[0058] BTK抑制劑
[0059]本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物，
[0060]
[0061]其中：
[0062] X是鹵素；
[0063] Y是H或低級烷基；
[0064] R是-RlR2-!?3;
[0065]R1是雜芳基；
[0066]R2是-C( =0)或不存在；
[0067]R3是雜環(huán)烷基，其任選被一個或多個R3'取代；并且
[0068]每個R3'獨立地是低級烷基、鹵素、低級烷氧基或低級鹵代烷基；
[0069] 或其可藥用鹽。
[0070] 本申請?zhí)峁┝耸絀化合物，其中X是F。
[0071] 本申請?zhí)峁┝艘陨鲜絀化合物，其中R1是吡啶基。
[0072] 本申請?zhí)峁┝艘陨鲜絀化合物，其中R2是_C( = 0)。
[0073] 本申請?zhí)峁┝艘陨鲜絀化合物，其中R3是嗎啉基。
[0074] 本申請?zhí)峁┝艘陨鲜絀化合物，其中Y是H。
[0075] 本申請可選擇地提供了以上式I化合物，其中Y是叔丁基。
[0076] 本申請?zhí)峁┝耸絀化合物，其中R2不存在。
[0077] 本申請?zhí)峁┝耸絀化合物，其中X是F，R2不存在，并且R 1是吡啶基。
[0078] 本申請?zhí)峁┝艘陨鲜絀化合物，其中R3是吡咯烷基，其任選被一個或多個R3'取代。
[0079] 本申請?zhí)峁┝艘陨鲜絀