濾得到2-[2-(2,2_二甲基-丙 氧基）_5_異丙基_苯基]_4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧硼雜環(huán)戊烷，其為白色固體 (3. lg, 36% ) 〇
[0597]蟲 NMR(CDC13) :l，03(s，9H), l，21(d，6H)，l，34(s，12H)，2,85(m，lH)，6,73(d，1H), 7, 22 (m, 1H)，7, 47 (d, 1H)。
[0598] 1-[4_甲氧基-3_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基）-苯 基]-2-甲基-丙-2-醇
[0599]
[0600]
[0601] ! !
[0602] 步驟1:合成（3-溴-4-甲氧基-苯基）_乙酸甲酯（2)
[0603]在冰 / 水浴中向 1 (9. 7g, 54mmol)和 AlCl3(7g, 54mmol)在 DCM(lOOmL)中的溶液中 緩慢加入Br2(9. 4g, 59. 4mmol)。將混合物在0°C攪拌20分鐘，然后倒入冰水（100mL)中。 將產(chǎn)物用DCM萃取。將有機(jī)層用飽和Na2S 203、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑得 到產(chǎn)物，其為無(wú)色油狀物（12. lg，80% )。
[0604] 步驟2:合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丙-2-醇（3)
[0605] 在冰/水浴中向2 (12. lg，47mmol)在THF (100mL)中的攪拌的溶液中加入 CH3MgBr(3M的乙醚溶液，47mL，141mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物重 新冷卻至0°C并用飽和氯化銨水溶液緩慢淬滅。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃 縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化（PE:EA = 20:1至PE:EA = 10:1)得到3,其為黃色油狀物 (6g, 96% ) 〇
[0606] 步驟3 :合成1-[4_甲氧基_3_(4, 4, 5, 5-四甲基_[1，3, 2]二氧硼雜環(huán)戊 烷-2-基）-苯基]-2-甲基-丙-2-醇
[0607] 向3(6. 0g，23. 2mmol)在DME(100mL，通過(guò)用氮?dú)鈨艋摎猓┲械娜芤褐屑尤?5 (7. 5g, 30mmol)、K0Ac (6. 7g, 69mmol)和 PdCl2 (dppf) (1. 9g, 2. 3mmol)。將混合物在 110°C在 氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濃縮并經(jīng)硅膠色譜法純化（PE:EA = 10:1至PE:EA =4:1)得到1-[4_甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基）-苯 基]-2-甲基-丙-2-醇，其為白色固體（3. 5g，50% )。
[0608] 1H-匪R(CDC13) : 1，22(s，6H) ;1，35(s，12H)，2, 71 (s，2H)，3, 82(s，3H)，6, 81 (d， 1H) ;7, 25(m，1H), 7, 49(d，1H)。
[0609] 4-[4_甲氧基-3_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基）_苯 基]-2-甲基-丁-2-醇
[0610]
un
[0613] 步驟1:合成3_(4_甲氧基-苯基）丙酸甲酯（2)
[0614]向 1 (10. 0g, 60mmol)和 K2C03 (21. 0g, 150mmol)在 DMF 中的混懸液中加入 CH3I (26g，180mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EA(500m)。將混合物用水（150mlX2) 和鹽水（l〇〇ml)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)Na 2S04干燥，過(guò)濾并濃縮得到2,其為淺黃色油狀物 (12.0g)〇
[0615] 步驟2:合成3_(3_溴-4-甲氧基-苯基）丙酸甲酯（3)
[0616] 在冰/鹽浴中向2(12. 0g，61.9mmol)在DCM(150ml)中的溶液中加入 A1C13(8. 3g，61. 9mmol)。然后逐滴加入 Br2(9. 9g，61. 9mmol)。將混合物在 0°C攪拌 20 分 鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰/水（200ml)中并用DCM(150mlX3)萃取。將合并的有機(jī)層用 Na2S 203 (水溶液，150ml)和鹽水（150ml)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮得到3,其為淺黃 色油狀物（16. 8g)。
[0617] 步驟3:合成4-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丁 -2-醇（4)
[0618] 在冰/水浴中向3 (16. 8g，61. 5mmol)在THF(lOOml)中的溶液中逐滴加入 CH3MgBr (3M，37ml)。然后將其在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入NH4C1 (水溶液，150ml)以淬滅反 應(yīng)。加入EA (300ml)并分離水層。將有機(jī)層用鹽水（150ml)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾，濃 縮并經(jīng)硅膠色譜法純化（PE: EA = 20:1至PE: EA = 8:1)得到4,其為無(wú)色油狀物（10. 0g)。
[0619] 步驟4:合成4-[4_甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊 烷-2-基）-苯基]-2-甲基-丁-2-醇
[0620] 向 4(10. 0g, 36. 8mmol)在 DME(lOOmL)中的溶液中加入 5 (11. 2g, 44. lmmol)、 K0Ac(10. 8g, llOmmol)和 PdCl2(dppf) (3. lg, 3. 7mmol)。將混合物用氮?dú)鈨艋⒃?100°C在 氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濃縮并經(jīng)硅膠色譜法純化（PE:EA = 50:1至PE:EA =5:1)得到8. 7g無(wú)色油狀物。加入PE/EA(100:1，40ml)并在室溫放置2天。將混合物過(guò) 濾得到00238,其為白色固體（3. 8g)。
[0621] 4 NMR(CDC13) :l，28(s，6H) ;l，36(s，12H)，l，76(m，2H)，2,64(m，2H)，3,81(s，3H); 6, 79 (d，1H)，7, 23 (m，1H)，7, 50 (d，1H)。
[0622] l-[4_甲氧基-3_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基）_苯氧 基]-2-甲基-丙-2-醇
[0623]
[0624]
[0625]
[0626] 步驟1 :合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基）_丙-2-酮（3)
[0627] 向1 (8. 0g, 40mmol)和K2C03 (6. 0g, 44mmol)在丙酮中的混懸液中加入 2 (4. lg, 44mmol)。將混合物在60°C攪拌8小時(shí)同時(shí)保持輕微回流。將混合物倒入水中，用EA 萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na 2S04干燥，過(guò)濾并濃縮得到3,其為油狀物（12. 8g，80% )。
[0628] 步驟2:合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基）-2-甲基-丙-2-醇（4)
[0629] 在冰/水浴中向3 (10. 3g，40mmol)在THF (120mL)中的攪拌的溶液中加入 CH3MgBr (3M的乙醚溶液，20mL，60mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將混合物重新 冷卻至0°C并用飽和氯化銨水溶液緩慢淬滅。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃 縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法純化（PE:EA = 10:1至PE:EA = 8:1)得到4,其為黃色油狀物 (7. 2g, 92% )〇
[0630] 步驟3:合成1-[4_甲氧基_3-(4, 4, 5, 5-四甲基_[1，3, 2]二氧硼雜環(huán)戊 烷-2-基）-苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
[0631] 向3(7. 2g，26. 2mmol)在DME(100mL，通過(guò)用氮?dú)鈨艋摎猓┲械娜芤褐屑尤?5 (8. Og, 31. 4mmo 1)、KOAc (7. 7g, 78. 6mmol)和 PdCl2 (dppf) (2. 2g, 2. 6mmol)。將混合物在 110°C在氮?dú)鈿夥障聰嚢?6小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濃縮并經(jīng)硅膠色譜法純化（PE:EA = 7:1 至PE:EA = 4:1)得到00239,其為白色固體（3. lg，37% )。
[0632]1H-匪R: 1，33(s，6H)，1，35(s，12H) ;3, 77(s，2H) ;3, 79(s，3H) ;6, 80 (d，1H); 6, 95(m，1H) ;7, 24(d，1H)。
[0633] 1-[4_甲氧基-3_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基）_苯氧 基]-3, 3-二甲基-丁-2-酮
[0634]
[0637] 步驟1:合成1_(3_溴-4-甲氧基-苯氧基）_3, 3-二甲基-丁 -2-酮（3)
[0638]向 1 (5.0g，25mmol)和K2C03(3. 8g，27.5mmol)在丙酮（50mL)中的混懸液中加入 2(4.9g，27.5mmol)。將混合物在60°C攪拌8小時(shí)同時(shí)保持輕微回流。將混合物倒入水 中，用EA萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮得到3,其為無(wú)色油狀物 (7. 4g, 90%)〇
[0639] 步驟2:合成1-[4_甲氧基_3_(4, 4, 5, 5-四甲基_[1，3, 2]二氧硼雜環(huán)戊 烷-2-基）-苯氧基]-3, 3-二甲基-丁 -2-酮
[0640] 向3(6. 7g，22. 3mmol)在DME(100mL，通過(guò)用氮?dú)鈨艋摎猓┲械娜芤褐屑尤?4 (6. 3g, 24. 6mmol)、KOAc (6. 5g, 66. 9mmol)和 PdCl2 (dppf) (1. 9g, 2. 23mmol)。將混合物在 110°C在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濃縮并經(jīng)硅膠色譜法純化（PE:EA = 30:1 至PE:EA = 6:1)得到白色固體（4.0g,51% )。
[0641]1H-NMR(CDC13) : 1，25(s，9H) ;1，34(s，12H)，3, 78(s，3H)，4, 82(s，2H); 6, 79 (d，1H) ;6, 97 (m，1H) ;7, 18 (d，1H)。
[0642] 2-[4_甲氧基-3_(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基）-苯 基]-2-甲基-丙腈
[0643]
[0646] 步驟1 :合成2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丙腈（2)
[0647]在 0°C將 NaH(3.7g，93mmol)緩慢加入至 THF(lOOmL)中，隨后加入 l(7g，31mmol)。 將溶液在〇°C攪拌1小時(shí)，然后加入Mel (26. 4g，186mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò) 夜。加入水（10mL)并將混合物用EA萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)EA干燥并濃縮得到2， 其為無(wú)色油狀物（9g，85% )。
[0648] 步驟2 :合成2_[4_甲氧基_3_(4, 4, 5, 5-四甲基_[1，3, 2]二氧硼雜環(huán)戊 燒-2-基）-苯基]_2_甲基-丙臆
[0649] 向2 (7. 8g，31mmol)在DME (lOOmL，通過(guò)用氮?dú)鈨艋摎猓┲械娜芤褐屑尤?3 (9. 4g, 37. 2mmol)、KOAc (9. lg, 93mmol)和 PdCl2 (dppf) (2. 6g, 3. lmmol)。將混合物在 110°C在氮?dú)鈿夥障聰嚢?小時(shí)。將混合物過(guò)濾，濃縮并經(jīng)硅膠色譜法純化得到白色固體 (4. lg, 44% )〇
[0650] 1H-NMR(CDC13) : 1, 36 (s, 12H) , 1, 72 (s, 6H) , 3, 84 (s, 3H) , 6, 85 (d, 1H)； 7,51(m, 1H) ;7,68(d, 1H)。
[0651] 如在合成實(shí)施例中類似地制備列于表1中的式I的實(shí)施例化合物。
[0652] 表1.式I的實(shí)施例化合物
[0653]
[0654]
[0655] CN 105051038 A 說(shuō)明書 71/88頁(yè)
[0656]
[0657]
[0658]
[0659]
[0660]
[06 .
[06(
[0663]
[0664]
[0665]
[0666]
[0667]
[06
[01
[0670」
[0671] (1)質(zhì)譜表征；除非另有指明，否則觀察到[(M+H)+]離子的質(zhì)量數(shù)。
[0672] (2)組織蛋白酶A抑制活性在下述藥理學(xué)試驗(yàn)〃組織蛋白酶A抑制活性〃中確定。
[0673] 藥理學(xué)試驗(yàn)
[0674] a)組織蛋白酶A抑制活性
[0675] 用重組人組織蛋白酶L(R&D Systems，#952_CY)將重組人組織蛋白酶A(殘基 29-480,其中C-端為10-His標(biāo)記；R&D Systems，#1049-SE)經(jīng)蛋白水解活化。簡(jiǎn)言之，在 37°C將10 y g/ml的組織蛋白酶A與1 y g/ml的組織蛋白酶L在活化緩沖液（25mM 2-(嗎 啉-4-基）-乙磺酸（MES)，pH 6. 0,其含有5mM二硫蘇糖醇（DTT))中培養(yǎng)15分鐘。然后 通過(guò)加入半胱氨酸蛋白酶抑制劑E-64 (N-(反式-環(huán)氧琥珀酰基）-L-亮氨酸-4-胍基丁基 酰胺；Sigma-Aldrich，#E3132 ;溶解于活化緩沖液/DMS0中）至最終濃度10 yM，終止組織 蛋白酶L活性。
[0676] 在多孔酶聯(lián)分析板（multiple assay plate)上，將活化的組織蛋白酶A稀釋于分 析緩沖液（25mM MES，pH 5. 5,含有5mM DTT)中并與待測(cè)化合物（溶解于含有（v/v)3%DMS0 的分析緩沖液）中，或者，在對(duì)照實(shí)驗(yàn)中與媒介物混合。作為底物在室溫培養(yǎng)15分鐘后，將 帶有N_-$ ts)B〇dipy FL(4, 4-二氣-5, 7-二甲基 _4_ 硼 _3a, 4a_ 二氮雜-對(duì)稱-二環(huán)戊二 稀并苯（s-indacene)-3-丙?；?biāo)記的緩激肽（JPT Peptide Technologies GmbH;溶解 于分析緩沖液中）加入至該混合物中。組織蛋白酶A的最終濃度為833ng/ml且標(biāo)記的緩 激肽的最終濃度為2 y M。在室溫培養(yǎng)15分鐘后，通過(guò)加入終止緩沖液（130mM 2- (4- (2-羥 基-乙基）-哌嗪-1-基）-乙磺酸，pH 7. 4,其含有（v/v)0. 013%的TritonX-WQ^O. 13% 包被試劑 3 (Coating 試劑 3, Caliper Life Sciences)，6. 5% DMS0 和 20 yM 抑酯酶免疫酮 B(Sigma，#E0886))終止該反應(yīng)。
[0677]然后通過(guò)在LabChip_(3000Drug Discovery 系統(tǒng)（12-Sipper-Chip ;Caliper Life Sciences)上的微流控毛細(xì)管電泳分離未裂解的底物和產(chǎn)物并通過(guò)測(cè)定各峰面積將 其定量。通過(guò)用產(chǎn)物峰面積除以底物和產(chǎn)物的峰面積之和計(jì)算底物的轉(zhuǎn)化率，酶活性和待 測(cè)化合物的抑制作用因此得以定量。由在多種濃度下的待測(cè)化合物觀察到的抑制組織蛋白 酶A活性的百分比，計(jì)算抑制濃度IC 5。（即抑制50%的酶活性的濃度）。多種實(shí)施例化合物 的IC5。值在表1中給出，其中〃A〃是指1C 5。值小于0. 1 y M，〃B〃是指1C 5。值介于0. 1 y M和 1 y M之間，以及"C〃是指IC5。值介于1 y M和30 y M之間。
[0678] B)體內(nèi)抗心肌肥大和腎保護(hù)活性
[0679] 可例如在單側(cè)腎切除的D0CA-鹽敏感的大鼠模型中研究本發(fā)明化合物的體內(nèi)藥 理學(xué)活性。簡(jiǎn)言之，在該模型中對(duì)體重150g至200g的Sprague Dawley大鼠進(jìn)行左側(cè)單腎 切除術(shù)（UNX)。手術(shù)后以及隨后各周開始時(shí)，通過(guò)皮下注射將30mg/kg體重的D0CA(醋酸脫 氧皮質(zhì)酮）給予大鼠。向經(jīng)D0CA處理的腎切除的大鼠（UNX/D0CA大鼠）提供含有1%氯化 鈉的水。UNX/D0CA大鼠出現(xiàn)了高血壓、內(nèi)皮功能異常、心肌肥大和纖維化以及腎功能異常。 在由UNX/D0CA大鼠隨機(jī)分組組成的測(cè)試組（UNX/D0CA測(cè)試）和安慰劑組（UNX/D0CA安慰劑 組）中，通過(guò)在早6點(diǎn)和晚6點(diǎn)通過(guò)灌胃法分兩部分劑量口服每日劑量的待測(cè)化合物（例如 10mg/kg體重，溶解于媒介物中）或僅給予媒介物治療大鼠。在由未進(jìn)行UNX和D0CA給藥 的動(dòng)物組成的對(duì)照組（對(duì)照）中，動(dòng)物接受了正常的飲水并且僅用媒介物治療。治療5周 后，通過(guò)尾套法（tail cuff method)非侵入性地測(cè)量收縮期血壓（SBP)和心率（HR)。對(duì)于 蛋白尿和肌酸肝的測(cè)定，在代謝籠中收集24小時(shí)的尿液。內(nèi)皮功能在離體的胸主動(dòng)脈環(huán)中 測(cè)定，如文獻(xiàn)所述（W. Linz 等人，JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006)，155-161)。在離體的心臟中測(cè)量心肌肥大和纖維化、心臟重量、左心室重 量以及羥基脯氨酸和脯氨酸的關(guān)系。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物或其生理 學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物：其中含義為： X為S或O; D為N或-C(R3)=; R為H、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基； Rl為H、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基、（C1-C6)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基；其中烷基 任選被一個(gè)或多個(gè)F原子取代； R3為H、甲基或乙基； R2為氫或（C「C6-)_烷基； E#NS-C(R4)=; E2SN或-C(R5)=; E3Sn或-C(R6)=; 已4為~或-(：〇?7)=;其中￡1、匕、^或￡4均不為~或它們中的一個(gè)為~; R4 為H或O-(C1-C6)-烷基； R5 為H、F、Cl、CF3、（C「C6)-烷基、（C「C6)-環(huán)烷基； R6為H或-O-CH2-苯基； R7 為H; G#NS-C(R8)=; G2SN或-C(R9)=; G3Sn或-C(RlO)=; 〇4為N或-C(Rll)=;其中G2、G3SG4均不為N或它們中的一個(gè)為N; 或GjPGA-C(RlO)=和-C(Rll)=，其中RlO和Rll形成4至7元飽和碳環(huán)或雜 環(huán)，所述雜環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)氧原子；其任選被（C1-C3)-烷基單或二取代； R8 為H、F、Cl、（C1-C6)-烷基、0- (C1-C6)-烷基、CF3或OCF3; R9 為H、F、Cl、0H、0- (C1-C6)-烷基、CH20H、C0-NH2、（C1-C6)-烷基、0- (C1-C6)-烷基、CF3 或OCF3; RlO為H、F、Cl、0H、（C1-C6)-烷基、CH20H、CO-O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷 基、CN、O-(C1-C6) -烷基、CF3、CH2-CN、C(CH3)2)-CN、（C1-C6) -烷基-0H、-O-(C1-C6) -烷 基 _0H、KH2-CO-(CfC6)-烷基或OCF3; Rll為H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH20H、CO-(C1-C6)-甲基、C0_N(R20R21)、CO-O- (C1-C6)-烷基、CN、（C1-C6)-烷基、O- (C1-C6)-烷基或OCF3;其中R20 和R21 彼此獨(dú)立 地為H或（C1-C3)-烷基或與它們所連接的氮一起形成5或6元飽和環(huán)。2. 權(quán)利要求1的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合 物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中R2為氫。3. 權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形 式的混合物的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶 劑化物，其中 R為氫、甲基或乙基； Rl為H、甲基、乙基、CF3、-CH2-環(huán)丙基或-CH2-C(CH3) 3; R2為氫； R4為H或0-甲基； 尺5為1^、(：1、0?3、（(：1-(：6)-烷基、環(huán)丙基； 尺8為11、卩、(：1、甲基、0-甲基、0卩3或(^卩3; R9 為H、F、Cl、OH、0-丙基、CH20H、CO-NH2、甲基、0-甲基、CF3SOCF3; RlO為H、F、Cl、0H、異丙基、叔丁基、CH20H、C0-0-甲基、SO2-甲基、CN、甲基、0-甲基、CF3或OCF3; Rll為H、F、C1、0H、0-甲基、0-異丙基、CH20H、C0-甲基、CO-N(甲基）2、C0-吡咯烷基、C0-0-甲基、CN、甲基或OCF3。4. 權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形 式的混合物的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶 劑化物，其中 GjPG4S-C(RlO)=和-C(Rll)=，其中RlO和Rll形成5或6元飽和碳環(huán)或雜環(huán)， 所述雜環(huán)具有一個(gè)或兩個(gè)氧原子；其任選被鹵素和/或（C1-C3)-烷基單或二取代。5. 呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I-I或I-Il化合物 或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中其中基團(tuán)D、R、RUR2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll如在權(quán)利要求1至4的式I化 合物中定義，其中 G#-C(R8)=; G々-C(R9)=; G3為-C(RlO)=; G4S-C(Rll)=。6. 權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形 式的混合物的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶 劑化物，其中所述化合物選自： (S)-3-(5叔丁基-2' -甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(噻唑-2-基）丙酸 3-(5-氟-2'，6' -二甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸 3-(5-氯-2'，6' -二甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸 3-(2'，6' -二甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸 3-(5-氯-2' -氟-6' -甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸 3-(5-氯-2'，3'，6' -三甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸 3-(5-氯-5' -羥基-2' -甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-噻唑-2-基）丙酸 3-(5-氟-4' -羥基甲基-2'，6' -二甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(噁唑-2-基）-丙酸 3-(5-氯-2'，6' -二甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）丙 酸 3-(5-氯-2'，6' -二甲氧基-4' -甲基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二 唑-2-基）丙酸 3- [3-氯-5- (6-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氫-苯并呋喃-7-基）-苯基]-3- (5-甲 基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）丙酸 (R)-3-(5'_異丙基-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基） 丙酸 3-(2' -甲氧基-5' -甲基-5-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二 唑-2-基）丙酸 3_(5' -叔丁基-2' -甲氧基-5-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二 唑-2-基）丙酸 3-(2'，6'-二甲氧基-5-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基） 丙酸 3-(2'，6' -二甲氧基-4' -甲基-5-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4] 噁二唑-2-基）丙酸 3-[3-(6_甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氫-苯并呋喃-7-基）-5-三氟甲基-苯 基]-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二唑-2-基）丙酸 3-(2' -氟-6' -甲氧基-5-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二 唑-2-基）丙酸 3-(5' -氟-2' -甲氧基-5-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基）-3-(5-甲基-[1，3, 4]噁二 唑-2-基）丙酸 3_[5'_(氰基-二甲基-甲基）-5-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基]-3-(5-甲基-[1，3, 4] 噁二唑-2-基）丙酸。7. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任 意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其用作藥物。8. -種藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物 或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物及藥用載體。9. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述 任意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備用于以下目的的藥物中的用途：治療心力衰 竭、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能不全、心臟肥大、心臟瓣膜病、高血壓、 動(dòng)脈粥樣硬化、周圍動(dòng)脈閉塞性疾病、再狹窄、血管滲透性疾病、治療水腫、血栓形成、類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腎衰竭、囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、免疫性 疾病、糖尿病并發(fā)癥、纖維變性疾病、疼痛、缺血或再灌注損傷或神經(jīng)變性疾病或用于心臟 保護(hù)或腎保護(hù)或作為利尿劑（單獨(dú)治療或與已有利尿劑組合）。10. 權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述 任意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物在制備用于治療心房顫動(dòng)的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X、R、R1、R2、D、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3和G4具有權(quán)利要求書給出的含義，所述化合物為有價(jià)值的藥物活性化合物。它們?yōu)榻M織蛋白酶A的抑制劑并可用于治療以下疾病，所述疾病為例如動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、腎病、肝病或炎性疾病。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、它們的用途和含有它們的藥物組合物。
【IPC分類】A61P23/00, C07D263/32, C07D413/10, A61P9/00, A61P11/08, A61P19/02, C07D277/30, A61K31/426, C07D271/10
【公開號(hào)】CN105051038
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480018444
【發(fā)明人】S·魯夫, T·薩多夫斯基, K·沃思, H·斯克勒德, C·布寧, C·卡盧斯, H·斯特羅貝爾, H·韋蘭
【申請(qǐng)人】賽諾菲
【公開日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2014年3月26日
【公告號(hào)】CA2907903A1, US9150526, US20140296296, WO2014154726A1