替加環(huán)素或其鹽的高效純化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體為替加環(huán)素或其鹽的純化方法，更確切地說(shuō)是 (4S，4aS，5aR，12aS)-4,7-雙（二甲氨基）-9-[(叔丁基氨基）乙酰胺基]-3, 10, 12, 12a-四 羥基-1，11-二氧代-1，4, 4a，5, 5a，6, 11，12a-八氫并四苯-2-甲酰胺的純化方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替加環(huán)素（Tigecycline，美國(guó)惠氏藥物公司開(kāi)發(fā)）是一種新型廣譜抗生素，屬四 環(huán)素類，可用作對(duì)抗耐藥性細(xì)菌的治療，在。對(duì)有抗藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有 活性，是甘氨酰四環(huán)素類中的首個(gè)藥品。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 替加環(huán)素穩(wěn)定性較差，可通過(guò)差向異構(gòu)化和氧化等途徑降解，常用的純化方法對(duì) 純化條件如溫度、濕度等要求很高，且純化效果不好，存在純化不完全的現(xiàn)象，導(dǎo)致原料浪 費(fèi)，增加了藥物的生產(chǎn)成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)之不足，提供一種純化效果好，操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)實(shí)用的替加環(huán) 素純化方法。
[0006] 本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0007] 替加環(huán)素或其可藥用鹽的純化方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將替加環(huán)素粗品或其可藥用鹽與至少兩種極性質(zhì)子溶劑合并；
[0009] (2)將合并物在合適的溫度下攪拌混合；
[0010] (3)過(guò)濾獲得純化的替加環(huán)素。
[0011] 優(yōu)選的，所述合適的溫度為-10~50°C，攪拌混合時(shí)間為10分鐘至6小時(shí)。
[0012] 優(yōu)選的，所述的替加環(huán)素粗品或其可藥用鹽包括固體、漿狀物或溶液。
[0013] 優(yōu)選的，所述的至少兩種極性質(zhì)子溶劑選自水，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁 醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，異戊醇，環(huán)己醇，苯甲醇，乙二醇、1，3-丙二醇或乙二醇單甲醚 等中的兩種或多種。更優(yōu)選的，所述至少兩種極性質(zhì)子溶劑選自甲醇/乙醇，甲醇/正丙醇， 甲醇/異丙醇，甲醇/正丁醇，甲醇/仲丁醇，甲醇/叔丁醇，甲醇/正戊醇，甲醇/異戊醇， 甲醇/環(huán)己醇，甲醇/苯甲醇，甲醇/乙二醇單甲醚，乙醇/正丙醇，乙醇/異丙醇，乙醇/ 正丁醇，乙醇/仲丁醇，乙醇/叔丁醇，乙醇/正戊醇，乙醇/異戊醇，乙醇/環(huán)己醇，乙醇/ 苯甲醇，乙醇/乙二醇單甲醚，異丙醇/正丁醇，異丙醇/仲丁醇，異丙醇/叔丁醇，異丙醇 /正戊醇，異丙醇/異戊醇，異丙醇/環(huán)己醇或異丙醇/苯甲醇，異丙醇/乙二醇單甲醚，甲 醇/乙醇/異丙醇，甲醇/乙醇/叔丁醇或甲醇/異丙醇/乙二醇單甲醚。特別優(yōu)選甲醇 /乙醇和甲醇/異丙醇。
[0014] 優(yōu)選的，所述步驟（2)至少兩種極性質(zhì)子溶劑總用量為替加環(huán)素粗品質(zhì)量的5~ 50倍體積，更優(yōu)選為10~20倍。
[0015] 優(yōu)選的，所述步驟（2)兩種極性質(zhì)子溶劑的體積比例為20/80~80/20,更優(yōu)選為 40/60~60/40倍，特別優(yōu)選的，兩種極性質(zhì)子溶劑的體積比為1:1。
[0016] 優(yōu)選的，所述步驟（2)的混合包括攪拌，攪拌速度為100~3000r/min，更優(yōu)選為 500 ~1500r/min。
[0017] 優(yōu)選的，所述步驟（2)混合溫度為-10~50°C，更優(yōu)選10~35°C。
[0018] 優(yōu)選的，所述步驟（2)混合時(shí)間為10分鐘~6小時(shí)，更優(yōu)選30分鐘~4小時(shí)。
[0019] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0020] 解決了常規(guī)純化方法對(duì)純化條件如溫度、濕度要求高的難題，本純化方法在較高 溫度和較高濕度的條件下同樣可以獲得較好的純化效果，經(jīng)高效液相色譜檢測(cè)，表明替加 環(huán)素的最大單雜小于〇. 1 %，總體純化效果好，純度高，并且具有操作簡(jiǎn)單，成本消耗低，經(jīng) 濟(jì)實(shí)用的特點(diǎn)，適合用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 為使本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí) 施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。但并非是對(duì)本發(fā)明的限制，凡是依照本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容 所作的任何本領(lǐng)域的同等替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0022] 實(shí)施例一
[0023] 將40.0 g替加環(huán)素粗品（純度：98. 26% )加入到乙醇/異丙醇（400mL/400mL)中， 控溫20°C，800r/min轉(zhuǎn)速下電磁攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，用乙醇/異丙醇（50mL/50mL)洗滌濾 餅。將所得固體放入真空干燥箱中，在50°C條件下干燥24小時(shí)，得替加環(huán)素28. 4g，純度： 99. 41 %，最大單雜小于0. 1 %。
[0024] 實(shí)施例二
[0025] 將37.Og替加環(huán)素粗品（純度：98. 26% )加入到甲醇/異丙醇（370mL/370mL)中， 控溫20°C，800r/min轉(zhuǎn)速下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用甲醇/異丙醇（50mL/50mL)洗滌濾餅，將所 得固體放入真空干燥箱中，在50°C條件下干燥24小時(shí)，得替加環(huán)素29. 7g，純度：99. 59%， 最大單雜小于0. 1 %。
[0026] 實(shí)施例三
[0027] 將43.Og替加環(huán)素粗品（純度98. 14% )加入到甲醇/乙醇（430mL/430mL)中，控 溫35°C，800r/min轉(zhuǎn)速下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用甲醇/乙醇（50mL/50mL)洗滌濾餅。將所得 固體放入真空干燥箱中，在55°C條件下干燥24小時(shí)，得替加環(huán)素33. 5g，純度：99. 71 %，最 大單雜小于〇. 1%。
[0028] 實(shí)施例四
[0029] 將26. Og替加環(huán)素粗品（純度98. 33 % )加入到乙醇/乙二醇單甲醚 (260mL/260mL)中，控溫20°C，800r/min轉(zhuǎn)速下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用乙醇/乙二醇單甲醚 (25mL/25mL)洗滌濾餅。將所得固體放入真空干燥箱中，在55°C條件下干燥24小時(shí)，得替 加環(huán)素19. 6g，純度：99. 52 %，最大單雜小于0. 1 %。
[0030] 實(shí)施例五
[0031] 將34. Og替加環(huán)素粗品（純度98. 20% )加入到甲醇/乙醇（340mL/340mL)中，控 溫20°C，800r/min轉(zhuǎn)速下攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用甲醇/乙醇（40mL/40mL)洗滌濾餅。將所得 固體放入真空干燥箱中，在55°C條件下干燥21小時(shí)，得替加環(huán)素31. 7g，純度：99. 96%。
[0032] 實(shí)施例六
[0033] 將22.Og替加環(huán)素粗品（純度：98. 56% )加入到甲醇/異丙醇（220mL/220mL)中， 控溫20°C，800r/min轉(zhuǎn)速下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用甲醇/異丙醇（30mL/30mL)洗滌濾餅，將所 得固體放入真空干燥箱中，在50°C條件下干燥24小時(shí)，得替加環(huán)素17. 7g，純度：99. 01%， 最大單雜小于0. 1 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 替加環(huán)素或其可藥用鹽的純化方法，包括以下步驟： 1) 將替加環(huán)素粗品或其可藥用鹽與至少兩種極性質(zhì)子溶劑合并； 2) 將合并物在合適的溫度下攪拌混合； 3) 過(guò)濾獲得純化的替加環(huán)素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述合適的溫度為-10~50°C，攪拌 混合時(shí)間為10分鐘至6小時(shí)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述的替加環(huán)素粗品或其可藥用鹽 可以是固體、漿狀物或溶液。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述的至少兩種極性質(zhì)子溶劑選自 水，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇，正戊醇，異戊醇，環(huán)己醇，苯甲醇， 乙二醇、1，3-丙二醇或乙二醇單甲醚中的兩種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的純化方法，其特征在于，所述的至少兩種極性質(zhì)子溶劑選自 水，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇或乙二醇單甲醚中的兩種或多種，最優(yōu)選甲醇和乙 醇的混合溶劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述步驟2)混合時(shí)間為2小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述步驟2)混合溫度為20°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述步驟2)至少兩種極性質(zhì)子溶劑 總用量為替加環(huán)素粗品質(zhì)量的5~50倍體積，優(yōu)選為10~20倍。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述步驟2)至少兩種極性質(zhì)子溶劑 的體積比例為20/80~80/20,優(yōu)選為40/60~60/40倍，優(yōu)選的，兩種極性質(zhì)子溶劑的體積 比例為1:1。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，所述步驟2)的混合包括攪拌，攪拌 速度 100 ~3000r/min，優(yōu)選 500 ~1500r/min。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了替加環(huán)素或其鹽的高效純化方法。具體地，本發(fā)明涉及一種替加環(huán)素的純化方法，經(jīng)過(guò)純化步驟(1)將替加環(huán)素粗品或其可藥用鹽與至少兩種極性質(zhì)子溶劑合并；(2)將合并物在合適的溫度下攪拌混合；(3)過(guò)濾獲得純化的替加環(huán)素，能夠高產(chǎn)率、高純度地獲得替加環(huán)素。本發(fā)明純化效果好，具有操作簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)實(shí)用，便于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。
【IPC分類】C07C231/24, C07C237/26
【公開(kāi)號(hào)】CN105085311
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510496499
【發(fā)明人】徐士偉, 馮芮茂, 喬智濤, 周炳城
【申請(qǐng)人】江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月25日
【申請(qǐng)日】2015年8月13日