，3.65 分鐘（1-甲基-5-(2-嗎嘟-4-基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-7-基氨基甲酯基）-lH-化 挫-4-甲酸乙醋））。隨后將黃色懸浮液冷卻至室溫并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物在t-BuOH 中懸浮并過濾。用水清洗粗產(chǎn)物并真空干燥。得到1-甲基-5-(2-嗎嘟-4-基-[1，2,4] S挫并[l，5-a]化晚-7-基氨基甲酯基）-lH-化挫-4-甲酸乙醋，為94%純度（HPLC面 積-% )的淡綠色固體（467mg，63%產(chǎn)率）。
[01巧]HRMS:m/z=400. 17(M+H) +。
[0176] 實(shí)施例11
[0177] 4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾基）-2-甲基-2H-化挫-3-甲酸（2-漠-[1，2,4]S挫并 [l，5-a]化晚-7-基）-酷胺
[017引
[0179]在氣氣下將S(二亞芐基丙酬）二鈕-氯仿加合物化3mg，9.OxlO3mmol)和xan化hos(10.7mg，18.1x10 3mmol)在THF(2血）中的懸浮液加到含有4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾 基）-1-甲基-1護(hù)化挫-5-甲酯胺（395111邑，1.9臟〇1)，2,7-二漠-[1，2,4]^挫并[1，5-曰] 化晚（500mg，1.8mmol)，碳酸鐘（302mg，2. 2mmol)和乙醇（8血）的4頸圓底燒瓶。80°C下加 熱反應(yīng)混合物一小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC分析表明>99%的轉(zhuǎn)化率（HPLC方法參見實(shí)施例 1.1。保留時(shí)間：1.51-1. 70分鐘（4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾基）-1-甲基-IH-化挫-5-甲酯胺）， 3.45分鐘（2,7-二漠-[1，2,4]=挫并[l，5-a]化晚），3.68分鐘（4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾 基）-2-甲基-2H-化挫-3-甲酸（2-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-7-基）-酷胺））。 隨后將黃色懸浮液冷卻至室溫并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物（85%HPLC純度）在Me-THF中懸 浮并過濾。用水清洗粗產(chǎn)物并真空干燥。得到4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾基）-2-甲基-2H-化 挫-3-甲酸（2-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-7-基）-酷胺，為> 99%純度（HPLC面 積-% )的白色固體（451mg，62%產(chǎn)率）。
[0180] HRMS：m/z= 404. 05(M+H)+〇
[0181] 實(shí)施例12
[0182] 7- {[4-(氮雜環(huán)下燒-I-幾基）-2-甲基-2H-化挫-3-幾基]-氨基} - [I，2，4]S 挫并[l，5-a]化晚-2-甲酸乙醋
[0183]
[0184] 在氣氣下將S(二亞芐基丙酬）二鈕-氯仿加合物化6mg，9. 3x10 3mmol)和 xan化hos(10. 9mg，18. 5x10 3mmol)在THF(2血）中的懸浮液加到含有4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾 基）-1-甲基-1護(hù)化挫-5-甲酯胺（405111邑，1.9臟〇1)，7-漠-[1，2,4]^挫并[1，5-曰]化 晚-2-甲酸乙醋巧OOmg, 1. 9mmol)，碳酸鐘（310mg，2. 2mmol)和乙醇（8血）的4頸圓底燒瓶。 80°C下加熱反應(yīng)混合物一小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC分析表明> 99%的轉(zhuǎn)化率（HPLC方法 參見實(shí)施例1. 1。保留時(shí)間：1.51-1. 70分鐘（4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾基）-1-甲基-IH-化 挫-5-甲酯胺），3. 16分鐘（7-漠-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚-2-甲酸乙醋），3.44分 鐘（7-{[4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾基）-2-甲基-2H-化挫-3-幾基]-氨基}-[1，2,4]S挫并 [l，5-a]化晚-2-甲酸乙醋））。隨后將黃色懸浮液冷卻至室溫并減壓蒸發(fā)溶劑。從Me-THF 將殘余物（81%冊(cè)1(：純度）結(jié)晶。得到7-{[4-(氮雜環(huán)下燒-1-幾基）-2-甲基-2護(hù)化 挫-3-幾基]-氨基}-[1，2，"S挫并[l，5-a]化晚-2-甲酸乙醋，為97%純度（HPLC面 積-% )的白色固體（496mg，66%產(chǎn)率）。
[018引 HRMS:m/z= 398. 16 (M+H) +。
[0186] 實(shí)施例13
[0187] 2-甲基-4-(嗎嘟-4-幾基）-2H-化挫-3-甲酸（2-苯基-[1，2,4]S挫并[1， 5-a]化晚-7-基）-酷胺
[018 引
[0189]在氣氣下將S(二亞芐基丙酬）二鈕（32.Omg, 35x10 3mmol)和xan1:phos(40. 9mg， 70. 6x10 3mmol)在THF(8血）中的懸浮液加到含有I-甲基-4-(4-嗎嘟基幾基）-IH-化 挫-5-甲酯胺（1.84邑，7.7臟如，7-漠-2-苯基-[1，2，"；挫并[1，5-曰]化晚（2邑， 7. 2mmol)，碳酸鐘（1. 16g，8. 3mmol)和乙醇（32mL)的4頸圓底燒瓶。80°C下將反應(yīng)混合物 加熱S小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC分析表明> 99%的轉(zhuǎn)化率（71 %純度）（HPLC方法參見 實(shí)施例1. 1。保留時(shí)間：1. 11分鐘（1-甲基-4-(4-嗎嘟基幾基）-IH-化挫-5-甲酯胺）， 4. 08分鐘（2-甲基-4-(嗎嘟-4-幾基）-2H-化挫-3-甲酸（2-苯基-[I，2,4]S挫并[1， 5-a]化晚-7-基）-酷胺），4.62分鐘（7-漠-2-苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化晚））。 將反應(yīng)混合物的體積減少到28mL。過濾懸浮液并用水和乙醇清洗固體，隨后真空干燥。得 到2-甲基-4-(嗎嘟-4-幾基）-2H-化挫-3-甲酸（2-苯基-[1，2,4]S挫并[l，5-a]化 晚-7-基）-酷胺，為71%純度（HPLC面積-%)的淡灰色固體（1.Og, 32%產(chǎn)率）。
[0190]HRMS:m/z= 431. 17(M+H)+。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于制備下式的咪唑并[l，2-a]吡啶化合物的方法， 其中R1是C i 4-烷氧基或NR4R5,其中 R4和R5獨(dú)立地是氫或C i 4-烷基，或 R4和R5與其連接的氮原子一起形成可以包括一個(gè)額外的選自氮或氧的雜原子的飽和 的4-至6-元雜環(huán)； R2是C i 4-烷基，C14-燒氧幾基，鹵素，任選地被C14-烷基、C14-烷氧基或鹵素取代的 苯基，或是NR4R5,其中 R4和R 5獨(dú)立地是氫或C i 4-烷基，或 R4和R5與其連接的氮原子一起形成可以包括一個(gè)額外的選自氮或氧的雜原子的飽和 的4-至6-元雜環(huán)； R3是C14-烷基，并且 X是氮或CH ; 所述方法包括下式的吡唑甲酰胺衍生物其中R1和R3是如上定義的； 與下式的鹵代咪唑并[l，2-a]吡啶衍生物其中R2和X是如上定義的且Y表不鹵素 ，C i 4-烷基橫酰氧基，單-或多鹵代-C1 4-燒 基磺酰氧基，單-或多-C14-烷基苯基磺酰氧基或苯基磺酰氧基； 在鈀催化劑，堿和有機(jī)溶劑的存在下的反應(yīng)。2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述鈀催化劑包括鈀源和下式的配體： LlN 丄U01t)4丄Zb Λ I^S MJ ^ Z/? JA 其中R6是氫或C i 4-烷基； R7和R8彼此獨(dú)立地是C i 4_烷基； R9和R 1()彼此獨(dú)立地是C i 4-烷基，C3 7-環(huán)烷基，二-(C1 4-烷基）-氨基或任選地被 C1 4_烷基或C1 4-烷氧基取代的苯基，或 R9和Rw-起形成下式的環(huán) 3. 權(quán)利要求2所述的方法，其中所述鈀源可以選自二（二亞芐基丙酮）鈀（0)， [Pd(dba)2];三（二亞芐基丙酮）二鈀（0)，[Pd2dba3];三（二亞芐基丙酮）二鈀（0)_氯仿 加成物，[Pd2dba3]· CHCl3;乙酸鈀（II)，[Pd(OAc) 2};乙酰丙酮鈀（II)，[Pd(acac)2];二（乙 腈二氯鈀（II))，[PdCl2(CH3CN)2];三氟乙酸鈀（II)，[Pd(O 2CCF3)2];二-μ-氯二[2-[(二 甲基氨基）甲基]苯基_C，N]二鈀（II)，[Pd(C，N-Me2NCH2Ph)Cl 2];氯化烯丙基鈀（II)二 聚物，[Pd(烯丙基）Cl2]。4. 權(quán)利要求1至3所述的方法，其中所述鈀催化劑包括選自三（二亞芐基丙酮）二鈀 (0)，[Pd2dba3]或三（二亞芐基丙酮）二鈀（0)-氯仿加成物，[Pd2dba 3]· CHCl3]的鈀源和式 IV的配體，其中R6是氫；R7和R8是甲基；R9和R w是苯基。5. 權(quán)利要求1至3所述的方法，其中所述堿是可以選自三烷基胺，脒類，堿金屬醇鹽和 堿金屬乙酸鹽的有機(jī)堿，或者是可以選自堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，堿金屬或 堿土金屬氫氧化物，堿金屬或堿土金屬磷酸鹽或磷酸氫鹽的無機(jī)堿。6. 權(quán)利要求5所述的方法，其中所述堿是碳酸鉀。7. 權(quán)利要求1至6所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是極性質(zhì)子溶劑或極性質(zhì)子溶劑和 極性非質(zhì)子溶劑的混合物。8. 權(quán)利要求7所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是乙醇或乙醇和四氫呋喃的混合物。9. 權(quán)利要求1至8所述的方法，其中，在20°C至150°C的反應(yīng)溫度進(jìn)行所述反應(yīng)。10. 權(quán)利要求1至9所述的方法，其中所述咪唑并[l，2-a]吡啶具有下式 CN 105164126 A_TA T1J 文小-p_3/3 貞其中R1，R2和R 3是如上定義的，并且 所述鹵代咪唑并[l，2_a]吡啶衍生物具有下式其中R2, X和Y是如上定義的。11.權(quán)利要求1至10所述的方法，其中 R1是C i 4-烷氧基或NR4R5,其中 R4和R5獨(dú)立地是C i 4-烷基，或 R4和R5與其連接的氮原子一起形成可以包括一個(gè)額外的選自氧的雜原子的飽和的 4-至6-元雜環(huán)； R2是C i 4_烷氧羰基肩素，任選地被素取代的苯基，或是NR4R5,其中 R4和R5與其連接的氮原子一起形成可以包括一個(gè)額外的選自氧的雜原子的飽和的 4-至6-元雜環(huán)； R3是C i 4_烷基； X是氮或CH，并且 Y表示氯，溴，碘，九氟丁烷磺酰氧基，萊氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br>【專利摘要】描述了一種用于制備式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的新方法，其中R1是C1-4-烷氧基或NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-4-烷基或R4和R5與其連接的氮原子一起形成可以包括一個(gè)額外的選自氮或氧的雜原子的飽和的4-至6-元雜環(huán)；R2是C1-4-烷基，C1-4-烷氧羰基，鹵素，任選地被C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或鹵素取代的苯基，或是NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-4-烷基，或R4和R5與其連接的氮原子一起形成可以包括一個(gè)額外的選自氮或氧的雜原子的飽和的4-至6-元雜環(huán)；R3是C1-4-烷基并且X是氮或CH。式(I)的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物是用于作為磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，特別是PDE10抑制劑的活性成分的前體或活性成分自身，所述PDE10抑制劑具有治療精神病紊亂例如精神分裂癥的潛力(國(guó)際專利公開文本W(wǎng)O2012/076430)。
【IPC分類】C07D471/04
【公開號(hào)】CN105164126
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480024745
【發(fā)明人】塞雷娜·瑪麗亞·凡塔西亞, 庫(kù)爾特·普恩特納
【申請(qǐng)人】豪夫邁·羅氏有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2014年4月28日
【公告號(hào)】CA2909477A1, WO2014177493A1