[0252]
[0253] N-甲基-I- (4- (2-苯基丙烷-2-基）苯基）甲胺鹽酸鹽
[0254] 步驟A :4-(2-苯基丙烷-2-基）苯甲醛
[0255] 在100 °C加熱丙烷-2, 2-二基二苯（3. 93g, 20mmol)和1-氮雜-三環(huán) [3. 3. L 1*3, 7*]癸烷（2. 80g, 20mmol)在TFA(35mL)中的懸液持續(xù)16小時(shí)。使反應(yīng)混合 物冷卻到室溫，將其倒入冷水，以固態(tài)K2CO 3使其為堿性（pH = 9)。用Et 20 (3 X 250mL)萃 取水溶液，通過Na2SO4干燥分離的有機(jī)物，過濾并減壓濃縮。通過快速色譜（硅膠，石油 醚：EtOAc 95:5)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物（3. 47g，15. 46mmol)。
[0256] 4-匪1?(0)(：13)5:1〇.〇〇(8，1!〇 ;7.81(111，2!1);7.42(111，2!1);7.14-7.38(111，5!〇 ; I. 74(s，6H) 〇
[0257] 步驟B :N_甲基-1-(4_ (2_苯基丙烷_2_基）苯基）甲胺鹽酸鹽
[0258] 將甲胺在乙醇（4mL，40mmol)中的IOM溶液加入制品1的4- (2-苯基丙烷-2-基） 苯甲醛（2. 24g, IOmmol)在無水乙醇（30mL)中的溶液，在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢杷玫幕旌衔?過夜。然后經(jīng)CELITE墊過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮液體。將殘留物溶解在無水甲醇（25mL) 中并在0°C以NaBH 4(456mg，12mmol)分批處理。完成添加后，將反應(yīng)混合物加熱至40°C持 續(xù)1小時(shí)然后在氮?dú)庀略谑覝財(cái)嚢柽^夜。用H 2O驟冷反應(yīng)混合物并減壓濃縮。將殘留物在 H2O與Et2O之間分配，通過Na2SO4干燥分離的有機(jī)物，過濾并濃縮至干燥。然后將殘留物溶 解在無水乙醇中，加入HCl在二噁烷中的4N溶液（4mL)，在室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。減壓濃縮 混合物，以iPrOH研磨獲得的殘留物，得到標(biāo)題化合物（I. 71g，7. 15_〇1)。
[0259] 1H-NMR(DMSo-CI6) δ ：9. 25 (br. s, 2H) ；7. 44 (m, 2H) ；7. 10-7. 36 (m, 7H)； 4.04(t，2H) ;2. 51-2. 57 (m，3H) ; 1.65 (s，6H)。
[0260] 制品 2 :
[0262] 8-羥基喹啉-7-碳酰氯
[0263] 將亞硫酰氯（906mg, 7. 61mmol)逐滴加入8-羥基喹啉-7-羧酸（I. 2g, 6. 34mmol) 在無水DCM(18mL)中的冷溶液。允許反應(yīng)混合物升溫到室溫，然后在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。然 后濃縮反應(yīng)混合物至干燥，得到標(biāo)題化合物（I. 3g，6. 26_〇1)，無需任何進(jìn)一步純化地用于 下一步驟。
[0264] 制品 3 :
[0266] 八氫-IH-異吲哚
[0267] 步驟A :六氫-IH-異吲哚-1,3 (2H)-二酮
[0268] 在 Parr 裝置中在氏氛（300psi)下?lián)u動(dòng)（3aR, 7aS)_3a, 4, 7, 7a_ 四氫-IH-異口引 哚-1，3(2H)-二酮（3.0g, 19.9mmol)和 10% Pd/C(300mg)在 MeOH(IOOmL)中的溶液持續(xù) 24小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，將液體濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物（2. 6g，16. 99mmol)為白色 粉末，無需任何進(jìn)一步純化地使用。
[0269] 4-匪1?(〇)(：13)5:8.16 0^.8，1!1);2.73-3.05(111，2!1);1.64-1.98(111，4!1)，1.40-1· 64 (m, 4H)。
[0270] 步驟B :八氫-IH-異吲哚
[0271] 將六氫-IH-異吲噪-1，3(2H)-二酮（I. 0g, 6. 5mmol)在無水THF中的溶液（14mL) 逐滴加入LiAlH4在無水THF^mL)中的攪拌漿料中，攪拌速率使得溶劑輕柔地回流。加熱 所得的反應(yīng)混合物至回流持續(xù)20小時(shí)，然后冷卻到室溫。以冰浴冷卻反應(yīng)混合物，順序 地加入H 2O (ImL)、20 % NaOH水溶液（2. 5mL)和H2O (2mL)。過濾混合物并減壓去除THF。 用Et2O萃取水相，通過Na2SO 4干燥分離的有機(jī)物，過濾并濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物 (690mg, 5. 52mmol)為白色粉末，無需任何進(jìn)一步純化地用于下一步驟。
[0272] LC-MS m/z (ESI+) : 126. I (MH+)，Rt= 0· 80min (方法 E)。
[0273] 制品 4 :
[0275] 5-溴-8-羥基喹啉-7-羧酸
[0276] 將溴（819. 8mg, 5. 13mmol)逐滴加入 8-羥基喹啉-7-羧酸（970mg, 5. 13mmol)在冰 乙酸（24mL)中的懸液?；亓鞣磻?yīng)混合物1小時(shí)，冷卻至50°C并將其倒入冰水中。在布氏漏 斗上過濾形成的黃色固體，以H 2O洗滌并在真空下干燥，得到標(biāo)題化合物（I. 20g, 4. 51mmol) 為淺棕色固體，無需任何進(jìn)一步純化地用于下一步驟。
[0277] 1H-NMR(DMSo-CI6) δ : 9. 90 (dd，1H) ;8· 58 (dd，2H) ;8· 12 (s，1H) ;7· 90 (dd，1H)。
[0278] 實(shí)施例1 :
[0279]
[0280] 8-羥基-N-甲基-N- (4- (2-苯基丙烷-2-基）芐基）喹啉-2-羧酰胺
[0281] 將 TEA (42mg，0· 42mmol)、EDC. HCl (80mg，0· 42mmol)、HOBt (57mg，0· 418mmol)和制 品I的N-甲基-1-(4-(2-苯基丙烷-2-基）苯基）甲胺（50mg，0. 21mmol)順序地加入8-羥 基喹啉-7-羧酸（48mg，0. 25mmol)在DCM(2. 5mL)的懸液中。在室溫?cái)嚢杷玫姆磻?yīng)混合物 過夜。以H2O驟冷混合物，然后用DCM萃取三次。通過Na 2SO4干燥分離的有機(jī)物，過濾并減壓 濃縮。通過快速色譜（硅膠，DCM = MeOH 95:5)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物（39mg，0.1 mmol) 為灰色固體。LC-MS m/z (ESI+) : 41L 2 (MH+) ,Rt= 2. 42min (方法 A)。
[0282] 1H-NMR (DMS0-d6, 353K) δ ：8. 89 (dd, 1Η) ；8. 33 (dd, 1Η) ；7. 59 (dd, 1Η)； 7.35-7.50(m，2H) ;7.11-7.32(m，9H) ;4.60(s，2H) ;2.88(s，3H) ;1.66(s，6H)。
[0283] 按照與以上描述的方案類似的方案，制備本發(fā)明的另外的化合物（表2)。
[0284] 表 2

[0287] 實(shí)施例6 :
[0289] (8-羥基喹啉-7-基）（八氫異喹啉-2 (IH)-基）甲酮
[0290] 攪拌制品2的8-羥基喹啉-7-碳酰氯（70mg, 0. 35mmol)和十氫異喹啉 (62. 6mg, 0· 45mmol)在 THF(8mL)中的溶液與 DIPEA(259mg, 2. Ommol)并在 50°C加熱過夜。 減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物在DCM與H2O之間分配。通過Na2SO 4干燥分離的有機(jī)物，過濾 并減壓濃縮。通過快速色譜（硅膠，DCM = MeOH 98:2)純化殘留物，然后通過制備HPLC純化。 合并含產(chǎn)物的級(jí)份，以碳酸氫鈉的飽和水溶液使其為堿性，減壓去除CH3CN。用DCM萃取水 相，通過Na 2SO4干燥分離的有機(jī)物，過濾并濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物（49mg, 0. 16mmol) 為米白色固體。
[0291] LC-MS m/z (ESI+) :311. 2 (MH+) ,Rt= 2. 64-2. 73min (方法 C)。
[0292] 1H-NMR (DMS0-d6, 353K) δ ：8. 89 (dd, 1Η) ；8. 33 (dd, 1Η) ；7. 59 (dd, 1Η)； 7. 44 (d, 1Η) ；7. 35 (d, 1Η) ； 3. 56-4. 2 2 (m, 2Η) ；3. 24 (dd, 1Η) ；3. 16 (ddd, 1Η)； I. 02-2. 12(m, 12Η) 〇
[0293] 按照與以上描述的方案類似的方案，制備本發(fā)明的另外的化合物（表3)。
[0294] 表 3
[0296] 實(shí)施例10 :
[0298] (8-羥基喹啉-7-基）（異二氫吲哚-2-基）甲酮
[0299] 在氮?dú)庀聦?-羥基喹啉-7-羧酸（189mg, 1.0 mmol)和二（1H-咪唑-1-基）甲酮 (162. 2mg, 1.0 mmol)在THF(IOmL)中的混合物加熱至回流持續(xù)4小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻 到室溫并加入異二氫吲哚（95. 3mg, 0. 80mmol)。在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔?小時(shí)，然后在室 溫靜置過夜。然后以H2O和碳酸氫鈉的飽和水溶液驟冷反應(yīng)混合物，用DCM萃取兩次。通 過Na2SO4干燥分離的有機(jī)物，過濾并減壓濃縮。通過SPE-SI筒（2g，DCM至DCM = MeOH 99:1) 純化殘留物，得到標(biāo)題化合物（123mg，0.42mm〇l)為淺棕色固體。
[0300] LC-MS m/z (ESI+) : 291. 2 (MH+)，Rt= 3. 47min (方法 C)
[0301] 4-匪1?(015〇-(16)5:8.98((1(1，1!〇 ;8.54((1(1，1!1);7.74((1(1，1!〇;7.58(111，1!〇 ; 7. 53 (m，1H) ;7· 38-7. 47 (m，1H) ;7· 17-7. 37 (m，3H) ;4· 90 (s，2H) ;4· 69 (s，2H)。
[0302] 按照與以上描述的方案類似的方案，制備本發(fā)明的另外的化合物（表4)。
[0303] 表 4













[0318] 實(shí)施例60:
[0320] (5-溴-8-羥基喹啉-7-基）（異二氫吲哚-2-基）甲酮
[0321] 在氮?dú)庀聦⒅破?的5-溴-8-羥基喹啉-7-羧酸（150mg，0. 56mmol)和二（1H-咪 唑-1-基）甲酮（90.711^，0.56臟〇1)在1'冊(101^)中的混合物加熱至回流持續(xù)3小時(shí)。使 反應(yīng)混合物冷卻到室溫并加入異二氫吲哚（53mg，0.45mmol)。在室溫?cái)嚢杷玫幕旌衔镞^ 夜。然后以H 2O和碳酸氫鈉的飽和水溶液驟冷反應(yīng)混合物，用DCM萃取兩次。通過Na2SOzfT 1 燥分離的有機(jī)物，過濾并減壓濃縮。通過SPE-SI筒（2g，DCM至DCM = MeOH 99:1)純化殘留 物，得到標(biāo)題化合物（39. Img, 0.1 lmmol)為淺棕色固體。
[0322] LC-MS m/z (ESI+) : 369. 09 (MH+)，Rt= 2. 21min (方法 A)
[0323] 1H-匪R (DMS0-d6) δ : 10. 80 (br. s，1H) ;8· 96-9. 07 (m，1H) ;8· 45-8. 54 (m，1H); 7. 76-7. 87 (m，2H) ;7· 42 (d，1H) ;7· 18-7. 37 (m，3H) ;4· 88 (s，2H) ;4· 71 (s，2H)。
[0324] 實(shí)施例61 :
[0326] (7-氟-3, 4-二氫喹啉-I (2H)-基）（8-羥基喹啉-7-基）甲酮
[0327] 在氮?dú)庀聦?-羥基喹啉-7-羧酸（100mg，0.53mmol)和二（1H-咪唑-1-基） 甲酮（86mg，0. 53mmol)在THF (6mL)中的混合物加熱至回流持續(xù)4小時(shí)。使反應(yīng)混 合物冷卻到室溫并加入7-氟-1，2, 3, 4-四氫喹啉鹽酸鹽（84. 4mg，0. 45mmol)和 TEA(0. 062mL，0. 45mmol)。在微波爐中以120°C加熱所得的混合物90min，然后以140°C加 熱2小時(shí)。然后以H2O和碳酸氫鈉的飽和水溶液驟冷反應(yīng)混合物，用DCM萃取兩次。通過 Na2SO4干燥分離的有機(jī)物，過濾并減壓濃縮。通過制備HPLC純化殘留物。合并含產(chǎn)物的級(jí) 份，以碳酸氫鈉的飽和水溶液使其為堿性，減壓去除CH 3CN。用DCM萃取水相，通過~&#04干 燥分離的有機(jī)物，過濾并濃縮至干燥，得到標(biāo)題化合物（19mg，0. 06mmol)為米白色固體。
[0328] LC-MS m/z (ESI+) : 323. I (MH+)，Rt= I. 78min (方法 A)
[0329] 4-匪1?(015〇-(16)5:8.88((1(1，1!〇 ;8.36((1(1，1!1);7.61((1(1，1!〇;7.47((1，1!〇 ; 7. 43 (d, 1H) ；7, 25-7. 36 (m, 1H) ；7, 20