一種羧甲司坦的合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種合成生產羧甲司坦的方法。
【背景技術】
[0002]羧甲司坦是一種安全、迅速、高效、適用范圍廣、副作用小的祛痰止咳藥，主要用于慢性支氣管炎、支氣管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難和痰阻塞氣管等病的治療。
[0003]羧甲司坦的生產工藝較多，可使用不同的起始原料通過不同的工藝路線來制得最終產品，但最直接的合成反應是以半胱氨酸鹽酸鹽和氯乙酸為原料在弱堿性條件下進行羧合反應，現有常用的工藝是將半胱氨酸鹽酸鹽和氯乙酸分別用堿中和成中性至弱堿性溶液后，再將二者在弱堿性條件下進行羧合反應，需要配置中和反應和羧合反應兩步工藝設備，并且，半胱氨酸鹽酸鹽被中和成中性至弱堿性溶液后，易氧化生成胱氨酸，因此需要在低溫和通氮氣保護下進行中和反應，另外，現行常用的工藝需要進行兩次結晶純化才能制造出合格的產品，
綜上所述，現有技術存在工藝復雜、配置設備多、反應條件苛刻、不易操作、產率偏低等不足。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明的目的就是解決現有技術存在工藝復雜、配置設備多、反應條件苛刻、不易操作、產率偏低等不足。
[0005]本發(fā)明的技術方案是:
一種合成生產羧甲司坦的方法，其特征在于包括以下步驟:
(1)投料溶解
向反應罐內加入純化水、在攪拌下投入半胱氨酸鹽酸鹽一水物250千克或半胱氨酸鹽酸鹽無水物、氯乙酸，攪拌至全部溶解。
[0006](2)羧合反應
向反應罐內流加氫氧化鈉溶液，控制加入速度和開冷卻水冷卻，控制反應液溫度為15-35°C，流加至反應液pH值達到7.5-9.5后反應0.5-1.5小時，用顯色反應檢測半胱氨酸，如為陽性則補加氯乙酸，在PH7.5-9.5繼續(xù)反應0.5小時后檢測半胱氨酸，直至陰性為止。
[0007](3)脫色過濾
向反應液中加入濃鹽酸調節(jié)pH值至6-7，加熱至60-70°C，加入活性炭2_3千克，攪拌脫色0.5-1.5小時后趁熱用過濾器過濾于結晶罐中。
[0008](4)中和結晶
在攪拌下向結晶罐內流加濃鹽酸中和脫色液至析出大量結晶，并繼續(xù)流加濃鹽酸至結晶剛好全溶，隨即流加氫氧化鈉溶液至pH值2.5-2.7，冷卻至室溫后靜置結晶4小時以上，在攪拌下精密調節(jié)PH2.7-3.1，靜置結晶4小時以上。
[0009](5)離心洗晶
將結晶液放料至離心機中高速離心15-30分鐘得濕粗品，母液集中處理后排放，將濕粗品加純化水攪拌均勻成漿狀，攪拌洗晶20-40分鐘后放料至離心機中高速離心分離15-30分鐘，在低速下每次用純化水均勻淋洗結晶2-4遍至氯離子濃度合格，最后高速離心15-30分鐘得濕精品，洗液集中處理后排放。
[0010](6)干燥包裝
將濕精品投入真空干燥器中70-80°C干燥6-8小時得干精品，冷卻至35°C以下后過篩，按包裝規(guī)格進行包裝得成品。
[0011 ] 半胱氨酸鹽酸鹽一水合或半胱氨酸鹽酸鹽無水物為市售原料外，還可以是以胱氨酸為起始原料經還原反應所制得的半胱氨酸鹽酸鹽反應液。
[0012]半胱氨酸鹽酸鹽一水合或半胱氨酸鹽酸鹽無水物或半胱氨酸鹽酸鹽反應液與氯乙酸的摩爾比為1: 1.0-1.1。
[0013]投料溶解、羧合反應和脫色三步工藝在同一設備內進行。
[0014]本發(fā)明的有益效果:
(1)將兩鍋反應工藝改為一鍋反應工藝
現有常用的工藝是將半胱氨酸鹽酸鹽和氯乙酸分別用堿中和成中性至弱堿性溶液后，再將二者在弱堿性條件下進行羧合反應，需要配置中和反應和羧合反應兩步工藝設備，本發(fā)明工藝是將中和反應和羧合反應兩步工藝合并在同一設備內進行，減化了工藝，減少了設備。
[0015](2)將低溫氮氣保護工藝改為常溫無氮氣保護工藝
去除了現有工藝中須用冷凍鹽水降溫的0-5°C低溫反應和氮氣保護工藝條件，改為在15-35°C的常溫和無氮氣保護進行反應，去除了氮氣和冷凍鹽水的消耗，降低了物耗和能耗。
[0016](3)將兩步結晶工藝改為一步結晶工藝
現有工藝中是用濃鹽酸中和脫色液析晶后離心過濾得到粗產品，再將粗品用稀鹽酸溶解，用氫氧化鈉溶液中和重結晶精制，現在改為，將脫色液用鹽酸中和析晶后直接加鹽酸過量，溶解析出的粗品，再用氫氧化鈉溶液回調析晶，離心過濾后得到產品，減少了工序和設備，并提尚了廣率。
【具體實施方式】
[0017]下面結合具體的實施例，進一步詳細描述本發(fā)明。
[0018]實施例1
向反應罐內加入純化水600升、在攪拌下投入半胱氨酸鹽酸鹽一水物250千克、氯乙酸140千克，攪拌至全部溶解；向反應罐內流加氫氧化鈉溶液，控制加入速度和開冷卻水冷卻，控制反應液溫度為30 °C，流加至反應液pH值達到8.5后反應1小時，用顯色反應檢測半胱氨酸為弱陽性，補加氯乙酸1.5公斤，加氫氧化鈉溶液調pH8.5繼續(xù)反應0.5小時后檢測半胱氨酸為陰性；向反應液中加入濃鹽酸調節(jié)pH值至6.5，加熱至65°C，加入活性炭2千克，攪拌脫色1小時后趁熱用過濾器過濾于結晶罐中；在攪拌下向結晶罐內流加濃鹽酸中和脫色液至析出大量結晶，并繼續(xù)流加濃鹽酸至結晶剛好全溶，隨即流加氫氧化鈉溶液至pH值2.6，冷卻至室溫后靜置結晶12小時，在攪拌下精密調節(jié)pH2.9，靜置結晶6小時；將結晶液放料至離心機中高速離心20分鐘得濕粗品，母液集中處理后排放，將濕粗品加純化水500升攪拌均勻成漿狀，攪拌洗晶30分鐘后放料至離心機中高速離心分離20分鐘，在低速下每次用純化水90升均勻淋洗結晶3遍至氯離子濃度合格，最后高速離心20分鐘得濕精品，洗液集中處理后排放；將濕精品投入真空干燥器中75°C干燥7小時得干精品，冷卻至33°C以下后過篩，按包裝規(guī)格進行包裝得成品230千克。
[0019]實施例2
向反應罐內加入純化水620升、在攪拌下投入半胱氨酸鹽酸鹽無水物225千克、氯乙酸140千克，攪拌至全部溶解；向反應罐內流加氫氧化鈉溶液，控制加入速度和開冷卻水冷卻，控制反應液溫度為30°C，流加至反應液pH值達到8.5后反應1小時，用顯色反應檢測半胱氨酸為弱陽性，補加氯乙酸2千克，加氫氧化鈉溶液調pH8.5繼續(xù)反應0.5小時后檢測半胱氨酸為陰性；向反應液中加入濃鹽酸調節(jié)pH值至6.5，加熱至70°C，加入活性炭2千克，攪拌脫色0.5小時后趁熱用過濾器過濾于結晶罐中；在攪拌下向結晶罐內流加濃鹽酸中和脫色液至析出大量結晶，并繼續(xù)流加濃鹽酸至結晶剛好全溶，隨即流加氫氧化鈉溶液至pH值2.6，冷卻至室溫后靜置結晶10小時，在攪拌下精密調節(jié)pH2.9，靜置結晶8小時；將結晶液放料至離心機中高速離心20分鐘得濕粗品，母液集中處理后排放，將濕粗品加純化水500升攪拌均勻成漿狀，攪拌洗晶30分鐘后放料至離心機中高速離心分離20分鐘，在低速下每次用純化水90升均勻淋洗結晶3遍至氯離子濃度合格，最后高速離心20分鐘得濕精品，洗液集中處理后排放；將濕精品投入真空干燥器中75°C干燥7小時得干精品，冷卻至33°C以下后過篩，按包裝規(guī)格進行包裝得成品233千克。
[0020]實施例3
向反應罐內加入純化水150升、在攪拌下投入胱氨酸171千克為起始原料經還原反應所制得的半胱氨酸鹽酸鹽反應液、氯乙酸140千克，攪拌至全部溶解；向反應罐內流加氫氧化鈉溶液，控制加入速度和開冷卻水冷卻，控制反應液溫度為30°C，流加至反應液pH值達到8.5后反應1小時，用顯色反應檢測半胱氨酸為為陰性；向反應液中加入濃鹽酸調節(jié)pH值至6.5，加熱至70°C，加入活性炭3千克，攪拌脫色0.5小時后趁熱用過濾器過濾于結晶罐中；在攪拌下向結晶罐內流加濃鹽酸中和脫色液至析出大量結晶，并繼續(xù)流加濃鹽酸至結晶剛好全溶，隨即流加氫氧化鈉溶液至pH值2.6，冷卻至室溫后靜置結晶10小時，在攪拌下精密調節(jié)PH2.9，靜置結晶8小時；將結晶液放料至離心機中高速離心20分鐘得濕粗品，母液集中處理后排放，將濕粗品加純化水550升攪拌均勻成漿狀，攪拌洗晶30分鐘后放料至離心機中高速離心分離20分鐘，在低速下每次用純化水80升均勻淋洗結晶4遍至氯離子濃度合格，最后高速離心20分鐘得濕精品，洗液集中處理后排放；將濕精品投入真空干燥器中75°C干燥7小時得干精品，冷卻至33°C以下后過篩，按包裝規(guī)格進行包裝得成品227千克。
【主權項】
1.一種羧甲司坦的合成方法，其特征在于，包括如下步驟: (1)投料溶解 向反應罐內加入純化水、在攪拌下投入半胱氨酸鹽酸鹽一水物或半胱氨酸鹽酸鹽無水物、氯乙酸，攪拌至全部溶解； (2)羧合反應 向步驟(1)中的反應罐內流加氫氧化鈉溶液，控制加入速度和開冷卻水冷卻，控制反應液溫度為15-35°C，待流加至反應液pH值達到7.5-9.5后反應0.5-1.5小時，用顯色反應檢測半胱氨酸，如為陽性則補加氯乙酸，在pH7.5-9.5繼續(xù)反應0.5小時后檢測半胱氨酸，直至陰性為止； (3)脫色過濾 向步驟(2)中的反應液中加入濃鹽酸調節(jié)pH值至6-7，加熱至60-70°C，加入活性炭，攪拌脫色0.5-1.5小時后趁熱用過濾器過濾于結晶罐中； (4)中和結晶 在攪拌下向步驟(3)中的結晶罐內流加濃鹽酸，中和脫色液至析出結晶，并繼續(xù)流加濃鹽酸至結晶剛好全溶，隨即流加氫氧化鈉溶液至pH值2.5-2.7，冷卻至室溫后靜置結晶4小時以上，在攪拌下精密調節(jié)pH2.7-3.1，靜置結晶4小時以上，得結晶液； (5)離心洗晶 將步驟(3)中的結晶液放料至離心機中高速離心15-30分鐘得濕粗品，母液集中處理后排放，將濕粗品加純化水攪拌均勻成漿狀，攪拌洗晶20-40分鐘后放料至離心機中高速離心分離15-30分鐘，在低速下每次用純化水80-100升均勻淋洗結晶2-4遍至氯離子濃度合格，最后高速離心15-30分鐘得濕精品，洗液集中處理后排放； (6)干燥包裝 將濕精品投入真空干燥器中70-80°C干燥6-8小時得干精品，冷卻至35°C以下后過篩，按包裝規(guī)格進行包裝得成品。2.如權利要求1所述的羧甲司坦的合成方法，其特征在于:半胱氨酸鹽酸鹽一水合或半胱氨酸鹽酸鹽無水物為市售原料外，還可以是以胱氨酸為起始原料經還原反應所制得的半胱氨酸鹽酸鹽反應液。3.如權利要求2所述的羧甲司坦的合成方法，其特征在于:半胱氨酸鹽酸鹽一水合或半胱氨酸鹽酸鹽無水物或半胱氨酸鹽酸鹽反應液與氯乙酸的摩爾比為1: 1.0-1.1。4.如權利要求1所述的羧甲司坦的合成方法，其特征在于:投料溶解、羧合反應和脫色三步工藝在同一設備內進行。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成生產羧甲司坦的方法，將現有的兩鍋反應工藝改為一鍋反應工藝,減化了工藝，減少了設備；將低溫氮氣保護工藝改為常溫無氮氣保護工藝，降低了物耗和能耗；將兩步結晶工藝改為一步結晶工藝，減少了工序和設備，并提高了產率。
【IPC分類】C07C319/28, C07C323/58, C07C319/20
【公開號】CN105418471
【申請?zhí)枴緾N201510983800
【發(fā)明人】江兵, 鄧強, 胡燕, 陳光喜, 程霞
【申請人】宜昌三峽制藥有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月24日