一種奧司他韋的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種新的奧司他韋的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002]奧司他韋(Oseltamivir Phosphate)，是一種有效的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，化學(xué)名為 (3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]磷酸奧司他韋是羅氏（Roche)制藥公司研發(fā)的一種高效、高選擇性的流感病毒神 經(jīng)氨酸酶抑制劑類藥物。于1999年被美國FDA批準(zhǔn)上市，于2004年7月在我國上市，商品名為 達(dá)菲。臨床上主要用于預(yù)防和治療甲型、乙型流感等由神經(jīng)氨酸酶引起的疾病。磷酸奧司他 韋是世界各國爭相儲(chǔ)備的應(yīng)對流感爆發(fā)的首選藥物。
[0005]在合成奧司他韋的方法中，以還原疊氮基為氨基得到奧司他韋為最后一步反應(yīng)的 方法中，所需要的反應(yīng)時(shí)間太長，后處理復(fù)雜，在工業(yè)生產(chǎn)中不利于節(jié)約成本。
[0006]目前對還原疊氮基為氨基得到奧司他韋的合成方法主要有以下幾種路線：
[0007](一）中國專利CN103833570A《一種奧司他韋的合成方法》中公開的奧司他韋合成 方法如τ
[0008]
[0009] 將(3R，4R，5S)- 4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-d-乙基丙氧基)-卜環(huán)己烯-丨-羧酸乙酯 用無水乙醇溶解，加入Lindlar催化劑，在氫氣氛圍下反應(yīng)過夜，蒸干溶劑，硅膠柱層析分 析，得到奧司他韋，產(chǎn)率為93%。該方法所需要的時(shí)間太長，后處理不簡捷，不利于工業(yè)生產(chǎn) 的成本節(jié)約。
[0010](二）BoonsongKongkathip等人在Tetrahedron上發(fā)表的《Anewandefficient asymmetricsynthesisofoseltamivirphosphate(Tamiflu)fromD-glucose〉〉中公開的 奧司他韋的合成方法如下：
[0011]
[0012] 將(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 用無水乙醇溶解，加入Lindlar催化劑，在氫氣氛圍下攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束過濾反應(yīng)液， 蒸干溶劑，使用柱層析(CH2C12:MeOH=4:1)的方法得到奧司他韋，產(chǎn)率為88%。該方法反應(yīng) 時(shí)間長，后處理復(fù)雜，產(chǎn)率不高。
[0013] (三）Liang-DengNie等人在Tetrahedron:Asymmetry上發(fā)表的《Anovel asymmetricsynthesisofoseltamivirphosphate(Tamiflu)from(-)_shikimicacid)) 上公開的奧司他偉的合成方法如下：
[0014]
[0015] 將(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 用無水乙醇溶解，加入Lindlar催化劑，用氫氣沖洗反應(yīng)器，在latm的氫氣環(huán)境下室溫?cái)嚢?16h。反應(yīng)結(jié)束后過濾。該方法的反應(yīng)時(shí)間太長。
[0016] 以上合成奧司他韋的方法，都是用了氫氣還原，對環(huán)境不會(huì)造成危害，但反應(yīng)時(shí)間 相對較長(1 〇h以上），后處理復(fù)雜，使用柱層析不經(jīng)濟(jì)環(huán)保。
[0017] (四）Hong-SeOh等人在ThejournalofOrganicChemistry上發(fā)表的 《Synthesisof(-)-OseltamivirPhosphate(Tamiflu)Startingfromcis~2,3~Bis (hydroxymethyl)aziridine》中公開的奧司他韋合成方法如下：
[0018]
[0019] 將(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯 用無水乙醇溶解，加入Lindlar催化劑，在氫氣環(huán)境下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)18h，反應(yīng)結(jié)束之后過 濾，濃縮。該方法反應(yīng)時(shí)間過長，不經(jīng)濟(jì)。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0020] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有方法的不足之處，提供一種新的奧司他韋的合成方法。 [0021 ]本方法的反應(yīng)路線如下：
[0022]
[0023] 本方法使用有機(jī)溶劑，在一定壓力下，反應(yīng)溫度為室溫，在含鈀量為5 %的Lindlar催化劑（品名：鈀碳催化劑5 %生產(chǎn)廠家:上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司CASNo: 7440-05-3) 的作用下反應(yīng)2_4h，得到奧司他韋。
[0024]所選用的有機(jī)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或幾 種;優(yōu)選為乙醇。
[0025]所述溫度為室溫，優(yōu)選20°C。
[0026] 所述反應(yīng)時(shí)間為2_4h，優(yōu)選為3h。
[0027]所述催化劑的用量為1 %-200%，優(yōu)選為5%的含鈀量為5%的Lindlar催化劑。
[0028] 所述反應(yīng)壓力為0· 1-latm，優(yōu)選為0.5atm。
[0029] 本發(fā)明所得奧司他韋的產(chǎn)率為97 %-99 %。
[0030]本發(fā)明不需要使用柱層析的方法純化，簡化了實(shí)驗(yàn)操作，減少了反應(yīng)時(shí)間，節(jié)約了 成本，且所得產(chǎn)率高。
【具體實(shí)施方式】[0031] 實(shí)施例1
[0032]在100mL反應(yīng)瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己稀-I-羧酸乙酯l〇〇mg，5mgLindlar催化劑，加入氫氣，壓力為0.5atm，室溫下反應(yīng)3h。 反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液，將濾液中的溶劑蒸干，得到90.74mg產(chǎn)品，產(chǎn)率為98 %。
[0033]MS(m/z): [Μ+Η]+313·1，[2M+H]+625·3
[0034]4Mffi(400MHz，CD30D)S6.77(s，lH) ,4.21 (q，J= 7.1Ηζ，2Η) ,4.09-4.04(m，lH)， 3.69(dd，J=10.8,8.8Hz，lH) ,3.42-3.34(m，lH)，2.88(td，J= 10.4,5.4Hz，lH)，2.78(dd，J = 17.7,5.2Hz,lH) ,2.20-2.09(m,lH),2.02(s,3H),1.57-1.46(m,4H) ,1.29(t,J= 7.1Hz, 3H), 0 · 92 (t,J= 6 · 1Hz, 3H), 0 · 89 (t,J= 6 · 2Hz, 3H)。核磁共振氫譜采用BrukerARX-400型 核磁共振儀測定，液相質(zhì)譜聯(lián)用采用WatersQuattromicroAPI三重四級桿質(zhì)譜儀(配備 電噴霧(ESI)離子源)測定。所得數(shù)據(jù)與已報(bào)道奧司他韋實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比照。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 在100mL反應(yīng)瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己稀-I-羧酸乙酯l〇〇mg，5mgLindlar催化劑，加入氫氣，壓力為0.5atm，室溫下反應(yīng)3h。 反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液，將濾液中的溶劑蒸干，得到90.27mg產(chǎn)品，產(chǎn)率為97.8%。驗(yàn)證方 法同實(shí)施例1。
[0037]實(shí)施例3
[0038]在100mL反應(yīng)瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己稀-I-羧酸乙酯150mg，7.5mgLindlar催化劑，加入氫氣，壓力為0.5atm，室溫下反應(yīng) 3h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液，將濾液中的溶劑蒸干，得到136.4mg產(chǎn)品，產(chǎn)率為98.5%。驗(yàn)證 方法同實(shí)施例1。
[0039]實(shí)施例4
[0040] 在100mL反應(yīng)瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己稀-I-羧酸乙酯300mg，15mgLindlar催化劑，加入氫氣，壓力為0.5atm，室溫下反應(yīng)3h。 反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液，將濾液中的溶劑蒸干，得到271.9mg產(chǎn)品，產(chǎn)率為98.2 %。驗(yàn)證方 法同實(shí)施例1。
[0041] 實(shí)施例5
[0042]在100mL反應(yīng)瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-疊氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1- 環(huán)己稀-I-羧酸乙酯500mg，25mgLindlar催化劑，加入氫氣，壓力為0.5atm，室溫下反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，過濾反應(yīng)液，將濾液中的溶劑蒸干，得到453.7mg產(chǎn)品，產(chǎn)率為98 %。驗(yàn)證方法 同實(shí)施例1。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種奧司他韋制備方法，反應(yīng)路線如下：該反應(yīng)使用有機(jī)溶劑，在室溫，一定壓力下，在Lindlar催化劑和氫氣的作用下。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧司他韋的制備方法，其特征在于，所選用的有機(jī)溶劑為乙 腈、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃中的一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的有機(jī)溶劑為乙醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧司他韋的制備方法，其特征在于，反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧司他韋的制備方法，其特征在于，所用的Lindlar催化劑的 量為 1 %-200 %。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的Lindlar催化劑用量為5 %的含鈀量為5%的Lindlar催化劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧司他韋的制備方法，其特征在于，所用的壓力為0.1 atm-1 atm〇9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的反應(yīng)壓力為0.5 atm。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種新的奧司他韋的制備方法。本方法使用有機(jī)溶劑，在一定壓力下，反應(yīng)溫度為室溫，在含鈀量為5%的Lindlar催化劑的作用下反應(yīng)2-4h，得到奧司他韋。本發(fā)明不需要使用柱層析的方法純化，簡化了實(shí)驗(yàn)操作，減少了反應(yīng)時(shí)間，節(jié)約了成本，且所得產(chǎn)率高。
【IPC分類】C07C233/52, C07C231/12
【公開號(hào)】CN105439884
【申請?zhí)枴緾N201510708581
【發(fā)明人】田永壽, 王礦磊, 李蕾
【申請人】沈陽藥科大學(xué)
【公開日】2016年3月30日
【申請日】2015年10月27日