于適量且合適的溶劑(如1， 4-二氧六環(huán)）中獲得對(duì)苯甲橫酸溶液，然后將對(duì)苯甲橫酸溶液快速加入索拉菲尼溶液中。
[0033] 優(yōu)選的，所述步驟2中，一水合對(duì)甲苯橫酸與索拉菲尼的摩爾比為1:(0.49~ 1.02)。
[0034] 所述苯甲橫酸與索拉菲尼的摩爾比具體指步驟2中加入的一水合對(duì)甲苯橫酸與步 驟1中制備索拉菲尼溶液時(shí)所使用的索拉菲尼(本發(fā)明一實(shí)施例中為索拉菲尼游離堿)的摩 爾比。
[0035] 優(yōu)選的，所述步驟3中，將步驟2所得反應(yīng)液降溫至-5~18°C。
[0036] 所述步驟3中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)體系的具體情況選取合適的方法將反 應(yīng)液降溫，在本發(fā)明一實(shí)施例中，將反應(yīng)液降溫的具體方法為:先將反應(yīng)液自然攬拌降溫至 室溫，再在冷凍液攬拌下降溫。
[0037] 優(yōu)選的，所述步驟3中，析晶的具體條件為:將反應(yīng)液先自然降溫室溫，再用冷凍液 降溫至-5~18°C，保溫析晶3~25h，分離析出的晶體。所述保溫析晶優(yōu)選為攬拌保溫析晶， 析晶時(shí)間優(yōu)選為15~25h。
[0038] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)體系的具體情況，調(diào)整析晶的溫度和時(shí)間。
[0039] 優(yōu)選的，所述步驟3中，干燥的具體條件為:在50~80°C下干燥，優(yōu)選在50~60°C下 干燥。
[0040] 本發(fā)明第Ξ方面提供所述對(duì)甲苯橫酸索拉非尼一水物的E型晶體(式(II)化合物） 在制備或篩選治療腫瘤藥物、或制備腫瘤診斷藥物中的用途。
[0041 ]優(yōu)選的，所述腫瘤選自腎癌、肝癌、肺癌、膜腺癌、甲狀腺癌和腸癌。
[0042]需要說明的是，在X-射線粉末衍射光譜(XRPD)中，由晶體化合物得到的衍射譜圖 對(duì)于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對(duì)強(qiáng)度可能會(huì)因?yàn)榫w 條件、粒徑和其他測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度 對(duì)所針對(duì)的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時(shí)，更應(yīng)該注意的是峰的相 對(duì)位置而不是它們的相對(duì)強(qiáng)度。此外，對(duì)于任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微的 誤差，運(yùn)在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時(shí)溫度的變化，樣品的移動(dòng)、或儀 器的標(biāo)定等，峰的位置可W移動(dòng)，2Θ值的誤差有時(shí)約定為±0.2°。因此在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu) 時(shí)，應(yīng)當(dāng)將此誤差考慮在內(nèi)。
[0043] 本發(fā)明第四方面提供一種藥物組合物，其中該組合物不產(chǎn)生不可接受的副作用， 包括治療有效量的所述對(duì)甲苯橫酸索拉非尼一水物的E型晶體。
[0044] 優(yōu)選的，所述藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0045] 所述藥物組合物可W通過合適的方式給藥，例如通過口服、非腸道、肺，鼻、舌下、 舌、直腸，皮膚，結(jié)膜等途徑給藥。而且本發(fā)明的E晶型物的式(II)化合物所含的對(duì)甲苯橫酸 的分子數(shù)趨于穩(wěn)定，基于E晶型物的穩(wěn)定性，W及其特定的物理化學(xué)性質(zhì)，E晶型物的式(II) 化合物在藥物的制造具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
[0046] 本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外的發(fā)現(xiàn)了索拉菲尼對(duì)甲苯橫酸鹽的新型晶 型物(對(duì)甲苯橫酸索拉非尼一水物的E型晶體的式（II)化合物并進(jìn)一步提供該晶型的制備 方法。所述制備方法操作簡單、條件溫和、步驟少且不需要晶型轉(zhuǎn)化，成鹽直接制備出純度 較高的晶型E的式(II)化合物對(duì)甲苯橫酸索拉非尼一水物。此外，該制備方法其整個(gè)反應(yīng)過 程無需高溫、深冷，且不使用高毒性試劑，整個(gè)制備過程穩(wěn)定可控、節(jié)約能源并與環(huán)境友好， 具有能耗低、收率好、工藝安全等特點(diǎn)，其制備獲得的產(chǎn)品無潛在的安全性問題。通過該制 備方法制備獲得的對(duì)甲苯橫酸索拉非尼一水物的E型晶體的式(II)化合物產(chǎn)品收率和產(chǎn)品 質(zhì)量優(yōu)良，具有穩(wěn)定性好、結(jié)晶純度高、便于儲(chǔ)存等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0047] 圖1顯示為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式 (II)化合物X-射線粉末衍射圖。
[0048] 圖2顯示為本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式 (II)化合物TGA圖。
[0049] 圖3顯示為本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式 (II)化合物X-射線粉末衍射圖。
[0050] 圖4顯示為本發(fā)明實(shí)施例4制備得到的對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式 (II)化合物X-射線粉末衍射圖。
[0051] 圖5顯示為本發(fā)明實(shí)施例5制備得到的對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式 (II)化合物X-射線粉末衍射圖。
[0052] 圖6顯示為本發(fā)明實(shí)施例6制備得到的對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼I型晶體的式(II)化合 物X-射線粉末衍射圖。
[0053] 圖7實(shí)施例3制備得到的對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式（II)化合物NMR 圖。
[0054] 圖8實(shí)施例4制備得到的對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式（II)化合物NMR 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0055] W下通過特定的具體實(shí)例說明本發(fā)明的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書 所掲露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)與功效。本發(fā)明還可W通過另外不同的具體實(shí) 施方式加 W實(shí)施或應(yīng)用，本說明書中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)也可W基于不同觀點(diǎn)與應(yīng)用，在沒有背離 本發(fā)明的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。
[0056] 須知，下列實(shí)施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或 裝置。
[0057] 此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個(gè)或多個(gè)方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后 還可W存在其他方法步驟或在運(yùn)些明確提到的步驟之間還可W插入其他方法步驟，除非另 有說明；還應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個(gè)或多個(gè)設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在 所述組合設(shè)備/裝置前后還可W存在其他設(shè)備/裝置或在運(yùn)些明確提到的兩個(gè)設(shè)備/裝置之 間還可W插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號(hào)僅為 鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實(shí)施的范 圍，其相對(duì)關(guān)系的改變或調(diào)整，在無實(shí)質(zhì)變更技術(shù)內(nèi)容的情況下，當(dāng)亦視為本發(fā)明可實(shí)施的 范疇。
[0化引實(shí)施例1.
[0059] 對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式(II)化合物制備：
[0060] 2g索拉菲尼游離堿溶于15ml的1,4-二氧六環(huán)和5ml的去離子水中，攬拌，升溫至78 °C，體系快速溶清后加入Ig-水合對(duì)甲苯橫酸的1，4二氧六環(huán)溶液3ml，保溫繼續(xù)攬拌30分 鐘。體系自然降溫至室溫，再用冷凍液降溫至-5~0°C，繼續(xù)攬拌析晶20小時(shí)。抽濾，用1,4- 二氧六環(huán)洗涂，收集濾餅，50°C鼓風(fēng)干燥72小時(shí)，烘干后測水分3.0，得2.4g對(duì)甲苯橫酸索拉 菲尼一水物，收率88 %，純度98.79 %，烙點(diǎn)：127.3~134.8 °C，X-射線粉末衍射圖如圖1所 示，TGA圖如圖2所示。
[0061] 實(shí)施例2.
[0062] 對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式(II)化合物制備：
[00創(chuàng) 2.2g索拉菲尼游離堿溶于44ml的1，4-二氧六環(huán)和4.4ml的去離子水中，攬拌，升溫 至76°C，體系迅速溶清后加入Ig-水合對(duì)甲苯橫酸的1，4二氧六環(huán)溶液3ml，繼續(xù)攬拌30分 鐘。自然降溫至室溫，再低溫降溫至-5~0°C，繼續(xù)攬拌析晶25小時(shí)。抽濾，用1,4-二氧六環(huán) 洗濾餅，收集濾餅。60°C鼓風(fēng)干燥16小時(shí)，烘干后測水分3.22,得2.5g對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼 一水物，收率84%。純度98.59 %，烙點(diǎn)：126.0~135. rC。
[0064] 實(shí)施例3
[0065] 對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物E型晶體的式(II)化合物制備：
[0066] Ig索拉菲尼游離堿溶于8ml的1,4-二氧六環(huán)和2ml的去離子水中，攬拌，升溫至76 °C，體系迅速溶清后加入0.4g-水合對(duì)甲苯橫酸的1，4二氧六環(huán)溶液2ml，繼續(xù)攬拌1小時(shí)。 自然降溫至室溫(15~18°C)，攬拌析晶17小時(shí)。抽濾，用1,4-二氧六環(huán)洗濾餅，收集濾餅。60 °(：鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，烘干后測水分3.20,得0.9g對(duì)甲苯橫酸索拉菲尼一水物，收率90%。純度 98.86 %，烙點(diǎn)：133.2-136.9 °C，X-射線粉末衍射圖如圖3所示，iH-NMR檢測