新利司他晶體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新利司他晶體，該晶體具有較好的溶解性，穩(wěn)定性好，不易發(fā)生轉(zhuǎn)晶。同時(shí)，本發(fā)明還提供該晶體的制備方法，所提供方法重現(xiàn)性好，方法條件容易控制，能夠得到產(chǎn)率和純度均較高的晶體，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】
新利司他晶體
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療肥胖癥藥物的晶體，具體的涉及新利司他的晶體。
【背景技術(shù)】
[0002] 肥胖癥是一種慢性病，表現(xiàn)為體脂組織量過多或脂肪組織與其他軟組織的比例過 高，WHO定義成人肥胖：BMI [體重指數(shù)：體重/身高的平方（kg/m2)]在25-29. 9為超重，30 為肥胖，40則成為重度肥胖。隨著生活水平的提高，肥胖人群在社會(huì)總?cè)丝谥械谋壤絹碓?大，如今肥胖癥的流行率已是20年前的3倍。肥胖患者發(fā)生糖尿病脂代謝紊亂等代謝綜合 癥的比例高達(dá)7. 68%，且腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增大。大量美國和歐洲的研究表明肥胖癥的致死率隨 BMI而異。BMI大于32可導(dǎo)致死亡率加倍，肥胖癥使預(yù)期壽命平均減少6-7年，其中嚴(yán)重肥 胖癥使男性預(yù)期壽命減少20年，女性減少5年。
[0003] 新利司他為一種長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸腔內(nèi) 胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活而發(fā)揮治療作用，失活的酶不 能將食物中的脂肪主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视?。未消化的 甘油三酯不能被身體吸收，從而減少熱量攝入，控制體重，該藥不作用與神經(jīng)系統(tǒng)，不影響 胃腸道的其他酶活性，不抑制食欲，無需限制飲食。與奧利司他相比，該藥可減少排泄失 禁及胃腸脹氣等不良反應(yīng)，具有更好耐受性。新利司他的化學(xué)名為2-十六烷氧基-6-甲 基-4H-3, 1-苯并惡嗪-4-酮，結(jié)構(gòu)式為：
新利司他在水中溶解度非常低，EP1897558中公開其在37°C的水中溶解度不超過 10mg/L。該專利通過對(duì)藥物輔料的應(yīng)用來改善新利司他本身水難溶性的缺點(diǎn)，制劑中糖類 的含量范圍在l〇wt%-75wt%，并且以糖類與纖維素的重量比在2-15范圍內(nèi)，能夠使新利司 他固體制劑獲得所需的崩解度。然而，對(duì)于水難溶性物質(zhì)，在制成藥物制劑后僅考慮利用輔 料提高其崩解度是不夠的，水難溶性藥物的崩解度不能很好的反映藥物在體內(nèi)的生物利用 度，對(duì)藥物制劑進(jìn)行溶出度的研究是必要的。制劑的處方、工藝等會(huì)影響藥物的溶出度，但 是影響藥物溶出的重要因素是藥物本身的理化性質(zhì)，特別是藥物本身的溶解度，因此，為了 獲得較好溶出度和生物利用度的制劑，通過提高藥物本身溶解度來實(shí)現(xiàn)是必要的。
[0004] CN102482235A中公開了新利司他晶型A和晶型B，并公開晶型A和晶型B的X-射 線粉末衍射數(shù)據(jù)，從其X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)可知，晶型A和晶型B不同于本發(fā)明所保護(hù)的 晶體。該專利公開了晶型A和晶型B具有高穩(wěn)定性、低毒性的技術(shù)效果，但并未公開相關(guān)實(shí) 驗(yàn)數(shù)據(jù)。另外，CN102482235A公開的新利司他晶型A和晶型B并未解決新利司他溶解度低 的技術(shù)問題。
[0005] 物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)部或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致 使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。同一藥物的不同晶體在外觀、溶 解度、熔點(diǎn)、溶出度等方面可能顯著不同，而不同晶體由于溶解度和溶出度不同，從而影響 藥物的生物利用度和吸收，進(jìn)而導(dǎo)致臨床藥效差異。藥物晶體是影響藥品質(zhì)量因素之一，它 對(duì)藥物制劑的制備以及制劑的穩(wěn)定性、溶出度及生物利用度等有著不可忽視的影響，因此， 為獲得安全、有效、可供臨床使用的活性成分，對(duì)藥物化合物晶體的研究是必要的。
[0006] 綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)中迫切需要對(duì)新利司他晶體的研究，提供一種溶解度高，穩(wěn)定 性好的新利司他晶體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明通過大量實(shí)驗(yàn)，提供一種具有較好溶解度和穩(wěn)定性的新利司他晶體。在對(duì) 新利司他晶體進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)，在磷酸鹽緩沖介質(zhì)中，新利司他晶體II相對(duì)于市售原料藥 具有較好的溶解度，并且對(duì)新利司他晶體II進(jìn)行穩(wěn)定性研究，發(fā)現(xiàn)晶體II具有較好的穩(wěn)定 性，在儲(chǔ)存過程中受外界條件影響較小，不易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，能夠很好的保持其結(jié)晶形態(tài)。本發(fā) 明還提供了一種制備新利司他晶體II的方法，所用方法能夠高產(chǎn)率、高純度的制備上述晶 體，并且制備條件簡單、易控制，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明提供一種新利司他晶體II，該晶體II以20角度表示的X-射線粉末衍 射在 3.9±0.2°、7.8±0.2°、12.7±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、 24.5±0.2°、25.3±0.2° 處有特征峰。
[0009] 上述X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)中±0. 2°為測量誤差。
[0010] 本發(fā)明還提供一種制備新利司他晶體II的方法，包括如下步驟： (1) 將新利司他溶于二氯甲烷； (2) 除去二氯甲烷，干燥； (3) 得新利司他晶體II。
[0011] 本發(fā)明將新利司他溶于二氯甲烷，再通過外界條件快速除去二氯甲烷，使新利司 他在外界條件作用下快速形成新利司他晶體II。上述方法中采用旋蒸法除去二氯甲烷，在 旋蒸條件下能形成純度和產(chǎn)率較高的晶體II。為了使新利司他較好的溶于二氯甲烷，使步 驟（1)中新利司他在溫度為30°C -50°C下溶于二氯甲烷。
[0012] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包含上述新利司他晶體II及藥學(xué)上可接受的輔 料。
[0013] 上述藥學(xué)上可接受的輔料包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。
[0014] 上述藥物組合物包括： 新利司他晶體II 120份 稀釋劑 300-400份 粘合劑 8-15份 崩解劑 30-50份 潤滑劑 1-4份。
[0015] 上述藥物組合物中稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉、磷酸 氫鈣、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸鈣、碳酸鈣；粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉、聚維酮；崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低 取代羥丙基纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉。
[0016] 該藥物組合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法即可制得，例如包括干法制粒 法、濕法制粒法、直接壓片法等。
[0017] -種含有上述新利司他晶體II的藥物組合物，其在制備預(yù)防或治療肥胖癥疾病的 藥物中的應(yīng)用。
【附圖說明】
[0018] 圖1新利司他晶體II的X-射線粉末衍射圖譜(實(shí)施例1) 圖2新利司他晶體II的穩(wěn)定性試驗(yàn)的X-射線粉末衍射圖譜(實(shí)施例1) 上述X-射線粉末衍射圖譜的測定條件為：輻射，石墨單色器，2-theta掃描范圍 3~80°，掃描速度8° /分，步長0. 02°，發(fā)散狹縫DS=1°，接收狹縫RS=0. 15mm，散射狹縫 SS=1° 〇
[0019] 圖2為實(shí)施例1新利司他晶體II在高溫（60°C)、高濕（RH92. 5%)條件下放置10天 后測得的X-射線粉末衍射圖譜，從圖1與圖2對(duì)比得出，新利司他晶體II在經(jīng)過穩(wěn)定性試 驗(yàn)后，其X-射線粉末衍射圖譜特征峰的峰位置及相對(duì)強(qiáng)度相同，說明新利司他晶體II在高 溫、高濕情況下未發(fā)生轉(zhuǎn)晶的情況，具有較好的穩(wěn)定性。
[0020] 上述對(duì)比圖1與圖2相同，是指本領(lǐng)域技術(shù)人員在將圖1與圖2對(duì)比后，在誤差范 圍內(nèi)相同。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 實(shí)施例1 取300mg新利司他于適當(dāng)體積的圓底燒瓶中，加入30mL二氯甲烷，在30°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質(zhì)，在溫度40°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得293mg新利司他晶體II，產(chǎn)率97. 7%，純度99. 6%。
[0022] 經(jīng)測定，其所得新利司他晶體II的X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，其中在2 0 角為：3.9±0.2°、7.8±0.2°、12.7±0.2°、18.2±0.2°、20.2±0.2°、23.7±0.2°、 24.5±0.2°、25.3±0.2° 處有特征峰。
[0023] 實(shí)施例2 取500mg新利司他于適當(dāng)體積的圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，在50°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質(zhì)，在溫度42°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得487mg新利司他晶體II，產(chǎn)率97. 4%，純度99. 9%。其X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)同實(shí) 施例1。
[0024] 實(shí)施例3 取400mg新利司他于適當(dāng)體積的圓底燒瓶中，加入40mL二氯甲烷，在45°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質(zhì)，在溫度43°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得387mg新利司他晶體II，產(chǎn)率96. 8%，純度99. 9%。其X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)同實(shí) 施例1。
[0025] 實(shí)施例4 取300mg新利司他于適當(dāng)體積的圓底燒瓶中，加入40mL二氯甲烷，在40°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質(zhì)，在溫度45°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得292. 5mg新利司他晶體II，產(chǎn)率97. 5%，純度99. 9%。其X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)同 實(shí)施例1。
[0026] 實(shí)施例5 取400mg新利司他于適當(dāng)體積的圓底燒瓶中，加入30mL二氯甲燒，在35°C下攪拌溶解， 趁熱過濾除去雜質(zhì)，在溫度40°C下，將所得濾液于圓底燒瓶中旋蒸得固體，放入烘箱中干 燥，得388mg新利司他晶體II，產(chǎn)率97. 0%，純度99. 9%。其X-射線粉末衍射圖譜數(shù)據(jù)同實(shí) 施例1。
[0027] 溶解性試驗(yàn) 分別取約5mg實(shí)施例1-5所得新利司他晶體II樣品與市售原料藥晶體，分別與10. 41mg 甘露醇混合，放入l〇ml容量瓶中，加入磷酸鹽緩沖溶液（pH=6. 8)，超聲溶解并定容，過夜。 采用HPLC測定飽和溶解度，以所得峰面積進(jìn)行比較，具有如下數(shù)據(jù)：
由以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明所得新利司他晶體II相對(duì)于市售原料藥的溶解度明顯提 高，有助于改善新利司他藥物制劑的溶出，增加其生物利用度。
[0028] 實(shí)施例6 將120g新利司他晶體II與286g甘露醇、72g微晶纖維素、10g羥丙基纖維素、38g交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、2g硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片。
[0029] 實(shí)施例7 將120g新利司他晶體II與325g山梨醇、75g預(yù)膠化淀粉、15g羥丙基甲基纖維素、50g 交聯(lián)聚維酮、2g微粉硅膠混合均勻，干法制粒，整粒，過篩，加入2g硬脂酸鎂，壓片。
[0030] 實(shí)施例8 將120g新利司他晶體II與230g甘露醇、70g乳糖、8g羥丙基纖維素、30g羧甲基淀粉 鈉、1 g硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種新利司他晶體II，其特征在于，所述新利司他晶體II以2 Θ角度表示的χ-射 線粉末衍射數(shù)據(jù)在 3·9±0·2°、7·8±0·2°、12·7±0·2°、18·2±0·2°、20·2±0·2°、 23·7±0·2°、24·5±0·2°、25·3±0·2° 處有特征峰。2. -種制備權(quán)利要求1所述新利司他晶體II的方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 將新利司他溶于二氯甲烷； (2) 除去二氯甲烷，干燥； (3) 得新利司他晶體II。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟（1)中新利司他溶于二氯甲烷的 溫度為 30°C -50°C。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟（2)中采用旋蒸法除去二氯甲 燒。5. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述新利司他晶體II及藥學(xué)上可接受的輔料。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括稀 釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括： 新利司他晶體II 120份 稀釋劑 300-400份 粘合劑 8-15份 崩解劑 30-50份 潤滑劑 1-4份。8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物中稀釋劑選自微晶 纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉、磷酸氫鈣、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸鈣、碳酸鈣；粘 合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮；崩解劑選自交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬 脂酸、二氧化硅、滑石粉。9. 一種含有權(quán)利要求1-4所述新利司他晶體II的藥物組合物，其在制備預(yù)防或治療肥 胖癥疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P3/04GK106032363SQ201510116929
【公開日】2016年10月19日
【申請(qǐng)日】2015年3月18日
【發(fā)明人】林國良, 周浩輝, 吳堯, 耿玉先, 產(chǎn)運(yùn)霞, 李 泳
【申請(qǐng)人】北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司