專利名稱：：用于檢測(cè)原發(fā)性動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)的方法和試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體涉及心血管疾病(CVD)諸如動(dòng)脈高壓(HT)的診斷領(lǐng)域。更具體地，提供了診斷或檢測(cè)HT傾向性或易患性或易感性的方法。具體的，本發(fā)明的焦點(diǎn)在于包括以下步驟的方法提供來自受試者的受試生物樣品并檢測(cè)所述生物樣品中一或多種基因組單核苦酸多態(tài)性(SNP)標(biāo)記的存在或缺失。此外，本發(fā)明利用遺傳和表型信息以及通過問巻獲得的信息來構(gòu)建提供患HT可能性的得分。此外，本發(fā)明提供了實(shí)施所述方法的試劑盒。所述試劑盒可用于確立HT的基于病因?qū)W的診斷，用以靶向治療方法和預(yù)防性干預(yù)手段諸如飲食建議，以及受試者在測(cè)試藥物和其它干預(yù)手段的臨床試驗(yàn)中的分組(stratification)。
背景技術(shù)：
：CFZ)和/zr的么Vf鍵肩看乂心血管疾病(CVD)(ICD/10codes100-199,Q20-Q28)包括缺血性(冠狀動(dòng)脈)心臟病(IHD,CHD)，高血壓疾病，腦血管疾病(中風(fēng))和風(fēng)濕熱/風(fēng)濕性心臟病等(AHA,2004)。HT(ICD/10110-115)定義為收縮壓為140mmHg以上或舒張壓為90mmHg以上，或服用抗高血壓藥物(AHA,2004)。除了本身是CVD，HT是其它CVD諸如IHD,中風(fēng)和充血性心衰(CHF)的危險(xiǎn)因素。對(duì)于有過一次心臟病發(fā)作的人中的大約一半和有過一次中風(fēng)的人中的三分之二，他們的血壓(BP)高于160/95mmHg。在91%的病例中HT出現(xiàn)在CHF出現(xiàn)之前(AHA,2004)。對(duì)于HT患者，90-95。/。的人患有原發(fā)性HT,其中潛在的病因未知。原發(fā)性HT指BP持續(xù)升高并具有異源性遺傳和環(huán)境原因。其發(fā)病率隨年齡上升，而與BP指標(biāo)的類型和用于診斷的搡作閾值無關(guān)。HT與其它心血管危險(xiǎn)因素聚集在一起，諸如腹部肥胖，血脂異常，葡萄糖不耐受，高胰島素血癥和高尿酸血癥，可能是由于常見的潛在病因?qū)е碌?SalonenJTetal,1981，1998,StaessenJAetal，2003)。在2001年，估計(jì)16,600,000或全球死亡總數(shù)的三分之一是由各種形式的CVD導(dǎo)致的(7,200,000是由于HT，5,500,000是由于心血管疾病，另外3，卯0,000是由于高血壓和其它心臟疾病)。每年至少20,000,000人經(jīng)歷心臟病發(fā)作和中風(fēng)而存活，其中很大一部分需要昂貴的臨床護(hù)理，給長期護(hù)理資源帶來巨大的負(fù)擔(dān)。需要認(rèn)識(shí)到CVD對(duì)于男人、女人和兒童是致命性的(AHA，2004)。全世界所有CVD死亡中大約有80。/。在發(fā)展中、低和中收入國家中發(fā)生。估計(jì)到2010年，CVD將成為發(fā)達(dá)和發(fā)展中國家中死亡的頭號(hào)原因。CVD的增加反映了世界范圍飲食習(xí)慣，體育活動(dòng)水平和煙草消費(fèi)的明顯改變，這是工業(yè)化、城市化、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和食品市場(chǎng)全球化的結(jié)果(WHO,2004)。這強(qiáng)調(diào)了相對(duì)現(xiàn)代的環(huán)境或行為風(fēng)險(xiǎn)因子的作用。但是，CVD的發(fā)病率和流行性中的種族差異以及CVD在家族中的多發(fā)性提示遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子起重要作用。就殘疾調(diào)節(jié)的生活年時(shí)(disability-adjustedlifeyears,DALY)中測(cè)定的殘疾而言，CVD造成全球DALY的9.7%,發(fā)達(dá)國家DALY的20.4%和發(fā)展中國家DALY的8.3%。HT導(dǎo)致全球DALY的1.4%，發(fā)達(dá)國家DALY的4.7%,以及發(fā)展中國家DALY的0.9%(MurrayCJLandLopezAD,1997)。基于NHANESIII研究(1988-1994)的數(shù)據(jù)，估計(jì)在2001年中，64,400,000美國人受到一些形式的CVD的影響，對(duì)應(yīng)的患病率為22.6%(男性為21.5%,女性為22.4%)。其中，50,000,000人患有HT(20。/。患病率)。對(duì)于患有HT的人，30%不知道他們患有HT;34%正在用藥并且其HT受到控制；25%正在用藥但其HT沒有受到控制；11%沒有用藥(AHA，2004)。HT也是發(fā)展中國家的公共健康問題，其中常見的患病率為10%以上并且通常其與低水平的認(rèn)識(shí)、治療和控制有關(guān)(FuentesRMetal,2000)。CVD的花費(fèi)在美國在2004年估計(jì)為$368,400，000，000($133,200,000,000用于HT，$53,600,000,000用于中風(fēng)，$55，500，000，000用于高血壓病)。該圖包括健康花費(fèi)(直接花費(fèi))和由于發(fā)病和死亡導(dǎo)致的生產(chǎn)力喪失(間接花費(fèi))(AHA,2004)。j發(fā)^//r的病理蘭理夢(mèng)推動(dòng)血液通過循環(huán)床的壓力通過心臟的泵壓作用[心臟輸出(CO)]以及動(dòng)脈緊張性[外周阻力(PR)]提供。BP的這些一級(jí)決定因素的每一種反過來通過一系列復(fù)雜因子的相互作用確定。參詢心返—餘^的西,增加的CO見于可顯示高動(dòng)力循環(huán)的一些年輕人的臨界高血壓。如果其導(dǎo)致HT，那么CO的增加合理地可能以兩種方式增加由于液體體積(前負(fù)荷)增加或由于心臟的神經(jīng)刺激導(dǎo)致的收縮力增加。但是，即使其與HT的引發(fā)有關(guān)，增加的CO可能不會(huì)持續(xù)。確定的HT中的常見血液動(dòng)力學(xué)發(fā)現(xiàn)是升高的PR和正常的CO(CowleyAW,1992)。盡管增加的心率可能不僅僅反映高動(dòng)力循環(huán)或指示交感活性增加，多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示心率增加是患HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)物(PalatiniPandJuliusS，1999)。左心室肥大通常被認(rèn)為是血管阻力增加的補(bǔ)償機(jī)制。但是，其也可反映對(duì)重復(fù)的神經(jīng)刺激的一級(jí)反應(yīng)，以及由此可以是HT的引發(fā)機(jī)制(JuliusSetal.,1991c),以及CO的擴(kuò)增劑，其加強(qiáng)BP由于動(dòng)脈硬化的升高(SegersPetal.,2000)。另一種可通過增加CO誘導(dǎo)HT的機(jī)制是增加循環(huán)液體體積(前負(fù)荷)。但是，在大多數(shù)研究中，高BP的受試者的血液體積以及總可交換鈉較正常受試者低(HarrapSBetal.，2000)。即使沒有擴(kuò)增的總體積，血液可重新分布使得由于較大的外周血管收縮而更多的血液位于中心或心肺部分(SchobelHPetal.,1993)。由此回心靜脈血得以增加并且介導(dǎo)CO增加。過量鈉攝入通過增加液體體積和前負(fù)荷，由此增加CO而誘導(dǎo)HT(ChobanianAVandHillM，2000)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)(TobianL，1991)和流行病學(xué)證據(jù)(StamlerJetal.，1997)都支持HT與人體內(nèi)高鈉-鉀比例的密切聯(lián)系。由于工業(yè)化社會(huì)中幾乎每個(gè)人都攝入高鈉飲食，僅僅一半人將出現(xiàn)HT的事實(shí)提示對(duì)鈉的BP敏感性的程度不同(WeinbergerMH,1996)。在健康人中，當(dāng)BP增加時(shí)，鈉和水的腎臟分泌增加，使得液體體積減小，BP回到正常-該現(xiàn)象是壓力-尿鈉排泄?；趧?dòng)物試驗(yàn)和計(jì)算機(jī)模型，腎臟對(duì)體液體積的調(diào)節(jié)被認(rèn)為是長期BP控制的主要機(jī)制(GuytonAC1961,1992)。由此，如果出現(xiàn)HT,壓力-尿鈉排泄控制機(jī)制一定出現(xiàn)問題，否則BP將回到正常(CowleyAWandRomanRJ，1996)。在患有原發(fā)性HT的患者中，壓力-鈉分泌曲線的重新設(shè)定阻止BP回到正常(PalmerBF,2001)。這種壓力-尿鈉排泄需要BP增加來維持液體平衡。壓力-尿鈉排泄關(guān)系可通過神經(jīng)和體液因素包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，交感神經(jīng)活性，心房尿鈉因子，花生四烯酸代謝物，以及腎內(nèi)一氧化氮來調(diào)節(jié)(MorenoCetal.，2001;MajidDSetal.,2001)。主要的調(diào)節(jié)物可能是RAS(HallJEetal.,1999;vanPaassenPetal.，2000),當(dāng)血管緊張素II的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于外周血管收縮所需的濃度時(shí)腎鈉重吸收增加。血管緊張素II僅僅作用于血管平滑肌和腎皮質(zhì)，但也在心、腎和中樞以及自主神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)起作用。這些作用放大了它對(duì)外周血管系統(tǒng)的容量保持以及血管收縮作用，由此影響CO和PR。此外，血管緊張素II獨(dú)立于其對(duì)BP的作用而誘導(dǎo)細(xì)胞生長和肥大(SuEJetal.，1998)。此外，血管緊張素II似乎誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞中的炎性反應(yīng)(Kranzh6ferRetal.,1999),同時(shí)活化細(xì)胞核因子k-B(LuftFC，2001)和黏附分子-1表達(dá)(TummalaPEetal.,1999)，其可能與動(dòng)脈粥樣硬化直接相關(guān)。壓力可直接活化交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS);SNS的過度活性反過來可與高鈉攝入，RAS，胰島素抗性以及其它可能的機(jī)制相互作用。大量證據(jù)支持早期HT中SNS活性增加(EslerMetal.，2001)，并且更為注目的是，在高血壓親代的目前血壓正常(still-normotensive)后代中，其中大量的人很可能患HT。無論SNS活性在HT發(fā)病機(jī)理中的具體作用是什么，其似乎與高血壓患者在早晨時(shí)間的心血管發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。腎上腺素水平在清醒后增加并且去曱腎上腺素在站立時(shí)劇烈增加(DodtCetal.，1997)。作為SNS活性增加的后果，BP突然并明顯增加，并且這種增加至少部分導(dǎo)致早晨時(shí)間中的猝死、心臟病發(fā)作以及中風(fēng)增加。增加的交感活性可能也導(dǎo)致許多高血壓患者中心率的增加，以前注意到其與增加的心血管死亡率相關(guān)。影詢//\萄膽力的西#HT通過增加的PR得以維持，主要是由于減小的動(dòng)脈腔大小或半徑。根據(jù)Poiseuille定律，血管阻力與血液粘度以及動(dòng)脈系統(tǒng)的長度正相關(guān)，與血管腔半徑的三次冪負(fù)相關(guān)。由于粘度和長度改變不大，并且由于血管腔半徑的小變化可具有主要影響J艮明顯見于確定的HT中的增加的血管阻力必然反映小阻力動(dòng)脈和小動(dòng)脈的直徑變化(FolkowBetal.,1970)。由于增加的血管壁厚度-管腔直徑比例，較高的管壁壓力和管腔內(nèi)壓力在阻力血管受到刺激時(shí)出現(xiàn)。在HT中，小動(dòng)脈經(jīng)過功能、結(jié)構(gòu)和機(jī)械改變，導(dǎo)致管腔大小減小且外周阻力增加(MulvanyMJ,2002;IntenganHDandSchiffrinEL.2001)。功能改變包括增強(qiáng)的反應(yīng)性或受損的松弛，并反映激發(fā)-收縮偶聯(lián)中的改變，血管平滑肌細(xì)胞的電學(xué)性質(zhì)的改變，或內(nèi)皮細(xì)胞功能不良(JohnsDGetal,2000;FeldmanRDandGrosR,1998)。主要的結(jié)構(gòu)改變包括由于增加的細(xì)胞生長，細(xì)胞外基質(zhì)沉積和炎癥導(dǎo)致的重構(gòu)(MulvanyMJ,2002;IntenganHDandSchiffrinEL,2001;BrasierAR，2002)。血管平滑肌細(xì)胞對(duì)于這些事件是重要的并且在HT中出現(xiàn)的改變的潛在動(dòng)力學(xué)過程中起根本性作用。HT中血管改變與體液和機(jī)械因素相關(guān)，所述因素調(diào)節(jié)信號(hào)事件，導(dǎo)致介質(zhì)的細(xì)胞組分的異常功能以及生長(TouyzRM，2000;KollerA，2002)。HT中調(diào)節(jié)動(dòng)脈的體液因子包括血管收縮因子諸如血管緊張素II，內(nèi)皮素-1,兒茶酚胺和血管加壓素；血管擴(kuò)張因子諸如一氧化氮，內(nèi)皮來源的高度極化因子和利尿鈉肽；生長因子諸如胰島素樣生長因子-1，血小板來源的生長因子(PDGF),表皮生長因子(EGF)和堿性纖維母細(xì)胞生長因子；以及細(xì)胞因子諸如轉(zhuǎn)化生長因子-[P]，胂瘤壞死因子和白介素(TouyzRM,2000)。影響HT中的脈管系統(tǒng)的機(jī)械因子包括切應(yīng)力，壁應(yīng)力和壓力自身的直接作用(TouyzRM，2000;KollerA,2002)。除了這些因子，越來越多的證據(jù)表明作為細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子的反應(yīng)性氧種類(ROS)調(diào)節(jié)血管張力和結(jié)構(gòu)(WilcoxCS,2002;BerryCetal,2001)。最近在血管緊張素II信號(hào)領(lǐng)域中的進(jìn)展是以下情形的實(shí)證，即在其血管收縮性質(zhì)以外，血管緊張素II具有有力的促有絲分裂樣和促炎樣性質(zhì)。這些作用通過非受體酪氨酸激酶和受體酪氨酸激酶的磷酸化介導(dǎo)(TouyzRM，2003)。許多導(dǎo)致HT中的異常血管功能的信號(hào)事件受到細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)的影響也越來越明顯。具體的，ROS的生物利用度增加刺激生長-信號(hào)途徑，誘導(dǎo)促炎基因的表達(dá)，改變收縮-激發(fā)偶聯(lián)以及損傷內(nèi)皮功能(TouyzRM，2003)。與各種HT相關(guān)功能和結(jié)構(gòu)改變一致，動(dòng)脈變得僵硬或彈性降低。血管僵硬度隨年齡逐漸增加(SlotwinerDJetal.，2001)并且導(dǎo)致與舒張壓相比收縮壓逐漸增加，導(dǎo)致脈壓的典型增加，其現(xiàn)在被認(rèn)為是心血管風(fēng)險(xiǎn)的主要決定因素(BeltranAetal.,2001)。僵硬度和彈性的測(cè)定已經(jīng)顯示是患HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)物(LiaoDetaL,1999)以及HT患者中心血管風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志(BiacherJetal.,1999)。反映在BP脈搏情況中的大動(dòng)脈的物理特征的改變不僅改變BP和月永壓，也改變心臟工作和效能。導(dǎo)致BP升高的病理生理機(jī)制的復(fù)雜性使得選擇性、基于機(jī)械的抗高血壓治療在任何高血壓患者中幾乎不可能。HT在中年人和老年人中高度流行，并且在這些個(gè)體中控制BP的成功率很低。目前的治療方針主要推薦治療HT的一般性方法，很少強(qiáng)調(diào)基于BP升高的潛在病理生理學(xué)來選擇療法(ChobanianAVetal,2003;ESH/ESC，2003)。隨著具體原因的認(rèn)識(shí)增加，有可能開發(fā)針對(duì)特定病理生理機(jī)制的選擇性療法，其幾乎沒有副作用，導(dǎo)致更加有效的BP降低。有效的新遺傳學(xué)、基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的技術(shù)與系統(tǒng)生理和人群研究組合，將在隨后的數(shù)十年中使得產(chǎn)生對(duì)于治療甚至預(yù)防HT更具有選擇性和有效性的措施成為可能(OparilSetal，2003)。^發(fā)'^/zr:—神/差西疾病細(xì)胞核家族研究顯示家族中的BP相似性高于家族間的BP相似性，遺傳度估計(jì)為0.20-0.46(FuentesRM,2003)。雙胞胎研究記載了在單卵雙胞胎中的BP—致性大大高于在雙卯雙胞胎中的情況，估計(jì)最高的遺傳度為0.48-0,64(FuentesRM,!2003)。收養(yǎng)研究顯示在同一家庭中生活的生物學(xué)同胞間的BP—致性大大高于收養(yǎng)性同胞間的情況，估計(jì)遺傳度為0.45-0.61(FuentesRM,2003)。單個(gè)基因?qū)τ贐P可具有主要影響，導(dǎo)致少見的高和低BP的Menddian形式(LiftonRPetal,2001)。盡管可鑒定的單基因突變導(dǎo)致僅僅一小部分HT病例，研究這些罕見疾病可說明傾向于更為常見形式的HT的病理生理機(jī)制并可纟是示新的治療方法(LiftonRPetal，2001)。目前描述了10種導(dǎo)致人HT的Menddian形式和9種導(dǎo)致高血壓的基因的突變(LiftonRPetal,2001;WilsonFHetal，2001)。這些突變通過改變腎鹽處理而影響B(tài)P，支持了HT的出現(xiàn)有賴于遺傳決定的腎功能不良以及導(dǎo)致的鹽和水潴留的假說(GuytonAC,1991)。重要的是，所有目前鑒定的單基因HT綜合征是由導(dǎo)致腎鹽潴留的缺陷引起的，而所有低BP綜合征具有共同的過量腎鹽損失的機(jī)制(HopkinsPNandHuntSC，2003)。研究得最好的HT的單基因病因是Liddle綜合征，這是一種罕見但在臨床上重要的疾病，其中上皮鈉通道的組成型活化易發(fā)生嚴(yán)重的治療抗性HT(ShimketsRAetal,1994)。研究上皮鈉通道活化發(fā)現(xiàn)通道的P或Y亞基中有突變，導(dǎo)致在腎收集管水平的不當(dāng)鈉儲(chǔ)留?；加蠰iddle綜合征的患者通常顯示容量依賴型低腎素且低醛固酮型HT。在大多數(shù)病例中，HT由遺傳，環(huán)境和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素的復(fù)雜相互作用造成。遺傳分析的技術(shù)的改進(jìn)，尤其是候選基因關(guān)聯(lián)研究和全基因組的連鎖分析(全基因組掃描，GWS),使得可對(duì)人群中原發(fā)性HT的發(fā)展有作用的基因進(jìn)行搜索。目前為止，候選基因方法提供了比看似影響B(tài)P的基因變體的連鎖法更多的實(shí)例。考慮的合理候選基因包括與已知參與BP控制的生理系統(tǒng)相關(guān)的基因以及已知在小鼠模型中影響B(tài)P的基因。目前已經(jīng)對(duì)超過80種候選基因進(jìn)行HT評(píng)估(FuentesRM,2004,未發(fā)表的綜述)。但是，僅僅廣泛地復(fù)制了三種基因與HT的關(guān)聯(lián)血管緊張素原前體(AGT)，內(nèi)收蛋白1(ADD1)和鳥口票呤核普酸結(jié)合蛋白，(3-3亞基(GNB3)(HopkinsPNandHuntSC,2003)。影響HT治療的基因-環(huán)境相互作用已經(jīng)顯示在AGT,ADD1和鹽攝入減少之間(HuntSCetal，1998;HuntSCetal，1999;CusiDetal,1997),以及ADD1,GNB3和利尿治療之間(CusiDetal,1997;TurnerSTetal,2001)。影響HT風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展的基因-基因相互作用已經(jīng)顯示在ADD1和ACE基因I/D多態(tài)性之間(StaessenJAetal，2001)。目前從候選基因研究中學(xué)習(xí)到的教訓(xùn)包括由于許多研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)力量有限造成的缺點(diǎn)，一組人群與另一組人群的預(yù)期變異，對(duì)研究受試者進(jìn)行更好的表型分型的需要，對(duì)HT人群發(fā)病率的基因研究的影響相對(duì)較小，對(duì)于目前為基于基因型進(jìn)行治療建議而研究的任何基因缺乏足夠的后果確定性(H叩kinsPNandHuntSC，2003)。據(jù)報(bào)道目前超過30項(xiàng)GWS研究可鑒定BP/HT的基因座(FuentesRM,2004，未發(fā)表的綜述)。一些研究利用家族，其它受影響的或不相似的同胞對(duì)。已經(jīng)在每條染色體上觀察到具有至少對(duì)BP/TH有指示性的LOD分?jǐn)?shù)的連鎖基因座。也許最明顯的是缺乏一貫連鎖的基因座。KoivukoskiLetal,2004在染色體2pl2-q22.1和3pl4.1-q12.3上發(fā)現(xiàn)BP/HT易感性區(qū)域的證據(jù)，其在將基因組-搜索薈萃分析法(GSMA)應(yīng)用于對(duì)來自高加索人群的BP(n=5)和HT(n=4)的9次已發(fā)表全基因組掃描時(shí)在每個(gè)單獨(dú)的研究中具有輕微或不顯著的連鎖。這可用于顯示人HT的異質(zhì)性以及意圖比較利用不同方法學(xué)進(jìn)行的研究的潛在缺點(diǎn)。群體遽傳學(xué)的歡會(huì)以前涉及HT遺傳病因?qū)W的醫(yī)學(xué)研究在很大程度上基于人中的回顧性病例-對(duì)照和家族研究以及遺傳修飾的動(dòng)物中的研究進(jìn)行。如僅在最近認(rèn)識(shí)到的，回顧性病例-對(duì)照研究傾向于存活和選擇偏倚，并且他們已經(jīng)產(chǎn)生出無數(shù)有偏倚的發(fā)現(xiàn)，涉及大量候選基因。常用的方法是比較受影響和不受影響的人之間的基因表達(dá)。基因表達(dá)研究，通常是代表性的，卻不能分離原因和結(jié)果。來自涉及HT的動(dòng)物模型的發(fā)現(xiàn)不能泛化到人類，這是由于人中的病理生理學(xué)是獨(dú)特的。動(dòng)物研究的不適宜性是遺傳流行病學(xué)研究成為說明人類疾病的遺傳病因?qū)W的最重要手段的主要原因。在人中的回顧性隊(duì)列研究克服了這些問題。GWS和測(cè)序技術(shù)以及數(shù)據(jù)分析方法中的進(jìn)展使得試圖鑒定復(fù)雜的多因素特征中的責(zé)任基因，并以新的精密度深入分析這些疾病中的遺傳傾向性以及環(huán)境/生活方式因素的角色成為可能。遺傳和環(huán)境以不同方式影響整個(gè)生命期，并且僅在遺傳信息數(shù)據(jù)組中的縱向研究允許研究所述影響。在疾病基因發(fā)現(xiàn)中群體遺傳學(xué)方法超過其它方法學(xué)的主要優(yōu)勢(shì)是其將產(chǎn)生在人中有效的診斷標(biāo)記。導(dǎo)致主要的公共健康問題諸如HT的基因的鑒定現(xiàn)在通過以下在分子生物學(xué)、群體遺傳學(xué)和生物信息學(xué)中的最近進(jìn)展而成為可能1.新的基因分型平臺(tái)的可用性將明顯降低操作費(fèi)用并增加通過量；2.利用致密標(biāo)記圖鐠的基因組掃描的應(yīng)用；3.利用新的強(qiáng)有力的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的數(shù)據(jù)分析，其利用單元型共享分析檢測(cè)連鎖不平衡，和4.認(rèn)識(shí)到數(shù)量小于以前認(rèn)定數(shù)量的遺傳標(biāo)記足以在遺傳同質(zhì)人群中進(jìn)行基因組掃描。利用微衛(wèi)星標(biāo)記的傳統(tǒng)GWS與連鎖分析在造成常見疾病的基因的發(fā)現(xiàn)中不成功。該失敗部分由于用于GWS中的遺傳標(biāo)記數(shù)目非常小，部分由于被研究人群異質(zhì)性非常高。隨著人類基因組計(jì)劃和基因分型技術(shù)的進(jìn)展，第一致密標(biāo)記圖譜最近已經(jīng)可用于描繪整個(gè)人類基因組。Jurilab使用的微陣列包括超過100,000個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)標(biāo)記的探針。這些SNP形成標(biāo)記圖i普，其首次包括足以用來發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致HT的大多數(shù)疾病基因的整個(gè)基因組。^芬^宴差4^人莽的遽傳/^資扭芬蘭人來自大約4,000和2,000年前發(fā)生的兩次人類移民潮。與其它歐洲人群相比，芬蘭人的Y染色體單元型和線粒體序列顯示較低的遺傳多樣性，證實(shí)了芬蘭的長期隔離(SajantilaAetal，1996)。在400多年前的KingGustavusofVasa(1523-1560)時(shí)期，內(nèi)部移民產(chǎn)生了區(qū)域性亞隔離，即后來的定居(PeltonenLetal,1999)。其中最為分離的是東芬蘭人。東芬蘭人群是已知最具有遺傳同質(zhì)性的分離人群，其足夠大可進(jìn)行有效的基因發(fā)現(xiàn)程序。同質(zhì)性的原因是人群年齡較輕(較少代數(shù))；奠基人較少；長期地理隔離；和由于戰(zhàn)爭，饑荒，和致命性疾病的流行導(dǎo)致的人口瓶頸。由于東芬蘭人群的遺傳同質(zhì)性，在重要疾病傾向基因中存在較少的突變，并且受影響的個(gè)體共享相似的遺傳背景。由于較強(qiáng)的連鎖不平衡(LD),與其它人群中的情況相比，較少的SNP和較少的受試者是GWS所需的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及單核苷酸多態(tài)性(SNP)標(biāo)記，所述標(biāo)記和與改變的HT風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的單元型的組合、以及所述標(biāo)記或單元型位于其中或相接近的HT相關(guān)基因。所述SNP標(biāo)記可與增加的HT風(fēng)險(xiǎn)或降低的HT風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，即對(duì)HT具有保護(hù)性。本文中"預(yù)測(cè)，，或風(fēng)險(xiǎn)表示所述風(fēng)險(xiǎn)增加或降低。因此本發(fā)明提供與HT相關(guān)的單個(gè)SNP標(biāo)記，以及SNP標(biāo)記與HT相關(guān)遺傳區(qū)域中的單元型的組合，本領(lǐng)域已知但是不知道其與HT相關(guān)的基因，估計(jì)個(gè)體對(duì)HT易感性或傾向性的方法，以及利用HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的多態(tài)性預(yù)測(cè)HT臨床過程和治療功效的方法。因此，本發(fā)明提供基于公開的HT相關(guān)SNP標(biāo)記、SNP標(biāo)記、單元型和基因的組合的新方法和組合物。本發(fā)明還涉及估計(jì)個(gè)體對(duì)HT易感性或傾向性的方法，包括;險(xiǎn)測(cè)SNP標(biāo)記和單元型的存在，或表2到8所示的HT風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)的改變，以及所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽中的改變。所述改變可為量的和/或質(zhì)的。本發(fā)明還涉及估計(jì)個(gè)體對(duì)HT易感性或傾向性的方法。所述估計(jì)個(gè)體對(duì)HT易感性或傾向性的方法包括檢測(cè)個(gè)體核酸中風(fēng)險(xiǎn)單元型的存在。本發(fā)明還涉及估計(jì)個(gè)體中對(duì)HT易感性的試劑盒，整體上或部分包括用于擴(kuò)增包含SNP標(biāo)記的核酸片段的擴(kuò)增劑，用于對(duì)SNP標(biāo)記進(jìn)行基因分型的檢測(cè)劑，以及用于數(shù)據(jù)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的解釋軟件。一方面中，本發(fā)明涉及診斷HT傾向性的方法。所述診斷個(gè)體中的HT傾向性的方法包括4企測(cè)HT預(yù)測(cè)性SNP標(biāo)記的存在，以及4企測(cè)與所述標(biāo)記相關(guān)的基因的表達(dá)中的改變。所述表達(dá)中的改變可為量的和/或質(zhì)的。本發(fā)明另一目的是通過檢測(cè)受試者生物樣品中的SNP標(biāo)記來鑒定HT風(fēng)險(xiǎn)的方法。從所述方法獲得的信息可與涉及個(gè)體的其他信息相結(jié)合，例如血液檢測(cè)，臨床檢驗(yàn)和調(diào)查問巻所得的結(jié)果。血液檢測(cè)包括但不限于確定血漿或血清膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇。通過調(diào)查問巻收集的信息包括涉及性別，年齡，家族和醫(yī)學(xué)歷史，諸如HT和糖尿病家族史的信息。通過檢查收集的臨床信息包括例如涉及身高、體重、臀圍和腰圍，收縮和舒張BP，以及心率的信息。本發(fā)明的方法允許在疾病開始或之前精確診斷HT,由此降低或最小化HT的致衰弱作用。所述方法可用于沒有HT臨床癥狀和表征的人，已經(jīng)患有臨床HT的人，具有HT家族史的人或者HT風(fēng)險(xiǎn)因子水平升高的人。本發(fā)明還提供診斷個(gè)體中對(duì)HT易感性的方法。所述方法包括篩選預(yù)測(cè)HT的風(fēng)險(xiǎn)單元型，與其在一般人群中存在的頻率相比，其在易患HT的個(gè)體中存在的頻率更高，其中風(fēng)險(xiǎn)單元型的存在指示HT易感性。"風(fēng)險(xiǎn)單元型"也可與降低的而不是升高的HT風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。"風(fēng)險(xiǎn)單元型"意圖包括本文關(guān)于顯示出與HT的高相關(guān)性的標(biāo)記所描述的單元型或單元型組合。用于診斷個(gè)體中的HT易感性的試劑盒也包括在內(nèi)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員容易認(rèn)識(shí)到對(duì)個(gè)體核酸中一或數(shù)個(gè)本發(fā)明的SNP標(biāo)記中存在的核苷酸的分析，可通過能確定多態(tài)性位點(diǎn)中存在的核苷酸的任何方法或技術(shù)來進(jìn)行。如本領(lǐng)域明顯可見，存在SNP標(biāo)記中的核苷酸可從兩條核酸鏈之一或兩條鏈中確定。本發(fā)明的主要應(yīng)用涉及預(yù)測(cè)患HT風(fēng)險(xiǎn)高的人。確定對(duì)HT有貢獻(xiàn)的遺傳因素的診斷試驗(yàn)可與用于確定個(gè)體相對(duì)于一般人群的風(fēng)險(xiǎn)的已知臨床風(fēng)險(xiǎn)因素一起或單獨(dú)使用。鑒定HT風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的更好的方法將導(dǎo)致更好的預(yù)防性和治療性方案，包括更積極地管理現(xiàn)有的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素以控制HT后遺癥，所述因素諸如吸煙，高膽固醇血癥，升高的LDL膽固醇，4氐LDL膽固醇，HT和升高的BP，糖尿病，葡萄糖不耐受，胰島素抗性和代謝綜合癥，肥胖癥，缺乏體育運(yùn)動(dòng)，以及炎性組分如增加的C反應(yīng)蛋白水平或其他炎性標(biāo)記所反映的。遺傳風(fēng)險(xiǎn)的信息可被醫(yī)師利用來幫助說服具體的患者調(diào)節(jié)生活方式(例如停止吸煙，減少熱量攝入，增加運(yùn)動(dòng))。最后，預(yù)防性措施的目的在于降低血壓，諸如減輕體重，減少鹽和酒精攝入，均可更好地激勵(lì)患者并基于HT的分子亞診斷來進(jìn)行選擇。本發(fā)明的另一目的是提供選擇人類受試者來研究藥物抗高血壓效果的方法。本發(fā)明的另一目的是選擇受試者供檢測(cè)抗高血壓藥物的臨床試驗(yàn)的方法。本發(fā)明的另一目的是提供利用HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的多態(tài)性預(yù)測(cè)HT臨床過程以及治療功效的方法。本發(fā)明的基因，基因產(chǎn)物以及藥劑還可用于治療HT,用于監(jiān)測(cè)治療效果，以及用于藥物開發(fā)。也可提供用于HT診斷、治療和預(yù)后的試劑盒。發(fā)明詳述代表性目標(biāo)HT風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體是具有至少一個(gè)HT風(fēng)險(xiǎn)因子^I個(gè)體，諸如HT家族史，中心性或其他類型的肥胖，缺乏體育運(yùn)動(dòng)，高鈉攝入，高飽和脂肪攝入，低鉀和/或鎂攝入，低HDL膽固醇，糖尿病，葡萄糖不耐受，胰島素抗性和代謝綜合征，升高的炎癥標(biāo)記，以及具有一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)SNP標(biāo)記的風(fēng)險(xiǎn)等位基因或單元型。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，HT風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體是HT風(fēng)險(xiǎn)基因中具有增加風(fēng)險(xiǎn)的等位基因的個(gè)體，其中多態(tài)性的存在表明對(duì)HT的易感性。本文術(shù)語"基因"指包含位于多肽編碼序列上游、和下游以及其中的所有調(diào)節(jié)性元件，mRNA的5，和3'非翻譯區(qū)，以及整個(gè)多肽編碼序列，包括基因的所有外顯子和內(nèi)含子序列(也包括可變剪接的外顯子和內(nèi)含子)的整體。風(fēng)險(xiǎn)等位基因和風(fēng)險(xiǎn)單元型的評(píng)估遺傳標(biāo)記是位于與HT相關(guān)的"多態(tài)性位點(diǎn)"的特定的"等位基因"。人群中超過一種序列是可能的核苷酸位置在本文稱為"多態(tài)性位點(diǎn)"。如果多態(tài)性位點(diǎn)的長度是單個(gè)核普酸，那么所述位點(diǎn)為SNP。例如在具體的染色體位點(diǎn)，人群的一個(gè)成員具有腺噪呤，人群的另一個(gè)成員在相同的位點(diǎn)具有胸腺嘧啶，那么該位點(diǎn)是多態(tài)性位點(diǎn)，并且更具體地，所述多態(tài)性位點(diǎn)是SNP。多態(tài)性位點(diǎn)的長度由于插入、缺失、轉(zhuǎn)變或轉(zhuǎn)位而可以是數(shù)個(gè)核苦酸。該序列就多態(tài)性位點(diǎn)而言的每個(gè)版本在本文都稱為多態(tài)性位點(diǎn)的"等位基因"。因此，在上文所述的實(shí)例中，SNP允許腺嘌呤等位基因也允許胸腺嘧啶等位基因。通常，將特定的基因稱為參比核苷酸序列。與參比不同的等位基因稱為"變體，，等位基因。參比核苷酸序列編碼的多肽是具有特定的參比氨基酸序列的"參比"多肽，變體等位基因編碼的多肽稱為具有變體氨基酸序列的"變體"多肽。核苷酸變體可以是導(dǎo)致影響多肽性質(zhì)的改變。這些序列差異，與參比核苦酸序列相比，包括插入，缺失，轉(zhuǎn)變和取代例如插入、缺失或轉(zhuǎn)變可導(dǎo)致移碼，產(chǎn)生改變的多肽；至少一個(gè)核苷酸的取代可導(dǎo)致過早的終止密碼子，氨基酸改變或異常mRNA剪接；數(shù)個(gè)核苷酸缺失，導(dǎo)致所述核苷酸編碼的一或多個(gè)氨基酸的缺失；數(shù)個(gè)核苷酸的插入，諸如通過不等重組或基因轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致讀碼框的編碼序列的中斷；整個(gè)或部分序列的復(fù)制；轉(zhuǎn)座；或核苷酸序列的重排，如上文詳細(xì)所述。所述序列變化改變HT易感性基因編碼的多肽。例如，基因中導(dǎo)致相應(yīng)多肽氨基酸序列改變的核苷酸改變可改變多肽的生理特征，導(dǎo)致其具有改變的生物活性/功能，分布或穩(wěn)定性?；蛘?，核苷酸序列變體可造成影響基因轉(zhuǎn)錄或其mRNA翻譯的改變。位于基因調(diào)節(jié)區(qū)域的多態(tài)性位點(diǎn)可導(dǎo)致基因的轉(zhuǎn)錄改變，例如由于改變的組織特異性，改變的轉(zhuǎn)錄速率或?qū)D(zhuǎn)錄因子的改變的響應(yīng)。位于對(duì)應(yīng)基因mRNA的區(qū)域中的多態(tài)性位點(diǎn)可導(dǎo)致mRNA的翻譯改變，例如通過誘導(dǎo)mRNA的穩(wěn)定的二級(jí)結(jié)構(gòu)和影響mRNA的穩(wěn)定性。所述序列改變可改變HT易感性基因的表達(dá)。如本文所述"單元型"指遺傳標(biāo)記("等位基因")的任何組合，諸如表3，4,5，7和8中所述的那些。單元型可包括兩個(gè)或更多等位基因。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的，相同的單元型可通過由不同鏈確定定義等位基因的單元型來不同地描述，例如本發(fā)明描述的單元型rs2221511,rs4940595，rsl522723，rsl395266(ATCC)與單元型rs2221511,rs4940595，rs1522723,rsl395266(TAGG)相同,其中等位基因自另一條鏈測(cè)定，或與單元型rs2221511,rs4940595,rsl522723，rsl395266(TTCC)相同,其中第一等位基因從另一條鏈測(cè)定。本文所述的單元型，例如具有諸如表3，4,5，7和8所示的標(biāo)記，在患HT的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的頻率高于在不患有HT的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的頻率。因此，這些單元型對(duì)于檢測(cè)HT或個(gè)體對(duì)HT的易感性具有預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，檢測(cè)單元型可通過本領(lǐng)域已知用于^^測(cè)位于多態(tài)性位點(diǎn)的序列的方法來完成。應(yīng)理解，本發(fā)明描述的HT相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等位基因和風(fēng)險(xiǎn)單元型可與位于本發(fā)明的HT相關(guān)基因中的其他"多態(tài)性位點(diǎn)"相關(guān)。這些其他HT相關(guān)多態(tài)性位點(diǎn)可等同地用作遺傳標(biāo)記或甚至更可用作病因性變異，用于解釋觀察到的本發(fā)明的風(fēng)險(xiǎn)等位基因和風(fēng)險(xiǎn)單元型與HT的相關(guān)性。在本發(fā)明描述的某些方法中，具有HT風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體是其中的風(fēng)險(xiǎn)等位基因或風(fēng)險(xiǎn)單元型被鑒定的個(gè)體。一個(gè)實(shí)施方案中，風(fēng)險(xiǎn)等位基因或風(fēng)險(xiǎn)單元型是賦予顯著HT風(fēng)險(xiǎn)的等位基因或單元型。一個(gè)實(shí)施方案中，與等位基因或單元型相關(guān)的顯著性作為讓步比測(cè)定。另一實(shí)施方案中，顯著性通過百分比測(cè)定。一個(gè)實(shí)施方案中，顯著風(fēng)險(xiǎn)作為至少約1.2的讓步比測(cè)定，包括但不限于:0.1,0.2，0.3，0.4，0.5,0.6，0.7,0.8,0.9，1.2，1.3,1.4,1.5,1.6,1.7，1.8，1.9,2.0,2.5,3.0，4.0，5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,30.0和40.0。另外的實(shí)施方案中，風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加或降低是至少約20%,包括但不限于約25%，30%,35%,40%,45%,50%，55%，60%，65°/。，70%,75%,80%,85%，90%，95%和98%。其他實(shí)施方案中，風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加是至少約50%。但是應(yīng)理解，鑒定風(fēng)險(xiǎn)在醫(yī)學(xué)上是否顯著也有賴于多種因素，包括具體的疾病，等位基因或單元型，并通常包括環(huán)境因素。HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的風(fēng)險(xiǎn)單元型或包含HT風(fēng)險(xiǎn)基因的一部分的風(fēng)險(xiǎn)單元型是與其在健康個(gè)體(對(duì)照)中的存在頻率相比，更頻繁存在于有HT風(fēng)險(xiǎn)(受影響)個(gè)體中的單元型，并且其中單元型的存在指示HT或HT易感性。優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法包括評(píng)估個(gè)體中HT風(fēng)險(xiǎn)基因中或包含HT風(fēng)險(xiǎn)基因的一部分的SNP的存在或頻率，其中與健康對(duì)照個(gè)體相比SNP的過量或更高頻率表明所述個(gè)體患有HT，或者對(duì)HT易感。見例如表3，4,5，7和8中的SNP,其可形成可用作篩選工具的單元型。這些SNP標(biāo)記可在風(fēng)險(xiǎn)單元型中鑒定。例如，風(fēng)險(xiǎn)單元型可包括微衛(wèi)星標(biāo)記和/或SNP,諸如表3，4,5，7和8中所示的。單元型的存在指示HT，或HT易感性，由此表明個(gè)體落入本發(fā)明所述治療方法的目標(biāo)人群中。因此，本發(fā)明的方法具體涉及定義以下指示HT的風(fēng)險(xiǎn)單元型的一或數(shù)種SNP標(biāo)記的檢測(cè)1)rs4845303(A/T)(SEQIDNO:980),rs6428195(C/G)(SEQIDNO:1030)和rsl935659(A/G)(SEQIDNO:637),其定義單元型ACG;2)rsl997454(A/G)(SEQIDNO:656),rs2139502(A/G)(SEQIDNO:709)和rsl519991(A/C)(SEQIDNO:542)，其定義單元型AGC;3)rsl521409(A/G)(SEQIDNO:544),rsl0511365(C/T)(SEQIDNO:316)和rsl0511366(C/T)(SEQIDNO:317)，其定義單元型ACT;4)rs7679959(C/G)(SEQIDNO:1178)，rsl0517338(C/G)(SEQIDNO:381)和rs959297(A/T)(SEQIDNO:1338)，其定義單元型CGA;5)rs2278677(A/G)(SEQIDNO:749)，rs3886091(C/G)(SEQIDNO:899),rsl998167(A/G)(SEQIDNO:657)，rsl998168(A/G)(SEQIDNO:658)和rs2235280(A/G)(SEQIDNO:740),其定義單元型GCAGG;6)rsl0521062(A/C)(SEQIDNO:404),rsl0512296(A/G)(SEQIDNO:331),rsl924001(C/G)(SEQIDNO:633)和rs2417359(A/G)(SEQIDNO:784),其定義單元型AACG;7)rsl0508933(C/G)(SEQIDNO:289)，rsl050術(shù)l(A/G)(SEQIDNO:295)和rsl0490967(A/G)(SEQIDNO:94)，其定義單元型GGA;8)rsl0508771(A/T)(SEQIDNO:286)，rs3006608(C/T)(SEQIDNO:854),rsl0508773(C/T)(SEQIDNO:287)和rs950132(C/T)(SEQIDNO:1325)，其定義單元型TCCC;9)rsl386486(C/T)(SEQIDNO:472)，rsl386485(A/C)(SEQIDNO:471)，rsl386483(A/G)(SEQIDNO:470)和rs7977245(C/T)(SEQIDNO:1212)，其定義單元型CAGT;10)rs276002(A/G)(SEQIDNO:814)和rs274460(A/G)(SEQIDNO:810)，其定義單元型AA;11)rsl2453S3(A/G)(SEQIDNO:430),rs2133829(C/T)(SEQIDNO:707)，rs2173738(C/T)(SEQIDNO:722)，rs2050528(C/T)(SEQIDNO:677)和rs202970(C/T)(SEQIDNO:671)，其定義單元型GCTTC;12)rsl395266(C/T)(SEQIDNO:476)，rs931850(A/G)(SEQIDNO:1303)和rsl522722(C/T)(SEQIDNO:547)，其定義單元型TAC;13)rs22215U(A/G)(SEQIDNO:733)，rs4940595(G/T)(SEQIDNO:986),rsl522723(C/T)(SEQIDNO:548)和rsl395266(C/T)(SEQIDNO:476)，其定義單元型ATCC;14)rs2825555(A/G)(SEQIDNO:819),rs2825583(C/T)(SEQIDNO:820),rs2825601(A/G)(SEQIDNO:821),rs2825610(G/T)(SEQIDNO:822)和rsl489734(A/G)(SEQIDNO:532)，其定義單元型ATGGA監(jiān)測(cè)治療*本發(fā)明還涉及監(jiān)測(cè)HT治療對(duì)一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)(例如相對(duì)或絕對(duì)表達(dá))的有效性的方法。HT易感基因mRNA,其編碼的多肽，或所編碼多肽的生物活性可在外周血或其衍生細(xì)胞的樣品中檢測(cè)。評(píng)估多肽的表達(dá)水平或生物活性可在利用HT治療劑進(jìn)行治療之前和之中進(jìn)行?；蛘?，HT治療的有效性可通過監(jiān)測(cè)與表6所示HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的一或多種多肽相關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑來跟蹤。檢測(cè)生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑可通過例如在治療之前和之中測(cè)定來自血漿蛋白質(zhì)組的一或多種多肽和/或通過測(cè)定來自血漿代謝組的一或多種代謝物來進(jìn)行。治療的有效性可在利用HT治療劑的治療之后通過比較生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑中觀察到的改變與得自健康受試者的數(shù)據(jù)來評(píng)估。例如，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可評(píng)估作為目標(biāo)人群成員的個(gè)體對(duì)利用HT抑制劑的治療的響應(yīng)，這可通過在普通或特定細(xì)胞亞級(jí)分或細(xì)胞亞級(jí)分組合中在外周血中檢驗(yàn)HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的生物活性，或HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽或mRNA的絕對(duì)和/或相對(duì)水平來進(jìn)行。此外，HT風(fēng)險(xiǎn)基因中或與之接近(在1-100kb之內(nèi))的變異諸如單元型或突變可用于鑒定具有較高的HT風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體以增加藥劑用于預(yù)防或治療HT或其并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)的力量或效力。所述單元型和其他變異可用于在臨床試驗(yàn)中排除或分開在其HT中很可能涉及其他途徑的患者，以富集具有與受檢治療相關(guān)的途徑的患者和提高臨床試驗(yàn)的效力和靈敏度。所述變異可用作遺傳藥理學(xué)試驗(yàn)來指導(dǎo)個(gè)體的藥劑選擇。引物，探針和核酸分子"探針，，或"引物"是以堿基特異性方式與核酸分子的互補(bǔ)鏈雜交的寡核苦酸。"堿基特異性方式"指兩條序列必須具有足以使引物或探針雜交的核苷酸互補(bǔ)性程度。因此，所述引物或探針序列無需與模板序列完全互補(bǔ)。非互補(bǔ)堿基或經(jīng)修飾的堿基可散布在引物或探針之中，條件是堿基取代不抑制雜交。核酸模板也可包括與引物或探針具有不同程度互補(bǔ)性的"非特異性引發(fā)序列，，或"非特異性序列"。所述探針和引物包括多肽核酸(NielsenPEetal,1991)。探針或引物包括與本發(fā)明的核酸的至少約15,例如約20-25個(gè)，在某些實(shí)施方案中約40，50或75個(gè)連續(xù)核苷酸雜交的核酸區(qū)域，諸如包含連續(xù)核酸序列的核酸。優(yōu)選實(shí)施方案中，探針或引物包含100或更少的核苷酸，在某些實(shí)施方案中，為6-50個(gè)核苷酸，例如12-30個(gè)核苷酸。其他實(shí)施方案中，探針或引物與連續(xù)核酸序列或所述連續(xù)核苷酸序列的互補(bǔ)序列具有至少70%的同一性，例如至少80%的同一性，某些實(shí)施方案中，至少90%的同一性，其他實(shí)施方案中，至少95%的同一性，或甚至能選擇性地與該連續(xù)核酸序列或該連續(xù)核苦酸序列的互補(bǔ)序列雜交。通常，所述探針或引物還包含標(biāo)記，例如放射性同位素，熒光化合物，酶，或酶輔因子。本發(fā)明的反義核酸分子可利用例如在GenBank數(shù)據(jù)庫中可得的核苷酸序列設(shè)計(jì)，所述核苷酸序列是表6的HT相關(guān)基因以及含有表2-5和7-11所示多態(tài)性位點(diǎn)的核芬酸序列。反義寡核苷酸可利用化學(xué)合成和酶連接反應(yīng)利用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。例如，反義核酸分子(例如反義寡核苷成，所述修飾設(shè)計(jì)為增加分子的生物穩(wěn)定性或增加反義和有義核酸之間形成的雙鏈體的物理穩(wěn)定性，例如可使用硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸?；蛘撸戳x核酸分子可利用其中以反義方向(即從插入的核酸分子轉(zhuǎn)錄的RNA對(duì)于目的靶核酸而言是反義方向的)亞克隆了核酸分子的表達(dá)載體來通過生物方法進(jìn)行制備。本發(fā)明描述的表6的HT相關(guān)基因的核酸序列也可用于與患者中的內(nèi)源性DNA序列比較以鑒定遺傳疾病(例如對(duì)HT的傾向性或易感性)，以及作為探針，諸如用于雜交和發(fā)現(xiàn)相關(guān)DNA序列或自樣品提取已知序列。所述核酸序列可進(jìn)一步用于衍生引物用于遺傳識(shí)別，利用DNA免疫技術(shù)激發(fā)抗多肽抗體，以及作為抗原激發(fā)抗DNA抗體或引發(fā)免疫應(yīng)答。本文鑒定的核香酸序列的部分或片段(以及相應(yīng)的完整基因序列)可以多種方式作為多核苷酸反應(yīng)劑使用。例如，這些序列可用于(i)在染色體上繪制它們各自的基因；并由此定位與遺傳疾病相關(guān)的基因區(qū)；(ii)從微小生物樣品鑒定個(gè)體(組織分型)；和(iii)輔助生物樣品中的法醫(yī)學(xué)鑒定。此外，本發(fā)明的核香酸序列可用于鑒定和表達(dá)用于分析、定性或治療用途的重組多肽，或作為其中表達(dá)相應(yīng)多肽的組織的標(biāo)記，表達(dá)可為組成性的，在組織分化中的，或在疾病狀態(tài)中的。所述核酸序列還可用作本文所述的篩選和/或診斷試驗(yàn)中的反應(yīng)劑，并也可被包含作為試劑盒(例如反應(yīng)試劑盒)的組分，用于本文所述的篩選和/或"^斷試一瞼中。多克隆和單克隆抗體也提供了特異性結(jié)合基因產(chǎn)物的一種形式但不結(jié)合基因產(chǎn)物的其他形式的多克隆和/或單克隆抗體。也提供了結(jié)合變體或參照基因產(chǎn)物中含有多態(tài)性位點(diǎn)的部分的抗體。本文中術(shù)語"抗體"指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有特異性結(jié)合抗原的抗原結(jié)合位點(diǎn)的分子。特異性結(jié)合本發(fā)明多肽的分子是結(jié)合所述多肽或其片段，但基本上不結(jié)合天然含有所述多肽的樣品例如生物樣品中的其他分子的分子。免疫球蛋白分子的免疫活性片段的實(shí)例包括F(ab)和F(ab')片段，其可通過利用酶諸如胃蛋白酶處理抗體來產(chǎn)生。本發(fā)明提供結(jié)合本發(fā)明多肽的多克隆和單克隆抗體。本文中術(shù)語"單克隆抗體"或"單克隆抗體組合物"指含有僅一種類型的抗體結(jié)合位點(diǎn)的抗體分子的群體，所述抗原結(jié)合位點(diǎn)能與本發(fā)明多肽的具體表位發(fā)生免疫反應(yīng)。單克隆抗體組合物由此典型的顯示對(duì)可與其發(fā)生免疫反應(yīng)的本發(fā)明具體多肽的單結(jié)合親和力。多克隆抗體可如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的那樣通過用合意的免疫原，例如本發(fā)明的多肽或其片段來免疫適宜受試者來制備。經(jīng)免疫的受試者中的抗體滴度可隨時(shí)間通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)諸如利用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)利用固定的多肽來監(jiān)測(cè)。如果需要，針對(duì)所述多肽的抗體分子可自哺乳動(dòng)物(例如從血液)分離，并通過已知技術(shù)諸如蛋白A層析進(jìn)一步純化，以獲得IgG級(jí)分。在免疫后的適宜時(shí)間，例如抗體滴度最高時(shí)，產(chǎn)抗體細(xì)胞可自受試者獲得并用于通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備單克隆抗體，所述技術(shù)諸如雜交瘤技術(shù)(KohlerGandMilsteinC，1975)，人B細(xì)胞雜交瘤技術(shù)(KozborDetal,1982)，EBV-雜交瘤技術(shù)(ColeSPetal，1994)，或三交瘤技術(shù)(HeringSetal,1988)。為了制備雜交瘤，將永生細(xì)胞系(通常是骨髓瘤)與來自用上述免疫原進(jìn)行免疫的哺乳動(dòng)物的淋巴細(xì)胞(通常是脾細(xì)胞)融合，并對(duì)所得雜交瘤細(xì)胞的培養(yǎng)物上清進(jìn)行篩選，鑒定產(chǎn)生與本發(fā)明的多肽結(jié)合的單克隆抗體的雜交瘤。用于融合淋巴細(xì)胞和永生化細(xì)胞系的任何許多已知方案可用于產(chǎn)生本發(fā)明多肽的單克隆抗體的目的(BiererBetal,2002)。此外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，所述方法有很多有用的變異形式。作為制備單克隆抗體分泌型雜交瘤的替代，可通過利用所述多肽來篩選重組組合免疫球蛋白文庫(例如抗體噬菌體展示文庫)，分離結(jié)合多肽的免疫球蛋白文庫成員(HayashiNetal,1995;HayBNetal,1992;HuseWDetal，1989;GriffithsADetal,1993),由此鑒定并分離本發(fā)明多肽的單克隆抗體。產(chǎn)生和篩選噬菌體展示文庫的試劑盒可購得。此外，重組抗體，諸如包含人和非人部分的嵌合和人源化單克隆抗體，其可利用標(biāo)準(zhǔn)重組DNA技術(shù)制備，它們包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。所述嵌合及人源化單克隆抗體可通過本領(lǐng)域已知的重組DNA技術(shù)制備。通常，本發(fā)明的抗體(例如單克隆抗體)可用于通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)諸如親和層析或免疫沉淀分離本發(fā)明的多肽。多肽特異性抗體可促進(jìn)天然多肽從細(xì)胞的純化，以及在宿主細(xì)胞中表達(dá)的重組制備的多肽的純化。此外，對(duì)本發(fā)明多肽特異的抗體可用于檢測(cè)所述多肽(例如在細(xì)胞裂解物，細(xì)胞上清，或組織樣品中)以評(píng)估多肽的豐度以及表達(dá)模式。抗體可用于診斷性監(jiān)測(cè)組織諸如血液中的蛋白水平，作為預(yù)測(cè)HT易感性的試驗(yàn)的一部分或者臨床檢測(cè)方法的一部分，例如用于測(cè)定給定治療方案的功效。檢測(cè)可通過將抗體與可檢測(cè)物質(zhì)偶聯(lián)來易化?？蓹z測(cè)物質(zhì)的實(shí)例包括各種酶，輔基，熒光物質(zhì)，發(fā)光物質(zhì)，生物發(fā)光物質(zhì)和放射性物質(zhì)。適宜酶的實(shí)例包括辣根過氧化物酶，石成性磷酸酶，P-半乳糖苷酶，以及乙酰膽石咸酯酶；適宜輔基復(fù)合物的實(shí)例包括鏈霉親合素/生物素和親合素/生物素；適宜的熒光物質(zhì)的實(shí)例包括傘形酮，熒光素，異疏氰酸熒光素，若丹明，二氯三嗪基胺熒光素，丹磺酰氯或藻紅蛋白；發(fā)光物質(zhì)的實(shí)例包括魯米諾；生物發(fā)光物質(zhì)的實(shí)例包括螢光素酶，螢光素，和水母發(fā)光蛋白，適宜放射性物質(zhì)的實(shí)例包括1251,1311,35S和3H。診斷實(shí)驗(yàn)本文所述的探針，引物和抗體可用于診斷HT或診斷HT易感性的方法中，以及用于診斷HT或HT易感性或診斷與HT相關(guān)的疾病或病癥的試劑合*本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，診斷HT或HT易感性(或診斷與HT相關(guān)疾病或病癥或者對(duì)其易感性)通過如本文所述在受試者的核酸中檢測(cè)一或多種本發(fā)明所述的風(fēng)險(xiǎn)等位基因或風(fēng)險(xiǎn)單元型或風(fēng)險(xiǎn)等位基因和風(fēng)險(xiǎn)單元型的組合來進(jìn)行。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，診斷HT或HT易感性(或診斷與HT相關(guān)疾病或病癥或者對(duì)其易感性)通過在受試者的核酸中檢測(cè)與本發(fā)明描述的風(fēng)險(xiǎn)等位基因和/或風(fēng)險(xiǎn)單元型相關(guān)的一或數(shù)個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)來進(jìn)行。最有用的診斷性多態(tài)性位點(diǎn)是改變HT相關(guān)基因的多肽結(jié)構(gòu)的那些，其原因是由于移碼突變；由于過早的終止密碼子，由于氨基酸改變或由于異常mRNA剪接。許多情況中基因中導(dǎo)致相應(yīng)多肽氨基酸序列改變的核苷酸改變可通過產(chǎn)生具有改變的生物活性/功能，分布或穩(wěn)定性的多肽而改變多肽的生理性質(zhì)。其他在診斷上有用的多態(tài)性位點(diǎn)是影響HT相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄或其mRNA的翻譯的那些，這是由于改變的組織特異性，改變的轉(zhuǎn)錄速率，改變的對(duì)生理狀態(tài)的響應(yīng)，改變的mRNA翻譯效率，以及改變的mRNA穩(wěn)定性。改變HT相關(guān)基因的多肽結(jié)構(gòu)或改變HT相關(guān)基因的表達(dá)的核苦酸序列變體的存在對(duì)于HT易感性具有診斷性。對(duì)于診斷應(yīng)用，可能存在提示性多態(tài)性用于預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，其與功能性多態(tài)性處于連鎖不平衡中。所述功能性多態(tài)性可改變剪接位點(diǎn)，影響mRNA穩(wěn)定性或運(yùn)輸，或以其它方式影響核酸的轉(zhuǎn)錄或翻譯。與功能性多態(tài)性相關(guān)的核苷酸序列變體的存在對(duì)于HT易感性具有診斷性。雖然我們已經(jīng)在試驗(yàn)部分中進(jìn)行了基因分型并包括了有限數(shù)目的示例性SNP標(biāo)記，預(yù)期本發(fā)明鑒定的任何HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的上述任何功能性、調(diào)節(jié)性或其他突變或改變可預(yù)測(cè)HT風(fēng)險(xiǎn)。在測(cè)定個(gè)體的核酸中存在于本發(fā)明的一或多個(gè)HT相關(guān)SNP標(biāo)記以及與本發(fā)明HT相關(guān)SNP標(biāo)記有關(guān)的多態(tài)性位點(diǎn)中的核苷酸的診斷試驗(yàn)中，可通過可精確測(cè)定存在于多態(tài)性位點(diǎn)中的核苦酸的任何方法或技術(shù)來進(jìn)行。多種適宜方法在本領(lǐng)域有描述(KwokP-Y,2001;SyvanenA-C,2001)。這些方法包括，但不限于，雜交試驗(yàn)，連接試驗(yàn)，引物延伸試驗(yàn)，酶切割試驗(yàn)，化學(xué)切割實(shí)驗(yàn)以及這些實(shí)驗(yàn)的任何組合。這些實(shí)驗(yàn)可包括或不包括PCR，固相步驟，修飾的寡核苷酸，標(biāo)記的探針或標(biāo)記的核苷酸，并且所述實(shí)驗(yàn)可為多元或單元的。如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，存在于多態(tài)性位點(diǎn)中的核苷酸可從一條核酸鏈或兩條核酸鏈確定。本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，HT易感性的診斷也可通過檢測(cè)一或數(shù)個(gè)HT相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄來進(jìn)行。轉(zhuǎn)錄中的改變可通過本領(lǐng)域描述的多種方法分析，包括例如雜交法，酶切割實(shí)驗(yàn)，RT-PCR實(shí)驗(yàn)和微陣列。收集來自個(gè)體的受試樣品并評(píng)估來自樣品中存在的RNA的HT相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄中的改變。改變的轉(zhuǎn)錄對(duì)于HT易感性具有診斷意義。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，HT易感性的診斷也可通過檢驗(yàn)HT易感性多肽的表達(dá)和/或結(jié)構(gòu)和/或功能來進(jìn)行。評(píng)估來自個(gè)體的受試樣品中HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的表達(dá)的改變和/或結(jié)構(gòu)和/或功能的改變的存在，或者評(píng)估HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的具體的多肽變體(例如同種型)的存在。HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的表達(dá)中的改變可為例如，定量多肽表達(dá)中(即產(chǎn)生的多肽的量)的改變；HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的結(jié)構(gòu)和/或功能的改變是定性多肽表達(dá)的改變(例如突變體HT易感性多肽或不同剪接變體或同種型的表達(dá))。優(yōu)選實(shí)施方案中，HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的具體剪接變體或剪接變體的具體模式為可能。HT易感性多肽的表達(dá)和/或結(jié)構(gòu)和/或功能的改變可通過本領(lǐng)域已知的各種方法，例如通過基于層析，光鐠法，比色法，電泳，等電聚焦，特異表達(dá)或組成的"改變，，在本文中指受試樣品中的表達(dá)或組成與對(duì)照樣品中HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的表達(dá)或組成相比的改變。對(duì)照樣品是對(duì)應(yīng)受試樣品的樣品(即來自相同的細(xì)胞類型)，并來自不受HT影響的個(gè)體。受試樣品中多肽的表達(dá)或組成與對(duì)照樣品相比的改變表明HT易感性。利用上述特異性結(jié)合突變體HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的抗體或特異性結(jié)合非突變基因編碼的多肽的抗體，或特異性結(jié)合HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的具體剪接變體的抗體的Western印跡分析可用于鑒定具體的剪接變體或同種型或多態(tài)性或突變體HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽在受試樣品中的存在，或具體的剪接變體或同種型或非多態(tài)性或非突變體基因編碼的多肽在受試樣品中的缺失。多態(tài)性或突變基因編碼的多肽的存在或非多態(tài)性或非突變基因編碼的多肽的缺失，對(duì)于HT易感性具有診斷意義，就像HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的具體剪接變體的存在(或缺失)一樣。該方法的一個(gè)實(shí)施方案中，受試樣品中的HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的水平或量與對(duì)照樣品中HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的水平或量進(jìn)行比較。受試樣品中的多肽的水平或量比對(duì)照樣品中多肽的水平或量更高或更低，并且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，指示HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的表達(dá)發(fā)生改變，并且對(duì)于HT易感性具有診斷意義。或者，對(duì)受試樣品中HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的組成與對(duì)照樣品中HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的組成進(jìn)行比較(例如不同剪接變體的存在)。受試樣品中多肽的組成與對(duì)照樣品中多肽組成相比的差異對(duì)于HT易感性具有診斷意義。另一實(shí)施方案中，所述多肽的水平或量以及組成可在受試樣品和對(duì)照樣品中評(píng)估。受試樣品中多肽的量或水平與對(duì)照樣品相比的差異；受試樣品中的組成與對(duì)照樣品相比的差異；或量或水平的差異以及組成的差異表明HT易感性。另一實(shí)施方案中，可進(jìn)行多態(tài)性或突變HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的剪接變體或同種型的評(píng)估。所述評(píng)估可直接(例如通過檢查多肽本身)，或間接(例如通過4全查編碼所述多肽的mRNA,例如通過mRNA繪圖)進(jìn)行。例如，本文描述的探針或引物可用于利用標(biāo)準(zhǔn)方法確定哪些剪接變體或同種型是由HT風(fēng)險(xiǎn)基因mRNA編碼的。與HT或HT風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的具體剪接變體或同種型在受試樣品中的存在，或與HT或HT風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)的具體剪接變體或同種型在受試樣品中的缺失，對(duì)具有診斷意義。類似地，與HT或HT風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的具體剪接變體或同種型在受試樣品中的缺失，或與HT或HT風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)的具體剪接變體或同種型在受試樣品中的存在對(duì)于HT風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)疾病或病癥或?qū)T風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)疾病或病癥的易感性的缺失具有診斷意義。本發(fā)明還涉及診斷和鑒定個(gè)體中的HT易感性的方法，通過鑒定HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的風(fēng)險(xiǎn)等位基因或風(fēng)險(xiǎn)單元型來進(jìn)行。一個(gè)實(shí)施方案中，所述風(fēng)險(xiǎn)等位基因或風(fēng)險(xiǎn)單元型是單元型的存在顯著增加HT風(fēng)險(xiǎn)的等位基因或單元型。盡管應(yīng)理解鑒定風(fēng)險(xiǎn)是否顯著可能有賴于多種因素，包括具體的疾病，單元型，并通常涉及環(huán)境因素，顯著性可通過讓步比或百分比測(cè)定。另一實(shí)施方案中，顯著性通過百分比測(cè)定。一個(gè)實(shí)施方案中，顯著風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量為讓步比為0.8以下或至少約1.2,包括但不限于:0.1，0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7，0.8，0.9,1.2,1.3，1.4,1.5,1.6,1,7,1.8，1.9，2.0，2.5，3.0,4.0，5.0,10.0，15.0，20.0,25.0，30.0和40.0。另一實(shí)施方案中，讓步比為至少1.2是顯著的。另一實(shí)施方案中，讓步比為至少約1.5是顯著的。另一實(shí)施方案中，風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加和減小是至少約1.7。另一實(shí)施方案中，風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加是至少約20%包括但不限于約25%，30%，35%,40%，45%,50°/。，55%,60%，65%，70%,75%,80%，85%，90%，95%和98%。另一實(shí)施方案中，風(fēng)險(xiǎn)的顯著增加或減小是至少約50%。但是應(yīng)理解鑒定風(fēng)險(xiǎn)在醫(yī)學(xué)上是否顯著也可能有賴于多種因素，包括具體的疾病，等位基因或單元型，并通常包括環(huán)境因素。本發(fā)明涉及診斷個(gè)體中的HT或HT易感性的方法，包括篩選HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的風(fēng)險(xiǎn)單元型，與其在健康個(gè)體(對(duì)照)中存在的頻率相比，其更頻繁地存在于HT易感(受影響的)患者中，其中所述單元型的存在指示HT或HT易感性。見表3,4，6,7和8中的SNP標(biāo)記，其中包含可用作篩選工具的單元型。來自這些列表的SNP標(biāo)記代表風(fēng)險(xiǎn)單元型并可用于設(shè)計(jì)用于測(cè)定HT易感性的診斷實(shí)驗(yàn)?？捎糜谠\斷方法中的試劑盒(例如反應(yīng)劑試劑盒)包含可用于本發(fā)明所述任何方法的組分，包括例如PCR引物，本文所述的雜交探針或引物(例如標(biāo)記的探針或引物)，對(duì)SNP標(biāo)記進(jìn)行基因分型用劑，；險(xiǎn)測(cè)標(biāo)記分子的用劑，限制酶(例如用于RFLP分析)，等位基因特異性寡核苦酸，DNA聚合酶，RNA聚合酶，標(biāo)記酶，結(jié)合改變的或未改變的(天然)HT易感性多肽的抗體，擴(kuò)增包含一或數(shù)個(gè)HT風(fēng)險(xiǎn)基因的方法，或分析一或數(shù)個(gè)HT風(fēng)險(xiǎn)基因的核酸序列或分析一或數(shù)個(gè)HT易感性多肽的氨基酸序列的方法等。一個(gè)實(shí)施方案中，診斷HT易感性的試劑盒可包含用于對(duì)HT風(fēng)險(xiǎn)基因中包含風(fēng)險(xiǎn)單元型的區(qū)域進(jìn)行核酸擴(kuò)增的引物，所述風(fēng)險(xiǎn)單元型更加頻繁地存在于易患HT個(gè)體中。所述引物可利用側(cè)接HT指示性SNP的核酸部分來設(shè)計(jì)。本發(fā)明基于這樣的原理，即可進(jìn)行一次或少數(shù)基因分型并且待分型的序列變異可基于它們預(yù)測(cè)HT的能力選擇。為此原因，可以使用任何對(duì)基因組DNA樣品中的序列變異進(jìn)行基因分型的方法。因此，本發(fā)明的檢測(cè)方法還可包括組合涉及年齡、性別、HT家族史、糖尿病和高膽固醇血癥，以及涉及受試者CVD或糖尿病的醫(yī)學(xué)史的信息，與得自所述方法(見權(quán)利要求1)的步驟(b)的結(jié)果，用于證實(shí)得自檢測(cè)步驟的提示。所述信息也可涉及家族中的高膽固醇血癥，吸煙狀況，家族中的HT,CVD史，家族中的肥胖癥，以及腰-臀圍比(cm/cm)。本發(fā)明的4企測(cè)方法還可包括檢測(cè)血液，血清或血漿膽固醇，HDL膽固醇，LDL膽固醇，甘油三酯，載脂蛋白B和AI，纖維蛋白原，鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，C-反應(yīng)蛋白，血清或血漿胰島素濃度的步驟。預(yù)測(cè)HT可能性的分?jǐn)?shù)也可利用多變量失效時(shí)間(multivariatefailuretimemodel)模型或?qū)?shù)回歸方程來計(jì)算。來自上述方法的其他步驟的結(jié)果使得利用如下對(duì)數(shù)回歸方程計(jì)算患HT的可能性的步驟成為可能。HT可能性=1/[1+e(-(-a+S(bi*Xi))]，其中e是Napier，s常數(shù),Xi是HT相關(guān)變量，bi是對(duì)數(shù)函數(shù)中這些變量的系數(shù)，并且a是對(duì)數(shù)函數(shù)中的常數(shù)項(xiàng)，其中a和bi優(yōu)選在使用所述方法的人群中測(cè)定，Xi優(yōu)選在已經(jīng)對(duì)其使用所述方法的人群中測(cè)定的變量中選擇。優(yōu)選的bi值為-20到20;i為0(零)到100,000。負(fù)系數(shù)bi表示標(biāo)記是降低風(fēng)險(xiǎn)型的，正系數(shù)表明標(biāo)記是增加風(fēng)險(xiǎn)型的。Xi是二元變量，其值可為或可編碼為0(零)或1(壹)諸如SNP標(biāo)記。所述模型還可包括任何變量Xi的相互作用(產(chǎn)物)或項(xiàng)，例如biXi。開發(fā)用于將信息組合從而將HT簡單地預(yù)測(cè)為l年，2年，5年，10年或20年中的百分比風(fēng)險(xiǎn)的算法?；蛘撸y(tǒng)計(jì)學(xué)模型是失效時(shí)間模型諸如Cox成比例危險(xiǎn)性模型(proportionalhazards'model),其^也迭^才莫型(iterativemodel)和S申經(jīng)網(wǎng)纟備才莫型(neuralnetworkingmodel)。所述檢驗(yàn)可作為篩選或傾向性檢驗(yàn)，用于檢測(cè)健康人中以及高風(fēng)險(xiǎn)人(其具有例如HT家族史，中心型或其他類型的肥胖，缺乏體育活動(dòng)，高鈉攝入，高飽和脂肪攝入，低鉀和/或鎂攝入，低HDL膽固醇，糖尿病，葡萄糖不耐受，胰島素抗性和代謝綜合征，升高的炎癥標(biāo)記，或這些的組合或升高水平的任何其他HT風(fēng)險(xiǎn)因子)中的HT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。所述方法可用于預(yù)測(cè)和早期診斷成人中的HT，在臨床實(shí)驗(yàn)中對(duì)受試者進(jìn)行分組和選擇，和/或?yàn)閺?qiáng)化的預(yù)防性和治療性干預(yù)手段的人群進(jìn)行分組和選擇。目的在于降低臨床藥物實(shí)驗(yàn)和醫(yī)療的成本。藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含本文的藥劑，具體是HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的核苷酸，和/或包含其他由HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的剪接變體；和/或改變(例如增強(qiáng)或抑制)本發(fā)明所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)或HT易感性基因多肽活性的藥劑。例如，多肽，蛋白(例如受體)，改變HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)的藥劑，或HT易感性多肽結(jié)合劑或結(jié)合配偶體，其片段，融合蛋白或藥物前體，或包含本發(fā)明核苷酸的核苷酸或核酸構(gòu)建體(載體)，或改變HT易感性基因多肽活性的藥劑，可利用生理上可接受的載體或賦形劑一起配制，來制備藥物組合物。所述載體和組合物可為無菌的。所述配制劑應(yīng)適合給藥模式。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含至少部分逆轉(zhuǎn)與本發(fā)明的HT相關(guān)基因(表6)相關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑中的HT相關(guān)改變的藥劑。適宜可藥用載體包括但不限于水，鹽溶液(例如NaCl)，鹽水，緩沖的鹽水，醇，甘油，乙醇，阿拉伯樹膠，植物油，苯曱基醇，聚乙二醇，明膠，碳水化合物諸如乳糖，麥芽糖或淀粉，葡萄糖，硬脂酸鎂，滑石，硅酸，粘性石蠟，香料油，脂肪酸酯，羥曱基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等，以及其組合。如需要，所述藥物制備物可與輔助藥劑，例如潤滑劑，防'腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，用于影響滲透壓的鹽，緩沖劑，著色、調(diào)味和/或芳香物質(zhì)等混合，其不與活性劑發(fā)生有害反應(yīng)。如果需要，所述組合物也可含有少量的濕潤或乳化劑，或pH緩沖劑。所述組合物可為液體溶液，懸液，乳液，片劑，丸劑，膠嚢，持續(xù)釋放的劑型或粉劑。所述組合物可配制為栓劑，利用傳統(tǒng)黏合劑和載體諸如甘油三酯?？诜┬涂砂瑯?biāo)準(zhǔn)載體諸如藥用級(jí)別的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，糖精鈉，纖維素，碳酸鎂等。導(dǎo)入這些組合物的方法包括但不限于，經(jīng)皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、眼內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、局部，口服和鼻內(nèi)。導(dǎo)入的其他適宜方法也可包括基因療法(如下所述)，可再裝填的或可生物降解的裝置，顆粒加速裝置("基因槍")以及緩慢釋放型聚合裝置。本發(fā)明的藥物組合物也可作為組合治療的一部分與其他藥劑一同給藥。所述組合物可根據(jù)常規(guī)方法作為藥物組合物配制經(jīng)改造用于人類給藥。例如，靜脈內(nèi)給藥的組合物通常為無菌等張含水緩沖液中的溶液。如果需要，組合物也可包含助溶劑，和局部麻醉劑用于緩解注射位點(diǎn)的疼痛。各種成分通?？煞珠_或在單位劑量形式中混合提供，例如作為干的凍干粉末或無水濃縮物在密封容器諸如標(biāo)明活性藥劑的量的安瓿或藥嚢中。如果組合物通過輸注給藥，其可利用含有無菌藥用級(jí)水、鹽水或葡萄糖/水的輸注瓶來進(jìn)行分散。如果組合物將通過注射給藥，也可提供無菌注射用水或鹽水的安瓿使得所述成分可在給藥之前被混合。對(duì)于局部用藥，可使用不可噴灑的形式，粘性到半固體或固體形式，包含適于局部給藥并具有優(yōu)選超過水的動(dòng)力學(xué)粘性的載體。適宜的劑型包括但不限于溶液，懸液，乳液，乳膏，油膏，粉劑，灌腸劑，洗液，溶膠，擦劑，藥膏，氣溶膠等，其如果需要是無菌的或與輔助劑混合，所述輔助劑例如防腐劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，緩沖液或用于影響滲透壓的鹽等。所述藥劑可摻入化妝品配制劑。對(duì)于局部應(yīng)用，可噴灑的氣溶膠劑型也是適宜的，其中活性組分優(yōu)選與固體或液體惰性載體物質(zhì)組合，可包裝在擠壓瓶中，或與加壓揮發(fā)物通常是氣體推進(jìn)劑例如加壓氣體混合。本文所述藥劑可配制為中性或鹽形式。可藥用鹽包括那些與游離氨基基團(tuán)形成的，諸如那些衍生自鹽酸、磷酸、醋酸、草酸、酒石酸等的，以及那些與游離羧基基團(tuán)形成的，諸如那些衍生自氫氧化鈉、氫氧化鉀，氫氧化銨，氫氧化鈣，氫氧化鐵，異丙胺，三乙胺，2-乙氨基乙醇，組氨酸，普魯卡因等的。所述藥劑以治療有效量給藥。在具體疾病或病癥的治療中所述藥劑的有效量有賴于所述疾病或病癥的性質(zhì)，并可通過標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)測(cè)定。此外，體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可任選用于幫助鑒定最佳劑量范圍。將在配制劑中采用的精確劑量也有賴于給藥途徑，以及HT癥狀嚴(yán)重性，并應(yīng)根據(jù)實(shí)施者的判斷以及每個(gè)患者的情況確定。有效量可從來自體外或動(dòng)物模型檢測(cè)系統(tǒng)的劑量響應(yīng)曲線外推。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括對(duì)HT或HT易感性的治療(預(yù)防性和/或治療性)方法，諸如本文所述目標(biāo)人群中的個(gè)體，其利用HT治療劑。"HT治療劑"是改變(例如增強(qiáng)或抑制)HT風(fēng)險(xiǎn)影響多肽(酶活性或量)和/或HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)的藥劑，如本文所述的那些(例如激動(dòng)劑或拮抗劑)。HT治療劑可通過多種途徑改變HT易感性多肽活性或核酸表達(dá)，如通過提供其他HT易感性多肽或上調(diào)HT風(fēng)險(xiǎn)基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯;通過改變HT易感性多肽的翻譯后加工；通過改變HT風(fēng)險(xiǎn)基因剪接變體的轉(zhuǎn)錄；或通過干擾HT易感性多肽活性(例如通過結(jié)合HT易感性多肽)；或通過下調(diào)HT風(fēng)險(xiǎn)基因的轉(zhuǎn)錄或翻譯，或通過抑制或增強(qiáng)HT易感性多肽的消除。具體地，本發(fā)明涉及治療HT或HT易感性的方法(例如對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)人群中的個(gè)體諸如本文所述那些)；以及治療HT表征和亞型的方法。/i^嫂/7r治^^/逸括以T參,本文所述的核酸或其片段或衍生物，具體是編碼本文所述多肽的核酸和包含所述核酸(例如基因，cDNA,和/或mRNA)的載體，雙鏈干擾RNA，編碼HT易感性多肽或其活性片段或衍生物的核酸，或寡核苷酸；例如見表2-8;其他多肽(例如HT易感性受體)；HT易感性多肽結(jié)合劑；肽模擬物；融合蛋白或其前體藥物，抗體(例如突變型HT易感性多肽的抗體，或非突變型HT易感性多肽的抗體，或HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的具體剪接變體的抗體，如上所述)；核酶；其他小分子；以及改變(例如抑制或拮抗)HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)或多肽活性或調(diào)節(jié)HT風(fēng)險(xiǎn)基因剪接變體的轉(zhuǎn)錄(例如影響哪些剪接變體表達(dá)，或影響每種剪接變體的表達(dá)量的藥劑)的其他藥劑；和改變(例如誘導(dǎo)或激動(dòng))HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)或多肽活性或調(diào)節(jié)HT風(fēng)險(xiǎn)基因剪接變體的轉(zhuǎn)錄(例如影響哪些剪接變體表達(dá)或影響每種剪接變體的表達(dá)量的藥劑)的其他藥劑。如果需要，可同時(shí)使用超過一種HT治療劑。核酸型HT治療劑用于HT治療。本發(fā)明術(shù)語"治療"不僅指緩解與疾病相關(guān)的癥狀，也指防止或延遲疾病開始和減輕疾病癥狀嚴(yán)重性或頻率，防止和延遲疾病和病癥的第二階段(episode)的出現(xiàn)，和/或減輕疾病或病癥的嚴(yán)重性或頻率。在動(dòng)脈粥樣硬化的病例中，"治療"也指最小化或逆轉(zhuǎn)硬化斑塊的發(fā)展。所述療法設(shè)計(jì)為改變(例如抑制或促進(jìn))，取代，或補(bǔ)充個(gè)體中HT多肽的活性。例如，可給藥HT治療劑以上調(diào)或增加HT風(fēng)險(xiǎn)基因或HT易感性基因的特定剪接變體的表達(dá)或利用度，或相反地下調(diào)或減少HT風(fēng)險(xiǎn)基因或HT風(fēng)險(xiǎn)基因的特定剪接變體的表達(dá)或利用度。上調(diào)或增加天然HT風(fēng)險(xiǎn)基因或具體剪接變體的表達(dá)或利用度可干擾或補(bǔ)償缺陷基因或其他剪接變體的表達(dá)或活性；下調(diào)或降低天然HT風(fēng)險(xiǎn)基因或具體剪接變體的表達(dá)或利用度可最小化缺陷基因或具體剪接變體的表達(dá)或活性，由此最小化缺陷基因或具體剪接變體的影響。HT治療劑可以治療有效量(即足以治療疾病的量，例如通過緩解與疾病相關(guān)的癥狀，預(yù)防或延緩疾病的出現(xiàn)，和/或減輕疾病癥狀的嚴(yán)重性或頻率)給藥。在具體個(gè)體疾病或病癥的治療中的治療有效量有賴于疾病的癥狀或嚴(yán)重性，并可通過標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)測(cè)定。此外，體外或體內(nèi)實(shí)驗(yàn)可任選用于輔助鑒定最佳劑量范圍。用于配制劑中的精確劑量將有賴于給藥途徑以及疾病或病癥的嚴(yán)重性，并應(yīng)根據(jù)從業(yè)人員的判斷和每個(gè)患者情況來確定。有效劑量可從來自體外或動(dòng)物模型受試系統(tǒng)的劑量-響應(yīng)曲線外推。一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的核酸(例如表6所示編碼HT易感性多肽的核酸，任選包含表2-11所示至少一種多態(tài)性；或編碼HT易感性多肽或其剪接變體，衍生物或片段的其他核酸)，可單獨(dú)或在藥物組合物中如上述使用。例如，HT風(fēng)險(xiǎn)基因或編碼HT易感性多肽的cDNA可以本身或包含在載體中來導(dǎo)入細(xì)胞(體外或體內(nèi))使得細(xì)胞產(chǎn)生天然HT易感性多肽。如果需要，已經(jīng)用基因或cDNA或包含所述基因或cDNA的載體轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可導(dǎo)入(或再導(dǎo)入)受所述疾病影響的個(gè)體。因此，天然缺乏天然HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)和活性、或具有突變型HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)和活性、或具有疾病相關(guān)HT風(fēng)險(xiǎn)基因剪接變體的表達(dá)的細(xì)胞，可經(jīng)改造表達(dá)HT易感性多肽或HT易感性多肽的活性片段(或HT易感性多肽的不同變體)。優(yōu)選實(shí)施方案中，編碼HT易感性多肽，或其活性片段或衍生物的核酸，可導(dǎo)入表達(dá)載體，諸如病毒載體，并且所述載體可導(dǎo)入動(dòng)物中的適宜細(xì)胞。可使用包括病毒和非病毒轉(zhuǎn)移系統(tǒng)的其他基因轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。或者，也可使用非病毒基因轉(zhuǎn)移方法諸如磷酸鉤共沉淀，機(jī)械技術(shù)(例如顯微注射)；經(jīng)由脂質(zhì)體的膜融合介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移；或直接DNA攝入。或者，本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的核酸；本發(fā)明核酸的互補(bǔ)核酸；所述核酸的一部分(例如下文所述的寡核苷酸)可用于"反義"治療中，其中核酸(例如寡核苦酸)特異性雜交可給藥或原位產(chǎn)生的HT風(fēng)險(xiǎn)基因的mRNA和/或基因組DNA。特異性雜交mRNA和/或DNA的反義核酸抑制HT易感性多肽的表達(dá)，例如通過抑制翻譯和/或轉(zhuǎn)錄。反義核酸的結(jié)合可通過常規(guī)堿基對(duì)互補(bǔ)性來進(jìn)行，或例如在與DNA雙鏈體結(jié)合的情況中，通過在雙螺旋的主溝中的特異性相互反應(yīng)來進(jìn)行。本發(fā)明的反義構(gòu)建體可例如作為表達(dá)質(zhì)粒如上文所述進(jìn)行遞送。當(dāng)質(zhì)粒在細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄時(shí)，其產(chǎn)生與編碼HT易感性多肽的mRNA和/或DNA的一部分互補(bǔ)的RNA?；蛘?，反義構(gòu)建體可為寡核苷酸探針，其離體產(chǎn)生并被導(dǎo)入細(xì)胞；其隨后通過與HT風(fēng)險(xiǎn)基因的mRNA和/或基因組DNA雜交來抑制表達(dá)。一個(gè)實(shí)施方案中，寡核苷酸探針是對(duì)內(nèi)源性核酸酶例如外切核酸酶和/或內(nèi)切核酸酶有抗性的經(jīng)過修飾的寡核苷酸，由此使得他們?cè)隗w內(nèi)穩(wěn)定。用作反義寡核苷酸的示例性核酸分子是DNA的氨基磷酸酯，硫代磷酸酯和曱基膦酸酯類似物。此外，構(gòu)建用于反義療法中的寡聚物的一般方法也描述于vanderKrolARetal,1988和SteinCAandCohenJS，1988中。關(guān)于反義DNA,來自翻譯起始位點(diǎn)例如HT風(fēng)險(xiǎn)基因序列的-10到+10區(qū)的寡聚脫氧核糖核苦酸，是優(yōu)選的。為進(jìn)行反義治療，寡核苷酸(mRNA,cDNA或DNA)被設(shè)計(jì)為與編碼HT易感性多肽的mRNA互補(bǔ)。所述反義寡核苷酸結(jié)合HT易感性mRNA轉(zhuǎn)錄物并阻止翻譯。盡管優(yōu)選絕對(duì)互補(bǔ)性，但不是必需的。與RNA的一部分"互補(bǔ)"的序列在本文中指序列具有足夠的互補(bǔ)性從而能與RNA雜交，形成穩(wěn)定雙鏈體；在雙鏈反義核酸的情況中，可檢測(cè)雙鏈DNA的單鏈，或可4企測(cè)三鏈體形成。雜交的能力將有賴于反義核酸的互補(bǔ)性程度和長度，如上具體所述。通常，雜交核酸的長度越長，其可包含的與RNA錯(cuò)配的堿基越多并且仍形成雙鏈體(還可能為三鏈體)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可通過利用標(biāo)準(zhǔn)方法確定錯(cuò)配的可容忍程度。用于反義療法中的寡核苷酸可為DNA,RNA或其嵌合混合物或衍生物或修飾的版本，可為單鏈或雙鏈的形式。可修飾寡核苷酸的堿基部分，糖部分或磷酸酯主鏈，例如用于改善分子的穩(wěn)定性，雜交等。所述寡核苷酸可包括其他附加基團(tuán)諸如肽(例如用于體內(nèi)靶向宿主細(xì)胞受體)，或促進(jìn)通過細(xì)月包膜(LetsingerRLetal，1989;LemaitreMetal，1987)或血腦屏障(JaegerLBandBanksWA，2004)的轉(zhuǎn)運(yùn)的藥劑，或雜交激發(fā)的裂解劑(vanderKrolARetal,1988)或嵌入劑(ZonQ1988)。為此，寡核苷酸可與其他分子(例如肽，雜交激發(fā)的交聯(lián)劑，轉(zhuǎn)運(yùn)劑，雜交激發(fā)的裂解劑)偶聯(lián)。反義分子可在體內(nèi)被遞送到表達(dá)HT風(fēng)險(xiǎn)基因的細(xì)胞。多種方法可用于將反義DNA或RNA遞送給細(xì)胞；例如可直接將反義分子注入組織位點(diǎn)，或可系統(tǒng)性給藥修飾的反義分子，其被設(shè)計(jì)為靶向所需分子(例如反義分子逸有與扭細(xì)胞表面Ji^達(dá)的受體或抗原特異性結(jié)合的肽或抗體)?；蛘?，優(yōu)選實(shí)施方案中，可使用重組DNA構(gòu)建體，其中反義寡核苷酸在強(qiáng)啟動(dòng)子(例如polIII或polII)的控制下。所述構(gòu)建體轉(zhuǎn)染患者中的靶細(xì)胞的用途可導(dǎo)致足量的單鏈RNA的轉(zhuǎn)錄，其可與內(nèi)源HT風(fēng)險(xiǎn)基因轉(zhuǎn)錄物形成互補(bǔ)堿基對(duì)，并由此阻止HT易感性mRNA的翻譯。例如，載體可在體內(nèi)導(dǎo)入，從而可被細(xì)胞吸收并指導(dǎo)反義RNA的轉(zhuǎn)錄。所述載體可保持游離體形式或成為染色體整合的形式，條件是其經(jīng)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生所需反義RNA。所述載體可通過上文所述本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)的重組DNA技術(shù)方法來構(gòu)建。例如，可利用質(zhì)粒，粘粒，YAC或病毒載體來制備可直接導(dǎo)入組織位點(diǎn)中的重組DNA構(gòu)建體?；蛘?，可利用選擇性感染所需組織的病毒載體，其中給藥可通過其他途徑(例如系統(tǒng)性的)來實(shí)現(xiàn)。內(nèi)源性HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)也可利用靶向的同源重組通過滅活或"敲除"HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其啟動(dòng)子來降低(SmithiesOetal，1985;ThomasKRandCapecchiMR,1987;ThompsonSetal,1989)。例如，可使用與內(nèi)源性HT風(fēng)險(xiǎn)基因(HT風(fēng)險(xiǎn)基因的編碼區(qū)或調(diào)節(jié)區(qū))的同源DNA側(cè)接的突變型非功能性HT風(fēng)險(xiǎn)基因(或完全無關(guān)的DNA序列)，其具有或不具有選擇性標(biāo)記和/或負(fù)選擇標(biāo)記，用來轉(zhuǎn)染在體內(nèi)表達(dá)HT風(fēng)險(xiǎn)基因的細(xì)胞。DNA構(gòu)建體經(jīng)由耙向的同源重組的插入，導(dǎo)致HT風(fēng)險(xiǎn)基因的滅活。如上所述，重組DNA構(gòu)建體可直接給藥或在體內(nèi)利用適宜載體靶向所需位點(diǎn)?；蛘?，非突變型HT風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)可利用類似的方法增加耙向的同源重組可用于插入包含非突變型功能性HT風(fēng)險(xiǎn)基因(例如表6所示的任何基因，任選包含表2-11所示的至少一種多態(tài)性)或其一部分以替代上文所述細(xì)胞中的突變型HT風(fēng)險(xiǎn)基因的DNA構(gòu)建體。另一實(shí)施方案中，靶向的同源重組可用于插入包含編碼HT易感性多肽變體的核酸，所述變體不同于存在細(xì)胞中的。或者，內(nèi)源性HT風(fēng)險(xiǎn)基因表達(dá)可如下降低，通過靶向與HT風(fēng)險(xiǎn)基因的調(diào)節(jié)區(qū)(即HT風(fēng)險(xiǎn)基因的啟動(dòng)子和/或增強(qiáng)子)互補(bǔ)的脫氧核糖核苷酸序列來形成三螺旋結(jié)構(gòu)，其阻止機(jī)體靶細(xì)胞中的HT風(fēng)險(xiǎn)基因的轉(zhuǎn)錄(HeleneC，1991;HeleneCetal,1992;MaherU,1992)。同樣，本文所述的反義構(gòu)建體可用于組織操作，可通過拮抗HT蛋白之一的正常生物活性，例如在體內(nèi)和離體組織培養(yǎng)物中的組織分化來進(jìn)行。此外，反義技術(shù)(例如反義分子的顯微注射，或利用其轉(zhuǎn)錄物是HTmRNA或基因序列的反義序列的質(zhì)粒的轉(zhuǎn)錄)可用于研究HT風(fēng)險(xiǎn)基因在發(fā)育事件中的作用，以及成人組織中HT風(fēng)險(xiǎn)基因的正常細(xì)胞功能。所述技術(shù)可用于細(xì)胞培養(yǎng)中，也可用于產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。本發(fā)明其他實(shí)施方案中，本文所述的其他HT治療劑還可用于治療或預(yù)防HT。所述治療劑可如上所述在組合物中遞送或作為其自身遞送。它們可系統(tǒng)性給藥，或可靶向具體組織。所述治療劑可通過多種方法包括化學(xué)合成；重組制備；體內(nèi)制備例如轉(zhuǎn)基因動(dòng)物來制備(MeadeHetal，1990)，并可利用本領(lǐng)域所述標(biāo)準(zhǔn)方法諸如本文所述的那些來分離?？墒褂蒙鲜鋈魏沃委煼椒ǖ慕M合(例如非突變型HT易感性多肽與靶向突變型HT易感性mRNA的反義療法的結(jié)合；給藥HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的第一剪接變體與靶向HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的第二剪接變體的反義療法的組合)。本發(fā)明還可通過以下非限制性實(shí)施例描述。本文引用的所有公開出版物全文的教導(dǎo)包含在此作為參考。實(shí)施例東芬蘭HT患者和表型特征受試者是Kuopio缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)因子研究(KIHD)的參與者，該研究設(shè)計(jì)為研究中年人的慢性疾病包括HT和CVD的風(fēng)險(xiǎn)因子，是正在進(jìn)行的有前景的基于人群的研究(SalonenJT1988,SalonenJTetal1998,1999，TuomainenT-Petal1999)。研究群體是生活在東芬蘭的男性的隨機(jī)年齡分組樣本，其在1984-1989的基線檢驗(yàn)中年齡為42，48,54或60歲。1984-89年中總共研究2682名男子。在男性隊(duì)列的第11年的隨診中，通過1998-2001年首次受檢的920名女性的隨機(jī)人群樣品對(duì)男性隊(duì)列進(jìn)行了補(bǔ)充。受試者的募集和檢驗(yàn)先前有詳述(SalonenJT，1988)。Kuopio大學(xué)研究倫理委員會(huì)同意了該項(xiàng)研究。所有參與者均提交了書面同意書。分析的基礎(chǔ)是如下病例-對(duì)照組的對(duì)數(shù)建模(logisticmodeling):81個(gè)病例患有HT(SBP140mmHg以上或DBP90mmHg以上或抗高血壓藥療)及同胞或雙親中患有HT，以及既不患有HT也不具有HT家族史的82個(gè)對(duì)照，其均來自KIHD隊(duì)列。三名受試者(兩名患者，一名對(duì)照)是女性，160名為男性。81個(gè)病例中的38個(gè)在KIHD基線檢驗(yàn)中的BP檢測(cè)時(shí)有抗高血壓藥療。HT定義為收縮BP(SBP)2140mmHg或舒張BP(DBP)290mmHg或抗高血壓藥療。兩項(xiàng)BP均在早晨由護(hù)士用隨機(jī)-零7jc銀血壓計(jì)測(cè)定。測(cè)定方案包括仰臥測(cè)定三次，站立測(cè)定一次，坐位測(cè)定兩次，間隔5分鐘。所有六次測(cè)定的平均值作為SBP和DBP(SalonenJTetal，1998)。如果研究受試者的父親，母親或同胞報(bào)道有高血壓史或流行的(prevalent)高血壓，那么HT家族史定義為陽性。表l.病例和對(duì)照的選定的特征高血壓病例(n-81)正常血壓的對(duì)照(n=82)均值最小值最大值均值最小值最大值年齡(歲)54.642.171.954.642.261.1吸煙/天5.30407.4040S-膽固醇(mmol/L)6.23.89,16.03.28.7S-HDL-Chol(mmol/L)1.210.822.151.340.762.77B-葡萄糖(mmol/L)5.133.312.64,553.55.9S-胰島素(U/L)14.74.759.69.331.722.5均值SBP(mmHg)140.0110.0182.33124.599.0148.33均值DBP(mmHg)92.163.3122.381.366.094.3表1中總結(jié)了病例和對(duì)照的選定的特征。年齡和吸煙記錄為研究者檢查的自主進(jìn)行的問巻?？崭寡抢闷咸烟敲摎涿阜ㄔ谕ㄟ^三氯乙酸進(jìn)行蛋白質(zhì)沉淀之后測(cè)定。血清胰島素利用NovoBiolabs放射免疫測(cè)定法試劑盒(NovoNordisk)測(cè)定。HDL級(jí)分通過聯(lián)用超速離心和沉淀從新鮮血清分離。脂蛋白級(jí)分的膽固醇含量和血清甘油三酯利用酶測(cè)定。纖維蛋白原基于利用過量凝血酶凝結(jié)稀釋的血漿來測(cè)定。成人社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)狀態(tài)(SES)是包括教育、職業(yè)、收入、物質(zhì)生活狀況的情況的指標(biāo)。其尺度(scale)是對(duì)應(yīng)高SES的倒轉(zhuǎn)低分。這些數(shù)據(jù)通過自主進(jìn)行的調(diào)查問巻來收集。血清鐵蛋白利用購得的雙重抗體放射免疫測(cè)定法(AmershamInternational,Amersham，UK)評(píng)估。脂蛋白，包括高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)，通過超速離心分離自新鮮血清樣品，然后是直接極低密度脂蛋白(VLDL)去除和LDL沉淀(Salonenetal1991)。膽固醇濃度隨后通過酶測(cè)定。血清C反應(yīng)蛋白利用購得的高靈敏性免疫計(jì)量測(cè)定法(ImmuliteHighSensitivityCRAssay,DPC,LosAngeles)測(cè)定?；蚪MDNA分離和質(zhì)量檢測(cè)高分子量基因組DNA樣品自冷凍的靜脈全血利用標(biāo)準(zhǔn)方法提取，并溶解于標(biāo)準(zhǔn)TE緩沖液。每份DNA樣品的質(zhì)量和純度通過測(cè)定在260nm和280nm的吸光度來評(píng)估，并利用0.9%瓊脂糖凝膠電泳和溴化乙錠染色來評(píng)估分離的DNA樣品的完整度。如果A260/280比^1.7并且在瓊脂糖凝膠電泳中分離的DNA的平均大小超過20kb，那么樣品的質(zhì)量可用于進(jìn)行全基因組掃描(GWS)分析。GWS之前，分析樣品在EDTATE緩沖液(TEKnova)中稀釋到50ng/pl的濃度。全基因組掃描SNP標(biāo)記的基因分型利用AffymetrixGeneChip⑧人繪圖100k系統(tǒng)的技術(shù)入門版本(technologyaccessversion)進(jìn)行。所述實(shí)-瞼包括兩個(gè)陣列，Xba和Hind，其用于對(duì)來自每份DNA樣品的超過126,000個(gè)SNP標(biāo)記進(jìn)行基因分型。實(shí)驗(yàn)根據(jù)生產(chǎn)商提供的說明進(jìn)行。總共250ng基因組DNA用于每個(gè)個(gè)體實(shí)驗(yàn)。DNA樣品利用XbaI或HindIII酶(NewEnglandBiolabs,NEB)消化，在NE緩沖液2(1x;NEB),牛血清白蛋白(lx;NEB)，以及XbaI或HindlII(0，5L[/jil;NEB)的混合液中在+37。C進(jìn)行2小時(shí)，然后在+70。C酶滅活20分鐘。XbaI或HindIII銜4姿頭可隨后被連接，通過加入XbaI或HindIII銜接頭(0,25一，Affymetrix),T4DNA連接酶緩沖液(lx;NEB),和T4DNA連接酶(250U;NEB)連接于經(jīng)過消化的DNA樣品。允許連接反應(yīng)在+16°C進(jìn)行2小時(shí)，然后在+70。C保溫20分鐘。每份連接的DNA樣品利用對(duì)稀釋的連接后的DNA樣品進(jìn)行四份相同的100jxl體積聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)，其通過對(duì)10pi等分量的DNA樣品補(bǔ)充Pfk擴(kuò)增緩沖液(lx;Invitrogen),PCR增強(qiáng)子(lx;Invitrogen)，MgS04(1mM;Invitrogen),dNTP(每種300pM;Takara),PCR引物(lpM;Affymetrix),和Pfk聚合酶(0，05U/pl;Invitrogen)來進(jìn)行。允許PCR在+94。C進(jìn)行3分鐘，然后在+94。C15秒，+60。C30秒，+68。C60秒進(jìn)行30個(gè)循環(huán)，最后在+68。C最后延伸7分鐘。PCR的效果通過標(biāo)準(zhǔn)2°/。瓊脂糖凝膠電泳在1xTBE緩沖液中在120V運(yùn)行1小時(shí)來檢驗(yàn)。通過將個(gè)體樣品的所有四份PCR產(chǎn)物組合到相同的純化反應(yīng)中，PCR產(chǎn)物利用MinElute96UFPCR純化試劑盒(Qiagen)根據(jù)Affymetrix手冊(cè)純化。純化后的PCR產(chǎn)物利用40plEB緩沖液(Qiagen)洗脫，產(chǎn)物的產(chǎn)量在260nm吸光度測(cè)定。總共40嗎每份PCR產(chǎn)物隨后進(jìn)行斷裂反應(yīng)，其在包括0.2U/^l斷裂劑(Affymetrix)的lx斷裂緩沖液中。允許斷裂反應(yīng)在+37。C進(jìn)行35分鐘，然后在+95。C溫育15分鐘酶滅活。斷裂的完全性通過在4%瓊脂糖1xTBE(BMAReliantprecast)中在120V運(yùn)行每份斷裂PCR產(chǎn)物的等分試樣30-45分鐘來檢測(cè)。斷裂的PCR產(chǎn)物隨后利用1x末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶(TerminalDeoxinucleotidylTransferase)(TdT)緩沖液(Affymetrix),GeneChipDNA標(biāo)記劑(0.214mM;Affymetrix)，和TdT(1，5U/|il;Affymetrix)在+37。C標(biāo)記2小時(shí)，然后在+95。C15分鐘。標(biāo)記的DNA樣品與雜交緩沖液組合，所述緩沖液包括0.056MMES溶液(Sigma)，5%DMSO(Sigma),2.5xDenhardt，s溶液(Sigma),5.77mMEDTA(Ambion)，0.115mg/ml鯡精DNA(Promega),1x寡核苷酸對(duì)照反應(yīng)劑(Affymetrix),11.5|xg/ml人Cot-l(Invitrogen)，0.0115%Tween-20(Pierce),和2.69M四曱基氯化銨(Sigma)。+95。C對(duì)DNA-雜交緩沖液混合物變性10分鐘，冰上冷卻10秒并在+48。C保溫2分鐘，然后雜交到相應(yīng)的Xba或HindGeneChip⑧陣列上。雜交在+48。C在AffymetrixGeneChip雜交爐中以60rpm進(jìn)行16-18小時(shí)。雜交后，所述陣列在GeneChipFluidicsStation450中根據(jù)生產(chǎn)商推薦的洗脫染色工作站方案(fluidicsstationprotocol)Mappingl0Kv1—450進(jìn)行染色和洗滌。利用GeneChip3000掃描儀掃描陣列并利用AffymetrixGenotypingTools(GTT)軟件產(chǎn)生陣列上每個(gè)SNP標(biāo)記的基因型呼叫(call)。SNP呼叫算法中的置信分?jǐn)?shù)調(diào)整到0.20。用于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的初始SNP選擇統(tǒng)計(jì)學(xué)分析之前，SNP質(zhì)量基于三個(gè)數(shù)值來評(píng)估呼叫率(CR),次要等位基因頻率(MAF),和Hardy-Weinberg平衡(H-W)。CR是成功進(jìn)行基因分型的樣品的比例。其不考慮基因型是否正確。呼叫率這樣計(jì)算CR=具有成功基因型呼叫的樣品數(shù)/樣品總數(shù)。MAF是在研究樣品中頻率較低的等位基因的頻率。MAF這樣計(jì)算MAF-min(p,q)，其中p是SNP等位基因"A"的頻率，q是SNP等位基因"B"的頻率；p-(具有"^，，-基因型的樣品數(shù)+0.5x具有"AB，，-基因型的樣品數(shù))/具有成功基因型呼叫的樣品總數(shù)；q=1-p。純合的SNP(MAF:O)不能用于遺傳分析并因此被丟棄。檢測(cè)對(duì)照的H-W平衡。試驗(yàn)基于適合度的標(biāo)準(zhǔn)卡方檢驗(yàn)。觀察到的基因型分布與H-W平衡下的預(yù)期基因型分布進(jìn)行比較。對(duì)于兩種等位基因，該分布對(duì)于基因型"AA""AB"和"BB"分別為p2，2pq,和q2。如果SNP不在H-W平衡中，其可能是由于基因分型錯(cuò)誤或一些未知的群體動(dòng)力學(xué)(例如隨機(jī)漂移，選擇)。只有具有的CR>50%,MAF>1%,并且位于H-W平衡(卡方檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)〈23.93)中的SNP用于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中?？偣灿?07,895個(gè)SNP符合上述標(biāo)準(zhǔn)并包含在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法單SNP分析對(duì)于所有107,895個(gè)SNP,篩選病例和對(duì)照之間的等位基因分布中的差異。所述篩選利用具有1df(等位基因分布，2x2表)的標(biāo)準(zhǔn)卡方獨(dú)立性檢驗(yàn)進(jìn)行。得到的P值小于0.005的SNP(ldf的卡方分布為7.88以上)被認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的并且被選用于進(jìn)一步的分析。有529個(gè)SNP符合該標(biāo)準(zhǔn)。單元型分析數(shù)據(jù)表利用單元型模式挖掘算法(haplotypepatternminingalgorithm)用HPM-G軟件(SevonPetal,2004)或HPM軟件(ToivonenHTetal,2000)分析。對(duì)于HPM軟件，基因型必須是已知可確定哪些等位基因來自母親哪些來自父親的相(phase)。沒有家族數(shù)據(jù)，相必須基于人群數(shù)據(jù)進(jìn)行估計(jì)。我們使用HaploRec-program(EronenLetal，2004)估計(jì)所述相。HPM-G和HPM是非?？斓牟⑶铱稍趩未芜\(yùn)行中處理大量SNP。HPM和HPM-G之間的差異在于HPM-G可利用相未知基因型數(shù)據(jù)，HPM利用相已知(或HaploRec或類似的程序估計(jì)的)數(shù)據(jù)。HPM-G發(fā)現(xiàn)所有適合基因型配置的單元型模式。對(duì)于相已知數(shù)據(jù)，HPM發(fā)現(xiàn)與相配置一致的所有單元型模式。單元型模式的長度可變。作為實(shí)例，如果存在四種SNP，并且個(gè)體對(duì)于SNP1具有等位基因AT，對(duì)于SNP2具有CC,對(duì)于SNP3具有CG對(duì)于SNP4具有AC,則HPM-G考慮單元型模式(長度為4的SNP):ACCA，TCGC,TCCA,ACGC，ACGA,TCCC,TCGA,ACCC。HPM僅考慮與估計(jì)的相相符的單元型模式(通過HaploRec進(jìn)行)。如果估計(jì)的相是ACGA(來自母親/父親)和TCCC(來自父親/母親)，則HPM僅考慮兩種模式(長度為4的SNP):ACGA和TCCC。SNP基于其包含在病例和對(duì)照之間不同的單元型模式中的次數(shù)來評(píng)分(閾值卡方值可由使用者選擇)。分?jǐn)?shù)值的顯著性可基于排列檢驗(yàn)來檢測(cè)。數(shù)個(gè)參數(shù)可在HPM-G和HPM程序中改變，包括卡方閾值(-x),最大單元型模式長度(-l),可包含在單元型模式中的通配符最大數(shù)(-w)，以及用于估計(jì)P值的排列檢驗(yàn)數(shù)(-p)。通配符允許單元型中的缺口。HPM-G程序利用以下參數(shù)設(shè)定進(jìn)行5SNP(-x9-15-wl-plOOOO)的單元型分析。HaploRec+HPM利用以下參數(shù)設(shè)定運(yùn)行5SNP(-x9-15-wl-plOOOO)的單元型分析。HPM-G分析基于dbSNP122中給出的SNP的順序，HaploRec+HPM基于dbSNP123中給出的SNP順序。基于HPM-G分析中的10,000個(gè)復(fù)制子(-p10000),570個(gè)SNP在低于0.005的P值具有顯著性，642個(gè)SNP在HPM分析中具有顯著性。卓^i型為V《餘果哞摩炎^W術(shù)'語^定義術(shù)語"單元型基因組區(qū)域"或"單元型區(qū)域"指這樣的基因組區(qū)域，其在單元型分析(HPM,HPMG或類似的統(tǒng)計(jì)方法/程序)中發(fā)現(xiàn)具有顯著性。單元型區(qū)域定義為統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(單元型分析)所包含的并發(fā)現(xiàn)其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的第一個(gè)/最后一個(gè)SNP的物理位置的上/下游100Kbp。該區(qū)域基于給定的基因組構(gòu)建以堿基對(duì)的形式給出，例如根據(jù)NCBIHumanGenomeBuild35的SNP物理位置(堿基對(duì)位置)。本文所述的術(shù)語"單元型"指在給定的遺傳標(biāo)記例如rs2221511,rs4940595,rsl522723,rsl395266中發(fā)現(xiàn)的等位基因的任何組合例如ATCC。定義的單元型給出了遺傳標(biāo)記的名稱(對(duì)于SNP為dbSNPrs-id)和等位基因。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到，相同的單元型可通過由不同鏈確定等位基因來不同地描述，例如單元型rs22215H,rs4940595,rsl522723，rsl395266(ATCC)與單元型rs2221511，rs4940595，rsl522723,rsl395266(TAGG)相同，其中等位基因從另一條鏈確定，或與單元型rs22215U,rs4940595，rsl522723，rsl395266(TTCC)相同，其中第一個(gè)等位基因從另一條鏈確定。本文中描述的單元型，例如具有如表3，4，5，7和8顯示的標(biāo)記，在患有HT的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的頻率比在不患有HT的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的頻率更高。因此，這些單元型具有檢測(cè)個(gè)體中HT或HT易感性的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，檢測(cè)單元型可通過本領(lǐng)域已知用于^r測(cè)多態(tài)性位點(diǎn)的序列的方法來實(shí)現(xiàn)。應(yīng)理解本發(fā)明描述的HT相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等位基因和風(fēng)險(xiǎn)單元型可與其它位于本發(fā)明的HT相關(guān)基因中的其它"多態(tài)性位點(diǎn)"有聯(lián)系。這些其它HT相關(guān)多態(tài)性位點(diǎn)可等同地用作基因標(biāo)記或更有用地可作為病因性變異來解釋觀察到的本發(fā)明的風(fēng)險(xiǎn)等位基因和風(fēng)險(xiǎn)單元型與HT的相關(guān)性。,f量絲為了將高血壓建模為二元結(jié)果，檢測(cè)來自個(gè)體SNP分析的734個(gè)最強(qiáng)的預(yù)測(cè)型SNP標(biāo)記和來自HPM分析的14個(gè)最強(qiáng)的單元型，輸入纟莫型。這些記錄如下主要等位基因純合子記錄為O,雜合子記錄為l，次要等位基因純合子記錄為2。采用多變量二元對(duì)數(shù)函數(shù)回歸分析來a)尋找最能預(yù)測(cè)HT的SNP,和b)構(gòu)建HT預(yù)測(cè)性最強(qiáng)的多變量模型。以加入0,01的p值和將0.02排除在模型外的p值，使用正向(forward)遞增(step-up)模型構(gòu)架。模型的預(yù)測(cè)性通過兩種方法評(píng)估NagelkerkeR方和基于構(gòu)建的對(duì)數(shù)模型將受試者重新分入病例和對(duì)照組。用作截留值的預(yù)測(cè)的可能性為0.5。數(shù)據(jù)還原分析(dadareductionanalysis)通過遞減(step-down)和遞增(step-up)對(duì)數(shù)建模進(jìn)行。利用多變量最小-平方線性回歸建模來鑒定與平均收縮和舒張血壓的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的SNP標(biāo)記作為定量特征。以加入0.001的p值和將0.005排除在模型外的p值，利用正向(forward)遞增(step-up)模型構(gòu)架。所用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件為在Windows上運(yùn)行的11.5版SPSS。結(jié)果表2中總結(jié)了在個(gè)體標(biāo)記分析(n-529)中與HT關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的SNP標(biāo)記的特征。SNP鑒定號(hào)根據(jù)NCBIdbSNPdatabasebuild124確定。SNP標(biāo)記的物理位置根據(jù)NCBIHumanGenomeBuild35確定。基因座如NCBIdbSNP數(shù)據(jù)庫build124所才艮道的那樣。SNP側(cè)翼序列通過Affymetrix"csv"commercialaccessHumanMapping100Karrayannotationfiles提供。表3中總結(jié)了在利用5種SNP的HPM-G分析中與HT關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的單元型基因組區(qū)域的特征。SNP鑒定號(hào)根據(jù)NCBIdbSNPdatabasebuild124確定。SNP標(biāo)記的物理位置根據(jù)NCBIHumanGenomeBuild35確定。相關(guān)基因是位于基于NCBI人基因組Build35,利用NCBIMapViewer發(fā)現(xiàn)的單元型基因組區(qū)域的鄰接SNP的物理位置上/下游lOOKbp內(nèi)的基因。SNP側(cè)翼序歹'J通過Affymetrix"csv"commercialaccessHumanMapping100Karrayannotationfiles提供。表4中總結(jié)了在利用5種SNP的HaploRec+HPM分析中與HT具有最強(qiáng)關(guān)聯(lián)性的單元型基因組區(qū)域的特征。SNP鑒定號(hào)根據(jù)NCBIdbSNPdatabasebuild124確定。SNP標(biāo)記的物理位置才艮據(jù)NCBIHumanGenomeBuild35確定。相關(guān)基因是位于基于NCBI人基因組Build35，利用NCBIMapViewer發(fā)現(xiàn)的單元型基因組區(qū)域的鄰接SNP的物理位置上/下游lOOKbp內(nèi)的基因。SNP側(cè)翼序列通過Affymetrix"csv"commercialaccessHumanMapping100Karrayannotationfiles提供。表5列出了基于HaploRec+HPM分析(n=14)與HT具有最強(qiáng)關(guān)聯(lián)性的單元型區(qū)塊。SNP鑒定號(hào)根據(jù)NCBIdbSNPdatabasebuild124確定。表6中列出了根據(jù)點(diǎn)態(tài)和單元型分析(n-722)發(fā)現(xiàn)的所有與HT相關(guān)的基因?；虻拿Q根據(jù)HUGOGeneNomenclatureCommittee(HGNC)確定。表7中列出了能在多變量對(duì)數(shù)模型中最好地預(yù)測(cè)家族HT風(fēng)險(xiǎn)的SNP標(biāo)記和單元型。SNP鑒定號(hào)根據(jù)NCBIdbSNPdatabasebuild124確定。8變量模型預(yù)測(cè)家族性HT的準(zhǔn)確率為91.4%。統(tǒng)計(jì)是根據(jù)前一類81名KIHD參與者和后一類82名KIHD參與者作出的，前一類KIHD參與者在KIHD基線檢測(cè)中患有高血壓(SBP140mmHg以上或DBP90mmHg以上或抗高血壓藥療)及同胞或雙親中患有HT，后一類KIHD參與者既在KIHD基線不患有HT也不具有HT家族史。對(duì)照根據(jù)年齡進(jìn)行匹配。表8中列出了能在多變量對(duì)數(shù)模型中最好地預(yù)測(cè)家族HT風(fēng)險(xiǎn)的SNP標(biāo)記，單元型和表型數(shù)據(jù)。SNP鑒定號(hào)根據(jù)NCBIdbSNPdatabasebuild124確定。12變量模型，包括兩種單元型，5種SNP標(biāo)記，和兩種表型變量，預(yù)測(cè)家族性HT的準(zhǔn)確率為87.1%。多變量對(duì)數(shù)模型指出的最強(qiáng)基因座是SERPINsB3，B4，B7和Bll和EPC1,OR1J4和LOC401406,439953,441550和441551。表9顯示了預(yù)測(cè)平均收縮和舒張BP的最強(qiáng)SNP的多變量線性回歸模型。表IO和11顯示最強(qiáng)SNP標(biāo)記的基因型中平均收縮(表IO)和舒張(表11)BP的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差，其在單變量單SNP,單元型和多變量分析中預(yù)測(cè)BP的能力都是最強(qiáng)的。標(biāo)記的排序是根據(jù)與舒張BP的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度進(jìn)行的。作為定量特征關(guān)于BP指出的最強(qiáng)基因?yàn)镾ERPINSB3,B7和Bll，A100A7，S100A6,FARS1，SPOCK3，以及TLL1。意義和結(jié)論我們?cè)诩易逍圆±蜎]有家族史的健康對(duì)照的基于人群的組群中發(fā)現(xiàn)了1365種與HT風(fēng)險(xiǎn)和/或血壓相關(guān)的SNP標(biāo)記。其中有529種在個(gè)體SNP分析中鑒定，1080種在單元型模式挖掘或單元型分析中鑒定。在這1365種標(biāo)記中，有244種在兩種類型的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中都預(yù)測(cè)HT。我們進(jìn)一步鑒定了在多變量對(duì)數(shù)模型中事實(shí)上完全預(yù)測(cè)了HT發(fā)病的SNP標(biāo)記。點(diǎn)態(tài)和單元型分析的結(jié)果鑒定了與HT相關(guān)的總共722種基因，其中330種基因與1365種SNP標(biāo)記中的至少一種在物理上連鎖。因此，我們發(fā)現(xiàn)了總共722種HT基因，其中任何遺傳標(biāo)記可用于預(yù)測(cè)HT,并且因此這些標(biāo)記可用作HT易患性的分子診斷試驗(yàn)的一部分。此外，我們公開了可預(yù)測(cè)HT的一組1365個(gè)SNP標(biāo)記。所述標(biāo)記也可用作遺傳藥理學(xué)試驗(yàn)的一部分，用于預(yù)測(cè)抗高血壓藥劑和化合物的功效和不良反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)的基因也是HT新療法諸如藥物的靶。其它療法是分子性的，包括基因轉(zhuǎn)移。新基因也可用于開發(fā)和產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物用于高血壓藥劑和化合物的研究。盡管本發(fā)明參照其優(yōu)選實(shí)施方案具體顯示和描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可對(duì)形式和細(xì)節(jié)進(jìn)行各種改變而不偏離權(quán)利要求確定的本發(fā)明的精神和范圍。表2.個(gè)體標(biāo)記分析中(n=529)與HT相關(guān)性最強(qiáng)的SNP標(biāo)記<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>s301748sl3353Us10499961s蘭565s2060688s951573s572166s10493787'sl05畫9's10494663's1997454'sl0499538's備06's達(dá)53's10492479's4680266's4691246's92柳65s10519989's10485822s9298688's892271s29800's1598978's10494659'sl0515461's9283795's503208's1578704's715732's6469061■S1578705's716193S9328130■s1487275's翻8914.s1521770:s697柳6.s1173476.sl04醒9-S2105233:s921382-s1452356「s956316rs7524749rsl913157rs10499668rsl614336rs477862rsl912941rs2腦44rs7156058rsl0511192rs翻7107rsl0505140rs6601146rs2861215rs10482862rsl75741rs964咖rsl6498828551AGA12310.0044710CGC12.312.291757CTC12.273.246162CTT12.250.40682ScTT12.230.3513286AGG12202.22100818AGG12,172.321221CGC12170.323523AGG12.152.861341AGA12140.296562AGG12.120.311717AGA12000.069611AGA11%0.3512407CTT11930.29H213AGGU.910.249553CTC11832.189564CTC11.822.3612573CGC11822.1739715ACA11820.074920CGC11823.9012669CTT11.810.39123612AGG11810.118495ACC11710.3857512AGA11702.221301CTCU690.273625AGA11680.2812485CTTU673.39卿11CGG11662.325681AGA11630.4311148CGG11600.2410388CTT11530.005691AGG11510.45111714GTT11492.2813146CTC11463.3753112ACC11452.20764AGA11420.115458CTC11420.4410897AGA11.422.344245GTG11.402.16587CTC11312.556961AGG11312.8912438CGCn280.355139CTCii.252.1613367CTCii250.4311601CTTii.223.116303CGGii220.441727AGGii.212.135825ACAii.182.179721CTTii.140.396291CTCii.130.447298AGAii.090.38111314ACAii.092.903143CTTii.092.5725712CGCii.070.402388AGAii.040.351054GTGii.042.338322CTCii.032.191921AGGii.033.19592XGTTii.020.0013446CTCii.022.165862GTT10.890.3453USH2ANoneNoneNonsNoneUTRN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ns424GT000145157537804rs1540944552AG000135157547994rsl0515758Monc365AG000285157552114rsll57122GABRAl417CT00015161300209161200209161400209200000GABRAlrsl0515855Mone369CG000465162719997162619997162849780229783CCNGlrs300238None853AG000355162731265LOCI34492rs6873695Mone1073CT00055162749780HMMRrs6601146None1054GT000445180403167180303167,03167200000BTNL8BTNL3BTNL9rs160693None578CT000296273852926385292865713227W卿IPlrs2118940None704AG0001962763874SERPINB1rs9328130None1314CT0002262765713SERP鵬rs2753245C6orfl49812CG000346520309151030915326448223357C6。rfl49rs4141760Mone926GT0000665220364FARSlrs93282911315AG0000865221747rs9328292Nons1316AG0000965226448rs10484878C6orf3342CT00046522836505218365052389538205888IL17Frs10484877C6orf3341CT00036652289538MCM3C6。rf33rs10484647C6orfl4238AG00036541122105401221054284342272132C6orfl42rs9296744C6orfl421262CT00014654176818TINAGrs10484646Monc37AC00015654179189rs9296745Mone1263CT00014654179227rs10484644Monc36AG00016654181892rs69130871077AG00018654183885rs2894818None842AG00028654184342rs10499021Monc168AG0.00216991389659903896599238965200000Noners9322661None1307CT000176102940065102840065103144877304812Moners1578026None567AG000136102972398rs479856None973CG000116102986050rs9322662Mone1308CT000286102991994rs9322664Monc1309AG000416103044877rs7765824None簡AC000426119130214畫302MU9234543204329C6。rf204rs10485389None;43CT000356119133914rs6932535None1080CT000286119134543rs2328539PL亂l760AT000056144304399144204399144404399200000C6orf93PLAGLlrs廳4614STXll35CT000036144461092144361092144681092320000PLAGLlrsl983773STXll652AC000086144462337SF3B5rs69354621082AT000076144柳571STXllrs柳765Mone1056CT000376144581092UTRNrs7741672None1185CT000356145333306145233306145433689200383Noners6924480NoneCT000396145333689rs7763189Mone函AG00026148125635148025635148232647207012Moners10484683None39AG000346148132647rsll5S619None418AC000156160202439160102439160407001304562町APrs69011661076CT000216160277497ACAT2rs645851IGF2R1034AG000116160307001TCP1MRPL18PNLDC1MAS1IGF2Rrs713055PARK21107AG000246162480611162380611162595042214431PARK2rs2849597PARK2828AG000056162489378rsl893556PARK2621CT000116162494041本發(fā)明的另一目的是選擇受試者供檢測(cè)抗高血壓藥物的臨床試驗(yàn)的方法。本發(fā)明的另一目的是提供利用HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的多態(tài)性預(yù)測(cè)HT臨床過程以及治療功效的方法。本發(fā)明的基因，基因產(chǎn)物以及藥劑還可用于治療HT,用于監(jiān)測(cè)治療效果，以及用于藥物開發(fā)。也可提供用于HT診斷、治療和預(yù)后的試劑盒。發(fā)明詳述代表性目標(biāo)HT風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體是具有至少一個(gè)HT風(fēng)險(xiǎn)因子^I個(gè)體，諸如HT家族史，中心性或其他類型的肥胖，缺乏體育運(yùn)動(dòng)，高鈉攝入，高飽和脂肪攝入，低鉀和/或鎂攝入，低HDL膽固醇，糖尿病，葡萄糖不耐受，胰島素抗性和代謝綜合征，升高的炎癥標(biāo)記，以及具有一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)SNP標(biāo)記的風(fēng)險(xiǎn)等位基因或單元型。本發(fā)明另一實(shí)施方案中，HT風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體是HT風(fēng)險(xiǎn)基因中具有增加風(fēng)險(xiǎn)的等位基因的個(gè)體，其中多態(tài)性的存在表明對(duì)HT的易感性。本文術(shù)語"基因"指包含位于多肽編碼序列上游、和下游以及其中的所有調(diào)節(jié)性元件，mRNA的5，和3'非翻譯區(qū)，以及整個(gè)多肽編碼序列，包括基因的所有外顯子和內(nèi)含子序列(也包括可變剪接的外顯子和內(nèi)含子)的整體。風(fēng)險(xiǎn)等位基因和風(fēng)險(xiǎn)單元型的評(píng)估遺傳標(biāo)記是位于與HT相關(guān)的"多態(tài)性位點(diǎn)"的特定的"等位基因"。人群中超過一種序列是可能的核苷酸位置在本文稱為"多態(tài)性位點(diǎn)"。如果多態(tài)性位點(diǎn)的長度是單個(gè)核普酸，那么所述位點(diǎn)為SNP。例如在具體的染色體位點(diǎn)，人群的一個(gè)成員具有腺噪呤，人群的另一個(gè)成員在相同的位點(diǎn)具有胸腺嘧啶，那么該位點(diǎn)是多態(tài)性位點(diǎn)，并且更具體地，所述多態(tài)性位點(diǎn)是SNP。多態(tài)性位點(diǎn)的長度由于插入、缺失、轉(zhuǎn)變或轉(zhuǎn)位而可以是數(shù)個(gè)核苦酸。該序列就多態(tài)性位點(diǎn)而言的每個(gè)版本在本文都稱為多態(tài)性位點(diǎn)的"等位基因"。因此，在上文所述的實(shí)例中，SNP允許腺嘌呤等位基因也允許胸腺嘧啶等位基因。通常，將特定的基因稱為參比核苷酸序列。與參比不同的等位基因稱為"變體，，等位基因。參比核苷酸序列編碼的多肽是具有特定的參比氨基62AG0.00447145822182145722182145922182200000CNTNAP2rs2215798CNTNAP2731AG000457146978322rs10488348CNTNAP265CT000257146999108rs2708264C則AP2806GT00047147011287rs701聽CS咖1095GT0004484124065rs813585CS,1227CG0002384125908rs10503725MSCP222CT00016823418475rs4593549MSCP949AG00012823418670rs7固07MSCP11%CT00009823418915rs9314268MSCP菌C丁00082341柳3rs10503726MSCP223CT0002823419204rs4872143MSCP982CT00044823419248rs4242477None931AT00044852768802rs翻4127Monc226AG00039852770650rs10504596Monc228CT00039876738283rsl914927Mone631AC0004878745117rs2139321Mone708AG00026878749516rs麗534None579AC00016878749973rs7001645RIMS21092CG000318105079933rs翻5054RWS2233CT000428105080007rs9297344謂S21264AC00048105080574rs723107Mone1138AG000388105731815rsl521775Mone546AG000178106000463"285866831AG08106020040rs285790Mone829CT000028106033280rs285839None830AG000188106048055rs1460582Mone522CT000488106064864rs9283944None1249AG000468107290692rs9297381Nons1265CT000248107290914146878322147111287232965CNTNAP240240654225908201843CSMD12331847523519248200773ENTPD4MSCP5266880252870650201848None7663828376838283200000HNF4G7864511778849973204856None104979933105180574200641RIMS2105631815105831815200000LRP12105900463106164864264401None107190692107412262221570Noners6469061Noners905556None1038CT0.001481073122231239CT0.00118107312262rs10505428孤2239AG000328123812929123712929123912929200000孤2rs945658Mons1320GT000591606639150663917264352197%Nonersl323256440CT0002991608419rsl323224None439AG0001191626435rs43簡RCLI935AC0,9湖60747蘭7494,227054rsl0511460RCLl318CG0001694817222RCLlrs456044RCLl946CT0000694841661rs719673None1129AG000069494765048476505083082235432RCLIrs2381194None773CT000039494933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825601None82121GA/Grs2825610Mone82221GG/Trs1489734None53221AA/GdbSNP—rs—ID:NCBIdbSNP數(shù)據(jù)庫buiId124中的SNP鑒定號(hào)基因—fe:位于根據(jù)NCBI人基因組Binid35通過SNP指出的物理位置中的基因序列JD:序列鑒定號(hào)Chr:染色體風(fēng)險(xiǎn)_等位基因有風(fēng)險(xiǎn)單元型中的等位基因變體SNP中存在的變體等位基因卡方基于2X2表(病例和對(duì)照中的單元型存在(不存在))的卡方值P-值對(duì)應(yīng)具有l(wèi)df的卡方值的P-值表6.根據(jù)點(diǎn)態(tài)或單元型分析的HT相關(guān)基因(n=722).染色體i基因DAB1APG4CCAPONC0L24A1C0L24A1DPTEAT2F細(xì)FAF1FLJ20277FLJ32825G細(xì)45AGNG12L0C116123LOC128153LOC200008L0C284680L0C388656L0C39薩LOC391046L0C3罷1LOC400758L0C楊98MAST2MGC22卿MGC29875MGC,2服PL37,1POGKPRKCL2RAD54LRGS18RGS7SEC22L1S鵬W1SIAT7CS脂L2SSBP3SSBP3TARBP1TSPAN-1UQCRHUSH2A1USH2A1XM_3728142GO,l2CRYGEP12E鵬42LOC1305762,B2R肌2SP1002ACW12ACVR12A0X22腿2B3GNT12B腿2BAZ2B2CRYGA2CRYGB2CRYGC2CRYGD2CTNNA22FLJ131102FS冊(cè)2G0RASP22GPD22HMG1L32IDH12LANCL12LHCGR2L0C腦292LOC3397892LOC3444712DX3889542LOC3890722LOC3890732L0C3914S12L0C德17LOC4420532L0C4420662L0C933492LPIN12LRP1BLTBP12MGC42682PAP2PDE11A2PDE11A2PELI12P0LR2D2PRKCE2PRKCN2QPCT2REG-IIIR腿2REG1B2TLK12TRAF3IP12,29VPS54職333L0C1522253AHSG3ATR3CRBNCRYGS3DGKG3DNAJBllFETUB3FLJ105603FLJ126043FLJ421173GRM7HRG3IL5RA3KC隱13KNG1L0C1522253LOC3畫53LOC3畫53LOC4420783L0C4420993MAIL3MGC15606:3MGC164713MRPL473PLS13SCHIP13TRAD3■Tl33XRN14LOC33簡4PDGFC4ANK24厘24FLJ206474FLJ376734GABRB14GAB咖4GLRB4KIM08824KIT4L0C1525944LOC2551304L0C3399794LOC3453784L0C3892174L0C3，14LOC3難64LOC4410184PDGFC4SEC24B4SNCA4STK32B4碰4TLL15ABLIM3ADAMTS125BTNL3B菌BTNL9CANX5CCNG15CDH6CEI5CHD1C謹(jǐn)55CMYA55CTNND25EBF5FBXL17FLJ109045GABRA1GABRA15GABRA6HNRPH1IL12BIRX2K固061KIAA1985L0C134492LOC255187LOC255187LOC285638LOC285679L0C345471LOC389285LOC389352LOC391734L0C391774LOC391819LOC391858LOC402222L0C441113L0C441120L0C442129L0C51149LTC4SMAML1國2A1MGAT4BNDFIP1PAPD4PJA2RGMBRUFYISGCDSGCDSQSTM1STX11AC八T2BAI3BPAG1BRP44LC6orfl42C6orfl49C6orfl57C6orf204C6orf33C6orf65C6orf83C6orf93CRISP2DSTF腦GF0D1IGF2RIL17FL3MBTL3LOC28574LOC389370LOC401255LOC401284MAS1MCM3<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>7SEMA3A7SEMA3E7S朋7SLC35B4"7SP47UNQ7398SGCZ8Z卿28ASAH18CGI-628CSMD18EFA6R8ENTPD48FGF208FLJ237498FLJ369808HNF4G8LOC2860978L0C3403578L0C3468878L0C3922628LRP128MATN28MSCP8PKIA8PSD38RBPMS8腿S28R腿B8孤29NT—00847090R1J49ADAMTSLl9AK3L19C9or腦9C9orf979ECM29FBXW29FLJ318109FLJ318109FRMD39G聽A9JAK29LOG388829L0C3922829LOC3923719L0C4014929訓(xùn)4腦9■F9NR4A39隨K290R1B19O腿IP90Rm90R1J290R1J490R1L890R1N190R皿90R1Q19PHF199PSMD59PTGS19RCL19RCL19STX179TMC19TRAF19TRPM39TXNDC49XPA10CTNNA310L0C38993810PCDH1510ACF10ADRA2A10ADRA2A10ANK310腿310ANKRD1610ASCC110C10orfl0410C10orf3510C10orf4910C10orf5910C10orf6410CACNB210CACNB210CB艦110CTNNA310CXXC610DDIT410DNA2L10DNAJB1210EPC110FBX01810FBX01810FLJ3195810GDI210HNRPH310IL15RA10IL2RA10LOC38763010LOC3柳7010LOC39970710L0C39970810LOC39971310LOC39977310LOC43994610LOC43995310L0C43997810L0C44155010LOC44155110LOC44156110MAWBP10MCM1010MINPP110MPP710MY03A10NEUROG310N0PD110NY-BR-1117<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>12LOC40001912LOC40004612NAV312NAV312PAH12PRKWNK112RAD5212SLC16A712TBC1D1512TPH212TRHDE12VPS2912WIF113DNAJD113FARP113FARP113FLJ1009413FLJ2547713FLJ2595213GPC613GRK6PS13HSMPP813IRS213L0C38790413L0C38790513LOC39039313LOC40009913L0C德2013LOC44012713NUDT1513PABPC313PSPC113RFXAP13SCEL13S,13STK2413SUCLA213麗P13VGCNL113ZNF19813ZNF23714L0C14549714LOC38800114L0C40023414NPAS314AKAP614AP4S114C14orfl66B14C14orf6814COCH14CYCSP114EEF1A1P214EML114KCNH514K畫75914KIM麵14L翻P314L0C34196514LOC38800114LOC44019814LRFN514MGC464514NDUFB3P414NPAS314NRXN314RPL22P214RPLP1P114RPS2P314SEL1L14SLC25A2914STRN314STRN314UBA52P314WARS15MGC1機(jī)15AD扁O15ARNT215ARRDC415BG115CHD215CIB215CYFIP115DNAJA415FES15FURIN15GABRA515IDH3A15K固05515LOC33簡15LOC39056115LOC39057215L0C39063815LOC40032015LOC44027215L0C44172215L0C44172315MAN2A215肥IS215MGC1438615MGC1479815MGC4538615MTHFS15NAN0GP815NIPA115NIPA215N簡15pp909915PRC115RASGRF115RGMA15SIAT8B15SLC03A115SMAP-115VPS33B16CDYL216WWOX16CDH1316CLECSF116R鵬16WWOX17CGI-12517FLJ1276017FLJ2581817KIAA075317KRT1017KRT1217KRT2017KRT2017KRT2317KRT2417KRT25A17KRT25B17KRT25C17KRT25D17LOC34253117LOC34253117MGC2151817MGC2151817MGC4556217MRC217P腳M317SLC13A517S隨CE117S0X917TLK217TXNL518L0C38845818SERPINB1118C18orfl018C18orfl118C18orfl418FLJ2079318KIAA101218KIAA132818L0C34270518LOC390S4818L0C44049118MEP1B18NETO1.18NPM1P118PTPRM18RIT218RIT2IS,2518RNF13818SERPINBIO18SERPINB218SERPINB318SERP腿18S腦NB719FLJ0006019FLJ1401119FL爆7519GRLF119ILT1019KIR2DL119KIR2DL319KIR2DS219KIR3DL319LILRM19LILRA219LILRB419LOC284373根據(jù)HUGO基因命名委員會(huì)(HGNC)的基因名稱L0C388526L0C388558LOC400713LOC440544L0C441862MGC9913ZFP28ZNF471ZNF528ZNF534ZNF542ZNF578ZNF582ZNF583ZNF610SNPHC20orfl49C20orf46EEF1A2FKBP1AGMEB2IDH3BKCNBKCNQ2LOC200213LOC388807L0C441937MGC10715MGC5356N0L5ANSFL1CPRIC285PRCOPSMF1PTGISPTK6PTPNS1L2PTPNS1L3SDCBP2SIRPB1SNPHSNRPBSRMSTGM6TMC2TMC2ATP50C21orf94ITSN1ITSN1LOC388819服PS6磁2FBLN1RPS6KA611illllllllllll-1222222222222222222222222222222222222222x<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table>rs10270360LOC401406710GA/Grsl3183920R1J49438GA/Grs2209672None10730AA/Grs503208None11989GC/G常數(shù)47,90,262.59313.4[3.12,57.3]<0.00147,86,30-3.2990.037<0.00133,94,36-3.0320.048<0.00178,68,172.61913.7[3.15,59.8]<0，7.4731760.3890.003根據(jù)NCBIdbSNP數(shù)據(jù)庫build124的SNP鑒定號(hào)基因座，NCBIdbSNP數(shù)據(jù)庫buildl24報(bào)道的基因座8-變量模型正確預(yù)測(cè)91.4%的KT病例基于163名受試者的統(tǒng)計(jì)，其中81人為HT，82人為對(duì)照*單元型編碼為沒有單元型為0，一個(gè)單元型為l，兩個(gè)單元型為2**基因型編碼為主要等位基因純合子為0，雜合子為l，次要等位基因純合子為2單元型基因內(nèi)容，位于與利用NCBIMapViewer發(fā)現(xiàn)的單元型基因組區(qū)域鄰接的SNP的物理位置的上/下游100Kbp內(nèi)的基因HT=單元型OR二多變量對(duì)數(shù)模型中的讓步比95%CI=對(duì)于讓步比的95%置信區(qū)間表8.預(yù)測(cè)高血壓風(fēng)險(xiǎn)的多變量對(duì)數(shù)模型，包括單元型、個(gè)體SNP標(biāo)記和表型指標(biāo)<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>常數(shù)-2.5420.0790.376根據(jù)NCBIdbSNP數(shù)據(jù)庫build124的SNP鑒定號(hào)基因座，NCBIdbSNP數(shù)據(jù)庫build124報(bào)道的基因座9-變量模型正確預(yù)測(cè)87.1%的HT病例基于163名受試者的統(tǒng)計(jì)，其中81人為HT，82人為對(duì)照*單元型編碼為沒有單元型為O,—個(gè)單元型為1和兩個(gè)單元型為2**基因型編號(hào)為主要等位基因純合子為0，雜合子為l，次要等位基因純合子為2n.a.表示不可用單元型基因內(nèi)容，位于與利用NCBIMapViewer發(fā)現(xiàn)的單元型基因組區(qū)域鄰接的SNP的物理位置的上/下游100Kbp內(nèi)的基因HT二單元型OR=多變量對(duì)數(shù)模型中的讓步比95%CI=對(duì)于讓步比的95%置信區(qū)間表9.利用個(gè)體SNP標(biāo)記的收縮和舒張血壓的線性回歸模型<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>SBP，收縮壓DBP，舒張壓*，根據(jù)NCBIMapViewer上下游最接近的基因序列ID，序列鑒定號(hào)200580046895.1勢(shì)溢*被114/130到表IO.所選SNP標(biāo)記與平均收縮壓(單位mraHg)的關(guān)系<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>*根據(jù)NCBIMapViewer上下游最接近的基因**對(duì)于該基因，標(biāo)記在基因內(nèi)P-值通過ANOVA模型獲得的三種基因型間變異的線性成分的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性Seq—ID:序列鑒定號(hào)表11.所選SNP標(biāo)記與平均舒張壓(單位mmHg)的關(guān)系<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><image>imageseeoriginaldocumentpage131</image>*根據(jù)NCBIMapViewer上下游最接近的基因**對(duì)于該基因，標(biāo)記在基因內(nèi)P-值通過ANOVA模型獲得的三種基因型間變異的線性成分的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性SeqID:序列鑒定號(hào)參考文獻(xiàn)AmericanHeartAssociation.HeartDiseaseandStrokeStatistics—2004Update.http:〃www.americanheart.org/downloadable/heart/1079736729696HDSStats2004UpdateREV3-19-04.pdf(Accessed14.07.04)BeltranA，McVeighGMorganD,GlasserSP,NeutelJM，WeberM,FinkelsteinSM,CohnJN.2001.Arterialcomplianceabnormalitiesinisolatedsystolichypertension.AmJHypertens.14:1007-11.BerryC,BrosnanMJ,FennellJ,HamiltonCA，DominiczakAF.2001.Oxidativestressandvasculardamageinhypertension.CurrOpinNephrolHypertens.10:247-55.BiererB,ColiganJE,MarguliesDH,ShevachEM,StroberW.2002.CurrentProtocolsinImmunology.NY:JohnWiley&Sons.BlacherJ,AsmarR，DjaneS，LondonGM,SafarME.1999.Aorticpulsewavevelocityasamarkerofcardiovascularriskinhypertensivepatients.Hypertension.33:1111-7.BrasierAR，RecinosA,EledrisiMS.2002.Vascularinflammationandtherenin-angiotensinsystem.ArteriosclerThrombVaseBiol22:1257-1266.ChobanianAV,BakrisGL，BlackHR，CushmanWC,GreenLA，IzzoJLJr,JonesDW，MatersonBJ，OparilS，WrightJTJr,RoccellaEJ;NationalHeart,Lung,andBloodInstituteJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure;NationalHighBloodPressureEducationProgramCoordinatingCommittee.2003.TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure:theJNC7report.JAMA.289:2560-72.ChobanianAV，HillM.2000.NationalHeart,Lung,andBloodInstituteworkshoponsodiumandbloodpressure.Hypertension35:858-863.ColeSP,CamplingAtlawT,KozborD，RoderJC.1984.Humanmonoclonalantibodies.MolCellBiochem.62:109-20.CowleyAWJr，RomanRJ.1996.Theroleofthekidneyinhypertension.JAMA275:1581-1589.CowleyAWJr.1992.Long-termcontrolofarterialbloodpressure.PhysiolRev.72:231-300.CusiD,BarlassinaC，AzzaniT，CasariG，CitterioL,DevotoM，GloriosoN,LanzaniC，ManuntaP,RighettiM，RiveraR，StellaP,TroffaC,ZagatoL，BianchiG1997.Polymorphismsofalpha-adducinandsaltsensitivityinpatientswithessentialhypertension.Lancet.349:1353-7.DodtC，BrecklingU,DeradI,FehmHL,BornJ.1997.Plasmaepinephrineandnorepinephrineconcentrationsofhealthyhumansassociatedwithnighttimesleepandmorningarousal.Hypertension.30:71-6.EslerM，RumantirM，LambertQKayeD.2001.Thesympatheticneurobiologyofessentialhypertension:disparateinfluencesofobesity,stress,andnoradrenalinetransporterdysfimctionAmJHypertens14:139S-146S.EuropeanSocietyofHypertension-EuropeanSocietyofCardiologyGuidelinesCommittee.2003.2003EuropeanSocietyofHypertension-EuropeanSocietyofCardiologyguidelinesforthemanagementofarterialhypertension.JHypertens.21:1011-53.FeldmanRD，GrosR.1998.Impairedvasodilatorfunctioninhypertension.Theroleofalterationsinreceptor-Gproteincoupling.TrendsCardiovascMed8:297-305.FolkowB,HallSckM,LundgrenY,WeissL.1970.Backgroundofincreasedflowresistanceandvascularreactivityinspontaneouslyhypertensiverats.ActaPhysiolScand80:93-106.FuentesR,IlmaniemiN，LaurikainenE,TuomilehtoJ，NissinenA.2000.Hyjpertensionindevelopingeconomies:areviewofpopulation-basedstudiescarriedoutfrom1980to1998.JHypertens,18:521-9.FuentesRivera,RicardoMarcelo.2003.Familialaggregationandtrackingofbloodpressure,bodymassindexandserumtotalcholesterolduringchildhood.AprospectivefamilystudyineasternFinland.DoctoralDissertation.KuopioUniversityPublicationsD.MedicalSciences296:139p.IS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NO:707)，rs2173738(C/T)(SEQIDNO:722),rs2050528(C/T)(SEQIDNO:677)和rs202970(C/T)(SEQIDNO:671)，其定義單元型GCTTC(或來自互補(bǔ)鏈的核苷酸)；1)rsl395266(C/T)(SEQIDNO:476),rs931850(A/G)(SEQIDNO:1303)和rsl522722(C/T)(SEQIDNO:547)，其定義單元型TAC(或來自互補(bǔ)鏈的核苷酸)；m)rs2221511(A/G)(SEQIDNO:733),rs4940595(G/T)(SEQIDNO:986)，rsl522723(C/T)(SEQIDNO:548)和rsl395266(C/T)(SEQIDNO:476)，其定義單元型ATCC(或來自互補(bǔ)鏈的核苦酸)；n)rs2825555(A/G)(SEQIDNO:819),rs2825583(C/T)(SEQIDNO:820),rs2825601(A/G)(SEQIDNO:821)，rs2825610(G/T)(SEQIDNO:822)和rsl489734(A/G)(SEQIDNO:532)，其定義單元型ATGGA(或來自互補(bǔ)鏈的核苷酸)。23.評(píng)估個(gè)體對(duì)HT的易感性或傾向性的方法，所述方法包括測(cè)定個(gè)體中表6的一或數(shù)個(gè)基因的表達(dá)水平的改變，其中表達(dá)的差異指示對(duì)HT的易感性。24.權(quán)利要求23的方法，其中表達(dá)水平的改變通過評(píng)估個(gè)體中表6的一或數(shù)個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄水平來測(cè)定。25.權(quán)利要求23的方法，其中表達(dá)水平的改變通過評(píng)估個(gè)體中表6的一或數(shù)個(gè)基因編碼的mRNA的翻譯來測(cè)定。26.評(píng)估個(gè)體中對(duì)HT的易感性或傾向性的方法，所述方法包括測(cè)定個(gè)體中表6的一或數(shù)個(gè)基因編碼的一或數(shù)種多肽的生物活性的改變，其中所述一或數(shù)種多肽的生物活性的差異指示對(duì)HT的易感性。27.權(quán)利要求26的方法，其中生物活性的改變通過評(píng)估個(gè)體中表6的一或數(shù)個(gè)基因編碼的一或數(shù)種多肽的結(jié)構(gòu)來測(cè)定。28.權(quán)利要求26的方法，其中生物活性的改變通過評(píng)估個(gè)體中表6的一或數(shù)個(gè)基因編碼的一或數(shù)種多肽的一或數(shù)種代謝物的量來測(cè)定。29.權(quán)利要求1的方法，其中所述個(gè)人和臨床信息即非遺傳信息涉及受試者的年齡，性別，行為模式和習(xí)慣，生化指標(biāo)，臨床指標(biāo)，肥胖癥，HT家族史，腦血管疾病，其它心血管疾病，高膽固醇血癥，肥胖和糖尿病，腰-臀圍比(cm/cm),社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，心理學(xué)特征和狀態(tài)，以及醫(yī)療歷史。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述行為模式和習(xí)慣包括吸煙，體育活動(dòng)，營養(yǎng)物質(zhì)的飲食攝入，酒精攝入和消耗模式，以及咖啡消耗和質(zhì)量。31.權(quán)利要求29的方法，其中所述生化測(cè)定包括測(cè)定血液、血清或血漿VLDL，LDL,HDL,總膽固醇，甘油三酯，載脂蛋白(a),纖維蛋白原，鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，C-反應(yīng)蛋白，葡萄糖或胰島素濃度。32.權(quán)利要求29的方法，其中所述非遺傳指標(biāo)是表8中所示的那些。33.權(quán)利要求29的方法，其中所述非遺傳信息包括受試者家族中的BMI以及肥胖癥史。34.權(quán)利要求29的方法，還包括利用以下對(duì)數(shù)回歸方程計(jì)算HT風(fēng)險(xiǎn)的步驟HT風(fēng)險(xiǎn)=[l+e-(a+s(bi*xi)]—其中e是Napier常數(shù),Xi是與HT風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的變量，bi是對(duì)數(shù)函數(shù)中這些變量的系數(shù)，a是對(duì)數(shù)函數(shù)中的常數(shù)項(xiàng)。35.權(quán)利要求34的方法，其中a和bi在將對(duì)其使用所述方法的群體中測(cè)定。36.權(quán)利要求34的方法，其中Xi選自已經(jīng)在將對(duì)其使用所述方法的群體中測(cè)定的變量。37.權(quán)利要求34的方法，其中Xi選自表2-5和7-11中的SNP標(biāo)記，表3,4,5,7和8的單元型區(qū)域以及單元型，以及本發(fā)明的非遺傳變量。38.權(quán)利要求34的方法，其中bi的值為-20到20和/或其中Xi可具有-99999到99999之間的值或編碼為0(零)或1(壹)。39.權(quán)利要求34的方法，其中i的值在O(無)到100,000之間。40.權(quán)利要求l的方法，其中可預(yù)測(cè)受試者的短期、中期和/或長期HT風(fēng)險(xiǎn)。41.鑒定可用于預(yù)防或治療HT的化合物的方法，包括測(cè)定化合物對(duì)與活細(xì)胞中表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的一或數(shù)種多肽相關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑的影響；其中改變一或數(shù)種所述生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑的活性的化合物被認(rèn)為可用于預(yù)防或治療HT。42.權(quán)利要求41的方法，包括測(cè)定化合物對(duì)活細(xì)胞中表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的一或數(shù)種多肽的生物活性的影響；其中改變多肽生物活性的化合物#皮認(rèn)為可用于預(yù)防和/或治療HT。43.預(yù)防或治療HT的方法，包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物受試者施用可藥用載體中的有效量的化合物，所述化合物可增強(qiáng)或降低表6所示HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的一或數(shù)種多肽的生物活性；和/或增強(qiáng)或降低與所述多肽相關(guān)的一或數(shù)種生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑的活性。44.權(quán)利要求43的方法，包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物受試者施用可藥用載體中的有效量的化合物，所述化合物可增強(qiáng)或降低表6的一或數(shù)種HT風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)；和/或增強(qiáng)或降低與所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽相關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑中的一或數(shù)種基因的表達(dá)。45.權(quán)利要求43的方法，包括給需要所述治療的哺乳動(dòng)物受試者施用可藥用載體中的有效量的化合物，所述化合物可增強(qiáng)或降低與心血管疾病有關(guān)并與表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽有關(guān)的一或數(shù)種病理生理途徑的活性。46.權(quán)利要求43的方法，所述方法包括以下步驟a)提供獲自受試者的生物樣品；b)測(cè)定所述個(gè)體的核酸中存在于與改變的表達(dá)和/或生物活性相關(guān)且存在于表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的一或數(shù)個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)中的核苷酸;和c)結(jié)合多態(tài)性位點(diǎn)基因型數(shù)據(jù)來選擇用于治療所述受試者的HT的有歲丈療法。47.權(quán)利要求43的方法，所述方法包括以下步驟a)提供獲自受試者的生物樣品；b)測(cè)定所述個(gè)體的樣品中表6的一或數(shù)種HT風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)和/或測(cè)定表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的一或數(shù)種多肽的生物活性；和c)結(jié)合表達(dá)和/或生物活性數(shù)據(jù)來選擇用于治療所述受試者中的HT的有歲文療法。48.權(quán)利要求43的方法，其中所述治療是基因治療或基因轉(zhuǎn)移。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述治療包括表6的一或數(shù)種HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物的轉(zhuǎn)移。50.權(quán)利要求48的方法，其中表6的所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物與降低的HT風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。51.權(quán)利要求48的方法，其中所述治療包括處理所述受試者體細(xì)胞中表6的一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物的調(diào)控區(qū)和/或含有表6的一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物的區(qū)域的基因。52.權(quán)利要求48的方法，其中所述治療包括處理干細(xì)胞中表6的一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物的調(diào)控區(qū)和/或含有表6的一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物的區(qū)域的基因。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述治療包括處理受心血管疾病影響的組織中的干細(xì)胞中表6的一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物的調(diào)控區(qū)和/或含有表6的一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物的區(qū)域的基因。54.權(quán)利要求43的方法，其中所述化合物是表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因或其變體、片段或衍生物編碼的重組多肽。55.權(quán)利要求43的方法，其中所述治療是基于與表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因的mRNA和/或hnRNA雜交的siRNA。56.權(quán)利要求43的方法，其中所述治療基于與mRNA和/或hnRNA雜交的siRNA，所述mRNA和/或hnRNA是與表6的所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽相關(guān)的生物網(wǎng)絡(luò)和/或代謝途徑中的一或數(shù)種基因的mRNA和/或hnRNA。57.權(quán)利要求43的方法，其中所述治療方法是飲食療法或疫苗接種。58.權(quán)利要求43的方法，包括這樣的治療，當(dāng)與無HT健康受試者相比，其至少部分恢復(fù)在所述受試者中觀察到的表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的一或數(shù)種多肽的生物活性的改變。59.權(quán)利要求43的方法，包括這樣的治療，當(dāng)與無HT健康受試者相比，其至少部分恢復(fù)在所述受試者中觀察到的表6的一或數(shù)種HT風(fēng)險(xiǎn)基因的表達(dá)的改變。60.監(jiān)測(cè)人類受試者中的HT治療有效性的方法，所述方法包括測(cè)定獲自所述受試者的生物樣品中表6的HT風(fēng)險(xiǎn)基因的mRNA水平，和/或所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的水平，和/或所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因編碼的多肽的生物活性；治療后的mRNA水平或多肽水平或多肽生物活性的改變表明治療效力。61.預(yù)測(cè)給定個(gè)體中給定的HT治療的有效性的方法，包括篩選權(quán)利要求15的一或數(shù)個(gè)HT風(fēng)險(xiǎn)基因中HT相關(guān)SNP標(biāo)記、單元型或單元型區(qū)域的存在或缺失。62.預(yù)測(cè)給定個(gè)體中的給定HT治療的有效性的方法，所述方法包括以下步驟a)提供獲自受試者的生物樣品b)確定所述個(gè)體的核酸中存在于表2-5和7-ll所示一或多個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)中的核苷酸；和c)結(jié)合SNP標(biāo)記數(shù)據(jù)來預(yù)測(cè)個(gè)體中給定HT治療的有效性。63.診斷患HT個(gè)體的HT亞型的方法，所述方法包括以下步驟a)提供獲自受試者的生物樣品；b)確定所述個(gè)體的核酸中存在于表2-5和7-11所示一或多個(gè)SNP標(biāo)記中的核苷酸；和c)結(jié)合SNP標(biāo)記數(shù)據(jù)來評(píng)估個(gè)體的HT亞型。64.權(quán)利要求63的方法，其中所述一或多種SNP標(biāo)記位于表6所示的HT風(fēng)險(xiǎn)基因中。65.權(quán)利要求63的方法，其中所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因位于通過單元型模式挖掘分析確定的基因組區(qū)域中，所述的基因和區(qū)域在表3，4，5,7和8中顯示。66.權(quán)利要求63的方法，其中所述多態(tài)性位點(diǎn)與限定表3，4，5，7和8中所示的單元型的單元型區(qū)域、單元型或SNP標(biāo)記相關(guān)聯(lián)。67.權(quán)利要求63的方法，其中所述多態(tài)性位點(diǎn)與1定表3，4，5，7和8中所示的單元型的單元型區(qū)域、單元型或SNP標(biāo)記完全連鎖不平衡。68.權(quán)利要求63的方法，其中所述多態(tài)性位點(diǎn)在對(duì)其使用所述方法的群體中完全連鎖不平衡。69.權(quán)利要求43或60-63之一的方法，還包括將非遺傳信息與根據(jù)權(quán)利要求44-68之一的方法獲得的結(jié)果結(jié)合的步驟。70.權(quán)利要求69的方法，其中所述非遺傳信息涉及受試者的年齡，性別，行為模式和習(xí)慣，生化指標(biāo)，臨床指標(biāo)，肥胖癥，HT家族史，腦血管疾病，其它心血管疾病，高膽固醇血癥，肥胖和糖尿病，腰-臀圍比(cm/cm),社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況，心理學(xué)特征和狀態(tài)，以及醫(yī)療歷史。71.權(quán)利要求69的方法,其中所述行為模式和習(xí)慣包括吸煙，體育活動(dòng)，營養(yǎng)物質(zhì)的飲食攝入，酒精攝入和消耗模式，以及咖啡消耗和質(zhì)量。72.權(quán)利要求69的方法，其中所述生化指標(biāo)包括測(cè)定血液、血清或血漿VLDL，LDL,HDL或總膽固醇或甘油三酯，載脂蛋白(a)，纖維蛋白原，鐵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，C-反應(yīng)蛋白，葡萄糖，血清或血漿胰島素濃度。73.權(quán)利要求69的方法，其中所述非遺傳指標(biāo)是表8所示的那些。74.權(quán)利要求69的方法，其中所述非遺傳信息包括受試者家族中的BMI和肥胖癥史。75.測(cè)定獲自受試者的生物樣品中HT風(fēng)險(xiǎn)基因產(chǎn)物蛋白的表達(dá)、產(chǎn)生或濃度的方法，其中所述HT風(fēng)險(xiǎn)基因是表6定義的那些，所述方法包括以下步驟a)提供用于檢測(cè)的獲自受試者的生物樣品；和b)檢測(cè)所述樣品中所述蛋白的表達(dá)、產(chǎn)生或濃度，其中改變的表達(dá)、產(chǎn)生或濃度表示所述受試者中的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)改變。76.基于權(quán)利要求1的方法的檢測(cè)試劑盒，其用于評(píng)估受試者中改變的HT風(fēng)險(xiǎn)或易感性。77.檢測(cè)試劑盒，其用于測(cè)定所述個(gè)體核酸中于表2-5和7-11所示的一或多種SNP標(biāo)記中存在的核苷酸，用以評(píng)估受試者中改變的HT風(fēng)險(xiǎn)。78.檢測(cè)試劑盒，其用于測(cè)定所述個(gè)體核酸中于表2-5和7-11所示的一或多種SNP標(biāo)記中存在的核苷酸，用以評(píng)估受試者中改變的HT風(fēng)險(xiǎn)，包含a)試劑和物質(zhì)，其用于評(píng)估在表2-5和7-11所示的一或多種SNP標(biāo)記中存在的核苷酸；和b)解釋測(cè)定結(jié)果的軟件。79.權(quán)利要求76所示的檢測(cè)試劑盒，還包括PCR引物組，其用于從受試者的核酸擴(kuò)增包含表2-5和7-11所示的一或多種SNP標(biāo)記的核酸片段。80.權(quán)利要求76所示的檢測(cè)試劑盒，包含捕獲型核酸探針組，其特異性結(jié)合表2-5和7-11所示的HT相關(guān)標(biāo)記和單元型區(qū)域中存在的一或多種SNP標(biāo)記。81.權(quán)利要求76所示的檢測(cè)試劑盒，包含用于評(píng)估基因型的微陣列或多孔板。82.權(quán)利要求76所示的檢測(cè)試劑盒，包括用于獲得患者信息的問.巻，所述信息涉及年齡，性別，身高，體重，腰圍和臀圍，皮膚褶和脂肪組織厚度，身體中脂肪組織的比例，糖尿病和肥胖癥的家族史，涉及HT的病史。83.檢測(cè)生物樣品中表6所示一或多種HT風(fēng)險(xiǎn)基因中SNP標(biāo)記的存在的檢測(cè)試劑盒，其中與來自不易患HT的受試者的樣品相比，所述SNP標(biāo)記更頻繁地存在于易患HT的受試者的生物樣品中，所述試劑盒包含:a)試劑和物質(zhì)，其用于評(píng)估在表6所示的一或數(shù)個(gè)HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的SNP標(biāo)記中存在的核苷酸；和b)用于解釋測(cè)定結(jié)果的軟件。84.權(quán)利要求83的檢測(cè)試劑盒，還包括PCR引物組，其用于從受試者的核酸擴(kuò)增含有來自表6所示HT風(fēng)險(xiǎn)基因的所述SNP標(biāo)記的核酸片段。85.權(quán)利要求83的檢測(cè)試劑盒，包括捕獲型核酸探針組，其特異性結(jié)合表6所示HT風(fēng)險(xiǎn)基因中存在的一或多個(gè)SNP標(biāo)記。86.權(quán)利要求83的檢測(cè)試劑盒，包括用于評(píng)估基因型的微陣列或多孔板。87.權(quán)利要求83的檢測(cè)試劑盒，包括用于獲得患者信息的問巻，所述信息涉及年齡，性別，身高，體重，腰圍和臀圍，皮膚褶和脂肪組織厚度，身體中脂肪組織的比例，糖尿病和肥胖癥的家族史，涉及HT的病史。88.;險(xiǎn)測(cè)試劑盒，其基于權(quán)利要求46，47,60-63或75之一的方法。89.權(quán)利要求88的檢測(cè)試劑盒，還包括PCR引物組，其用于從受試者的核酸擴(kuò)增包含來自表2-5和7-11所示的HT風(fēng)險(xiǎn)基因的所述SNP標(biāo)記的核酸片段。90.權(quán)利要求88的檢測(cè)試劑盒，包括捕獲型核S吏探針組，其特異性結(jié)合表2-5和7-11所示HT風(fēng)險(xiǎn)基因中存在的一或多個(gè)SNP標(biāo)記。91.權(quán)利要求88的檢測(cè)試劑盒，包括用于評(píng)估基因型的微陣列或多孔板。92.權(quán)利要求88的檢測(cè)試劑盒，包括用于獲得患者信息的問巻，所述信息涉及年齡，性別，身高，體重，腰圍和臀圍，皮膚褶和脂肪組織厚度，身體中脂肪組織的比例，糖尿病和肥胖癥的家族史，涉及HT的病史。93.權(quán)利要求76，83或88的檢測(cè)試劑盒，還包括用于評(píng)估個(gè)體家系的標(biāo)記組。94.權(quán)利要求93的檢測(cè)試劑盒，包括用于評(píng)估個(gè)體家系的SNP標(biāo)記組。95.權(quán)利要求93的檢測(cè)試劑盒，包括用于評(píng)估個(gè)體家系的微衛(wèi)星標(biāo)記組。96.權(quán)利要求l的方法，還包括用于評(píng)估個(gè)體家系的標(biāo)記組。97.權(quán)利要求l的方法，包括用于評(píng)估個(gè)體家系的SNP標(biāo)記組。98.權(quán)利要求l的方法，包括用于評(píng)估個(gè)體家系的微衛(wèi)星標(biāo)記組。99.權(quán)利要求1的方法，其中一或多種SNP標(biāo)記選自以下單個(gè)SNP組成的組a)rsl860933(AT)(SEQIDNO:1366)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ab)rs4236780(CG)(SEQIDNO:1367)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Cc)rs2000112(CT)(SEQIDNO:660),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Cd)rs931850(AG)(SEQIDNO:1303),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ae)rs2192947(AG)(SEQIDNO:728)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Gf)rs9328292(AG)(SEQIDNO:1316)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ag)rsl409367(CT)(SEQIDNO:490),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ch)rsl893814(CT)(SEQIDNO:622),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ti)rs2263356(CT)(SEQIDNO:746)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Tj)rs6826647(CT)(SEQIDNO:1368),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ck)rsl913157(CG)(SEQIDNO:630)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因C。100.權(quán)利要求的方法99，還包括結(jié)合受試者的高血壓藥物治療的信息和受試者的遺傳信息的步驟。101.權(quán)利要求l的方法，其中一或多種SNP標(biāo)記選自以下單個(gè)SNP組成的組a)rs6826647(CT)(SEQIDNO:1368),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Cb)rsl409367(CT)(SEQIDNO:490),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Cc)rs9328292(AG)(SEQIDNO:1316),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ad)rsl395266(CT)(SEQIDNO:476)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Te)rsl893814(CT)(SEQIDNO:622),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Tf)rs931850(AG)(SEQIDNO:1303),其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ag)rsl860933(AT)(SEQIDNO:1366)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ah)rsl386483(AG)(SEQIDNO:470)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ai)rs4236780(CG)(SEQIDNO:1367)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Cj)rsl913157(CG)(SEQIDNO:630)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因Ck)rs2263356(CT)(SEQIDNO:746)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因T1)rs2000112(CT)(SEQIDNO:660)，其定義風(fēng)險(xiǎn)等位基因C。全文摘要公開了對(duì)高血壓(HT)的易感性或傾向性的基因，SNP標(biāo)記和單元型。還公開了利用HT風(fēng)險(xiǎn)基因中的多態(tài)性對(duì)HT進(jìn)行診斷、臨床過程以及治療功效進(jìn)行預(yù)測(cè)的方法。本發(fā)明的基因，基因產(chǎn)物以及藥劑也可用于監(jiān)測(cè)HT預(yù)防和治療的有效性。還提供了對(duì)HT進(jìn)行診斷、選擇治療方法以及評(píng)估預(yù)后的試劑盒。文檔編號(hào)C12Q1/68GK101103124SQ200580046895公開日2008年1月9日申請(qǐng)日期2005年11月21日優(yōu)先權(quán)日2004年11月19日發(fā)明者佩卡·尤馬里,奧蒂·康特卡嫩,朱卡·T·薩洛嫩,朱哈-馬蒂·阿爾托,米婭·皮爾斯卡嫩,里卡多·富恩特斯申請(qǐng)人:Oy朱里拉布有限公司