專利名稱：類寡肽手性選擇劑及其制備方法
類寡肽手性選擇劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及類寡肽手性選擇劑技術領域，具體地說，是一種可應用于鍵合或涂覆手性固定相的類寡肽手性選擇劑及其制備方法。
背景技術：
手性物質是自然界中普遍存在的一類重要的化學物質。一對對映體化合物往往具有相同的理化性質，如熔點、溶解度等，但在一些理化性質上也會有極大的差異，如旋光性、 氣味、與手性物質相互作用產生不同的產物，特別是許多與生物體密切相關的生化反應中， 均和物質的手性相關聯(lián)。手性化學藥物的對映體在人體內的藥理活性、代謝過程及毒性有時會存在顯著的差異。因為作為生命活動重要基礎的生物大分子，如蛋白質、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的。因此，在制藥業(yè)對手性藥物的光學純度的要求也越來越產格。許多國家都制定了相關的法規(guī)如果一種藥物存在不同的手性結構，不同手性異構體的含量及藥理活性都必須確定和進行說明。基于以上這些原因，獲得光學純的化合物對于化學的、生物的或藥學的應用目的是非常必要的。目前常用的對映體拆分方法有化學法、酶法拆分和色譜法。相對于前兩者，基于手性固定相分離的色譜法由于具有回收率高、重復性好、選擇性高、操作簡單、成本較低等優(yōu)點而被認為是最有效的手性分離與定量分析手段。由此發(fā)展起來的色譜分析手段有高效液相色譜(HPLC)、氣相色譜(GC)、毛細管電泳(CE)和超臨界流體色譜(SFC)等。由于手性色譜的核心技術是固定相技術，因此開發(fā)具有廣泛對映選擇性的手性選擇劑具有重要的意義。由于蛋白質手性固定相作為一類重要的手性固定相具有較高的手性選擇性，含有肽鍵的Pirkle型小分子手性固定相的制備引起了人們的極大關注。2005年，Tingyu Li課題組將多個L-脯氨酸分子通過肽鍵相互連接并對末端氨基加以保護，然后鍵合到功能化的硅膠表面從而制成了一種具有廣泛手性選擇性的脯氨肽手性固定相(J. Huang,P. Zhang, H. Chen, Τ. Li, Analytical Chemistry, 77 (2005) 3301-3308.) 隨后又有人以其他手性氨基酸為手性源，采用類似方法制成了一些氨基酸肽手性固定相，也均具有一定的手性識別能力。類肽化合物是上世紀90年代初被開發(fā)出來用于模擬蛋白質或肽的一類化合物 (R. J. Simon, R. S. Kania,等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，1992，89，9367.)。因其具有靈活多變的一級結構和二級結構，可被用作良好的手性選擇劑，中國專利CN 102059105A制備了一種基于類寡肽手性選擇劑的新型手性固定相；該發(fā)明專利所涵蓋的類寡肽手性選擇劑的手性側鏈是均一的，結構具有較強的規(guī)律性，但其對映選擇性仍有很大的局限性有待于進一步的提高。

發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種類寡肽手性選擇劑及其制備方法；該手性選擇劑可以經簡單衍生后鍵合或涂覆到載體表面制成具有較好分離能力的手性
4固定相。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)的—種類寡肽手性選擇劑，該類寡肽手性選擇劑是通過用橋連試劑(XCO-R1-Y)將若干個0 10)相同的或不同的胺化合物(HNR2R3)(—般為手性胺)連接起來制得的；其分
子通式表示為[&，R3' M-CO-R1' -)NR2" (-CO-R1 ”-)殿2”，......(-CO-HNIVI3…]，結
構通式如(I)所示。
權利要求
1. 一種類寡肽手性選擇劑，其特征在于，該類寡肽手性選擇劑是通過用橋連試劑將若干個相同的或不同的胺化合物連接起來制得的，其中，橋連試劑的結構式為^(CO-R1-Y, 胺化合物的結構式為HNR2R3，其數(shù)目為2-10個；其分子通式表示為[IV R3' N(-CO-R1'-) NR2" (-CO-R1"-)NR2"'……(-CO-R1…-)NR2___R3___]，類寡肽手性選擇劑的結構通式如(I)所示
2.如權利要求1所述的類寡肽手性選擇劑，其特征在于， 所述的橋連試劑的結構如通式(II)所示
3.如權利要求1所述的類寡肽手性選擇劑，其特征在于， 所述的橋連在一起的胺化物結構如通式(III)所示
4. 一種類寡肽手性選擇劑的制備方法中，其特征在于，包括以下步驟(1)酰胺化(111)所示的胺與(II)所示的橋連試劑在縮合劑條件下發(fā)生胺與羧酸的縮合反應或在堿性條件下發(fā)生胺與酰化試劑的?；磻频悯０樊a物(IV)；
5.如權利要求4所述的類寡肽手性選擇劑的制備方法中，其特征在于，在所述的步驟 (1)中，當所用的橋連試劑為鹵代?；噭r步驟(1)的步驟為將胺化合物溶于丙酮或丙酮與水的混合溶液中，加入0. 5 1. 0倍當量的附酸劑，具體為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或其它無機堿和叔胺，冰水浴條件下滴加鹵代?；噭?，繼續(xù)反應0. 5 3小時反應完成后過濾，濾液減壓蒸干，殘留物經柱色譜分離得到純品；當所用的橋連試劑為鹵代羧酸時步驟(1)的步驟為將鹵代羧酸溶于有機溶劑二氯甲烷或四氫呋喃中，于室溫或冰水浴下依次滴加縮合劑和胺化合物的有機溶液，縮合劑為13 二環(huán)己基碳二亞胺DCC或二亞胺型縮合劑，胺化合物的有機溶液具體為溶于二氯甲烷或四氫呋喃中，室溫下反應4 10小時完成；反應結束后，蒸除溶劑，乙酸乙酯溶解殘留物，有機相依次用1 3Mol鹽酸溶液與飽和碳酸氫鈉溶液各洗滌3次，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸掉溶劑得到產物。
6.如權利要求4所述的類寡肽手性選擇劑的制備方法中，其特征在于，在所述的步驟 ⑵中，將酰胺化合物(IV)溶于有機溶劑中，有機溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯， 加入0. 5 1. 0倍當量的附酸劑和1. 0 2. 0倍當量的伯胺化合物(III)，附酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或無機堿和叔，需要時加入0. 05 0. 2倍當量的碘化物作催化劑，碘化物為碘化鈉、碘化鉀或四正丁基碘化銨回流條件下反應2 10小時可完成；反應結束后，將溶劑減壓蒸除，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次后加無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物經柱色譜分離純化。
7.如權利要求4所述的類寡肽手性選擇劑的制備方法中，其特征在于，經步驟⑵得到的產物作為(1)中的反應底物，依次重復步驟(1)與( 若干次得到類寡肽化合物；反應步驟中每次所涉及的橋連試劑(II)和胺化合物(III)是相同的或者是不同的，但至少要保證所合成的類寡肽化合物具有一個或以上的手性基團，才可用作類寡肽手性選擇劑。
8.如權利要求1所述的類寡肽手性選擇劑，其特征在于，所述的類寡肽手性選擇劑經過簡單衍生通過化學鍵合或物理涂覆到載體表面制成類寡肽手性固定相。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種類寡肽手性選擇劑及其制備方法，該類寡肽手性選擇劑是通過用鹵代的羧酸或酰化試劑(XCO-R1-Y)將若干個相同的或不同的胺化合物(HNR2R3)(一般為手性胺)連接起來制得的；其分子通式可以表示為[R2’R3’N(-CO-R1’-)NR2”(-CO-R1”-)NR2’”……(-CO-R1...-)NR2...R3...]，其中主鏈上的連接部位R1和側鏈上的取代基團R2與R3可以是手性或非手性的，但至少有一個是手性的。本發(fā)明中的鏈狀類寡肽化合物由于具有靈活多變的一級結構和二級結構，可經簡單衍生后涂覆或鍵合到載體表面制成有效的手性固定相。該類手性選擇劑具有較廣的對映體選擇性和較好的合成穩(wěn)定性，可以有效地用于手性樣品分析級或制備級的分離。
文檔編號B01J20/30GK102553551SQ20121003565
公開日2012年7月11日 申請日期2012年2月16日 優(yōu)先權日2012年2月16日
發(fā)明者吳海波, 李奎永, 柯燕雄, 梁鑫淼, 蘇小兵, 金郁 申請人:華東理工大學