專利名稱：：芳維a酸乙酯膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥品制劑生產(chǎn)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了一種高效生產(chǎn)芳維A酸乙酯膠囊的方法，包括有關(guān)的輔料和工藝優(yōu)化，制成的芳維A酸乙酯膠囊，很好地保證了芳維A酸乙酯的高穩(wěn)定性和高溶出度等指標(biāo)。
背景技術(shù)：
：1979年7月4日，英國(guó)發(fā)布了名稱為"芪衍生物(Stilbenederivatives)"的專利申請(qǐng)[1]。專利號(hào)為GB2010836A，申請(qǐng)?zhí)枮镹o.7849418，發(fā)明人為PeterLoeliger。1980年，Lo.eliger等又發(fā)表文章[2]，改進(jìn)了芳維甲酸乙酯制備工藝。1984年，Dawson提出[3]，由四氫四甲基萘與二乙基(4-乙氧羰基-苯甲基)-磷酸酯(diethyl(4-carboethoxybenzyl)phosphonate)在以四氫呋喃為溶齊U，NaH(氫化鈉)為接觸劑的情況下起反應(yīng)，可生成芳維A酸乙酯。國(guó)內(nèi)尚無(wú)芳維A酸乙酯生產(chǎn)工藝的資料發(fā)表。芳維A酸(retinoicacid，RA)類藥物是天然或合成的具有維生素A活性的視黃醇衍生物，可用于銀屑病等皮膚病的治療。芳維A酸乙酯屬于第三代維A酸(retinoicacid,RA)類藥物。國(guó)內(nèi)芳維A酸乙酯的研究始于1984年。由張國(guó)威教授領(lǐng)導(dǎo)的芳維A酸乙酯科研協(xié)作組對(duì)其進(jìn)行了一系列藥理毒理研究。由于結(jié)構(gòu)的改變，芳維A酸乙酯的藥理作用較第一代強(qiáng)8000倍，較第二代強(qiáng)500-1000倍。從而有望明顯增強(qiáng)療效、降低劑量和減輕毒副作用。芳維A酸乙酯作為維A酸類第三代藥物具有維A酸類相識(shí)的藥效學(xué)作用。與第一、第二代維A酸類藥物相比芳維A酸乙酯具有高效低毒的優(yōu)勢(shì)，因此臨床運(yùn)用前景廣闊。國(guó)內(nèi)自1984年成立芳維A酸乙酯科研攻關(guān)協(xié)作組后，其臨床研究也隨之展開。1989年，第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院首先試用芳維A酸乙酯(醫(yī)院制劑)進(jìn)行銀屑病的治療。到目前為止，國(guó)內(nèi)對(duì)芳維A酸乙酯的臨床研究主要集中在對(duì)治療銀屑病方面。銀屑病俗稱牛皮癬，是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，具有頑固性和復(fù)發(fā)性的特點(diǎn)。芳維A酸乙酯對(duì)銀屑病具有良好的療效，尤其是對(duì)膿皰型銀屑病療效顯著，在其他藥物無(wú)法控制膿皰型銀屑病時(shí)，芳維A酸乙酯對(duì)其治療也能取得很好的療效。陳勝平等應(yīng)用芳維A酸乙酯治療30例膿皰型銀屑病患者，不良反應(yīng)輕微不影響治療。鑒于目前的臨床研究顯示，芳維A酸乙酯主要運(yùn)用于銀屑病的治療，并且具有很好的療效，因此本品的臨床適應(yīng)癥定為各型銀屑病(尋常型、膿皰型、關(guān)節(jié)型、紅皮病型銀屑病)及掌跖膿皰病。臨床前藥理研究和臨床研究均表明芳維甲酸乙酯口服給藥對(duì)銀屑病有很好的治療作用，能顯著促進(jìn)銀屑病癥狀的改善。其作用機(jī)制主要是在體內(nèi)與維A酸受體(RAR)結(jié)合而發(fā)揮作用，但不與維A類X受體(RXR)結(jié)合。芳維A酸乙酯能與RARs的ci、e和Y亞型結(jié)合。有促進(jìn)上皮細(xì)胞分化與生長(zhǎng)、維持上皮組織正常角化過(guò)程、減少病變部位的炎癥反應(yīng)等作用。臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究表明其口服生物利用度較好，進(jìn)入體內(nèi)后迅速轉(zhuǎn)化為活性成分芳維甲酸。芳維甲酸在皮膚中有較高的分布。靜脈給藥后的消除半衰期為2.72h，口服給藥后的達(dá)峰時(shí)間為9.75h，體內(nèi)平均滯留時(shí)間為13.9h。我們選擇了適合的劑型、輔料、生產(chǎn)工藝，通過(guò)控制關(guān)鍵的工藝條件，使制得的產(chǎn)品保持了很高的活性和穩(wěn)定性。中試研究表明，產(chǎn)品制造工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，周期短，成本低。適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是提供一種高效和/或簡(jiǎn)便的生產(chǎn)芳維A酸乙酯膠囊的方法。本發(fā)明的另一目的就是提供該方法涉及的芳維A酸乙酯膠囊的處方。在本發(fā)明的第一方面，提供了輔料的成份及其加入量。在本發(fā)明的第二方面，提供了芳維A酸乙酯膠囊制劑規(guī)格。在本發(fā)明的第三方面，提供了生產(chǎn)芳維A酸乙酯膠囊的方法，該方法包括步驟1.將芳維A酸乙酯填充于輔料中，加溫至100—ll(TC，熔化成液態(tài)，混合機(jī)混勻后冷卻凝固成塊，；2.倒入球磨機(jī)中研磨，過(guò)篩后得到藥粉；3.然后加入輔料，混合機(jī)混勻，55—7(TC烘烤，過(guò)篩；4.按主藥規(guī)格用膠囊填充機(jī)進(jìn)行分裝，分裝途中，用稱量法進(jìn)行裝量差異檢測(cè)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，我們選擇8種物質(zhì)作為成品的輔料，從ll個(gè)不同比例的輔料配方中，選擇最佳方案。因此我們將芳維A酸乙酯膠囊每1000粒的膠囊制劑處方定為芳維A酸乙酯0.03g;聚乙二醇(6000)13.2g;聚乙二醇(20000)3.3g;羧甲基纖維素鈉100g;聚維酮(PVPK30)50g;微晶纖維素27.5g;滑石粉6g。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，通過(guò)工藝優(yōu)化，獲得了最佳的工藝路線將芳維A酸乙酯填充于PEG6000、PEG20000中加溫至105°C，熔化成液態(tài)，混合機(jī)混勻后冷卻凝固成塊，倒入球磨機(jī)中研磨，60目過(guò)篩后得到藥粉，然后加入CMC-Na、PVP、MCC、滑石粉作為輔料，混合機(jī)混勻，58'C烘烤，60目過(guò)篩后，抽樣檢測(cè)藥粉中主藥含量(HPLC法)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，按主藥0.03mg/粒用膠囊填充機(jī)進(jìn)行分裝，分裝途中，用稱量法進(jìn)行裝量差異檢測(cè)。在本發(fā)明的另一優(yōu)選例中，芳維A酸乙酯膠囊，經(jīng)過(guò)加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果推算，在常溫下避光儲(chǔ)存，其有效期可達(dá)3年。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)選用的輔料易得，廉價(jià)，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。(2)優(yōu)化后的膠囊工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，效率高，成本低，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。(3)由于采用膠囊工藝，通過(guò)控制關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝條件，使穩(wěn)定性可達(dá)3年。具體實(shí)施方式本發(fā)明人通過(guò)深入而廣泛的研究，通過(guò)對(duì)輔料、工藝等因素的篩選和優(yōu)化，生產(chǎn)芳維A酸乙酯膠囊，獲得高的穩(wěn)定性、溶出度和含量均勻芳維A酸乙酯膠囊，實(shí)現(xiàn)了芳維A酸乙酯膠囊規(guī)模生產(chǎn)，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，并從病人依從性及制劑工藝二方面考慮，選擇了膠囊為芳維A酸乙酯的成品劑型，并將成品規(guī)格定為0.03mg/粒。在處方篩選過(guò)程中，主要以外觀、均勻度、內(nèi)容物流動(dòng)性、含量、溶出度為指標(biāo)。我們選擇幾種物質(zhì)作為成品的輔料，進(jìn)行初步篩選。根據(jù)初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從多個(gè)不同比例的輔料配方中，選擇最佳方案。在制劑處方確定的基礎(chǔ)上，對(duì)膠囊生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化，最終確定了生產(chǎn)工藝流程a.將芳維A酸乙酯填充于輔料中，加溫至100—11(TC，熔化成液態(tài)，混合機(jī)混勻后冷卻凝固成塊，b.倒入球磨機(jī)中研磨，過(guò)篩后得到藥粉，c.然后加入輔料，混合機(jī)混勻，55—70。C烘烤，過(guò)篩，d.按主藥規(guī)格用膠囊填充機(jī)進(jìn)行分裝，分裝途中，用稱量法進(jìn)行裝量差異檢測(cè)。通過(guò)以上工藝，可獲得穩(wěn)定的芳維A酸乙酯膠囊。初步及加速穩(wěn)定性試驗(yàn)都表明，該膠囊劑穩(wěn)定。中試研究表明，產(chǎn)品制造工藝穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)單，周期短，成本低，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，例如Sambrook等人，分子克隆實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)(NewYork:ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989)中所述的條件，或按照制造廠商所建議的條件。實(shí)施例1篩選最佳處方我們選擇8種物質(zhì)作為成品的輔料，從11個(gè)不同比例的輔料配方中，選擇最佳方案。表1處方篩選<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>t將芳維A酸乙酯與聚乙二醇制成納米球固體分散體后，再與輔料混合制成膠囊劑**將芳維A酸乙酯用藥用酒精溶解后，再用噴霧法與輔料混合制成膠囊劑通過(guò)處方比較，方案K的溶出度、水分和均勻度較好，因此將膠囊制劑的輔料定為聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、羧甲基纖維素鈉、聚維酮(PVPK30)、微晶纖維素和滑石粉，進(jìn)行了強(qiáng)光(4500士500LX)、高溫(60°C)、高濕(相對(duì)濕度90%±5%)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果能滿足我們對(duì)樣品的質(zhì)量要求。因此我們將芳維A酸乙酯膠囊每1000粒的膠囊制劑處方定為芳維A酸乙酯C).03g;聚乙二醇(6000)13.2g;聚乙二醇(20000)3.3g;羧甲基纖維素鈉100g;聚維酮(PVPK30)50g;微晶纖維素27.5g;滑石粉6g。實(shí)施例2生產(chǎn)工藝優(yōu)化在處方確定的基礎(chǔ)，對(duì)膠囊的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行了優(yōu)化，通過(guò)工藝優(yōu)化，獲得了最佳的芳維A酸乙酯膠囊的工藝路線將芳維A酸乙酯填充于PEG6000、PEG20000中加溫至105°C，熔化成液態(tài)，混合機(jī)混勻后冷卻凝固成塊，倒入球磨機(jī)中研磨，60目過(guò)篩后得到藥粉，然后加入CMC-Na、PVP、MCC、滑石粉作為輔料，混合機(jī)混勻，58。C烘烤，60目過(guò)篩后，抽樣檢測(cè)藥粉中主藥含量(HPLC法)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，按主藥0.03mg/粒用膠囊填充機(jī)進(jìn)行分裝，分裝途中，用稱量法進(jìn)行裝量差異檢測(cè)。實(shí)施例3.芳維A酸乙酯膠囊穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>檢測(cè)方法參照《中國(guó)藥典》2005版二部和企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，含量，有關(guān)物質(zhì)，溶出度均無(wú)顯著變化，性質(zhì)比較穩(wěn)定。權(quán)利要求1.芳維A酸乙酯膠囊，其特征在于，它含有芳維A酸乙酯，合適的輔料。2.如權(quán)利要求1所述的膠囊，其特征在于，所述的輔料為聚乙二醇(6000)，聚乙二醇(20000)，羧甲基纖維素鈉，聚維酮(PVPK30)，微晶纖維素，滑石粉。3.如權(quán)利要求l所述的膠囊，其特征在于，所述的輔料為聚乙二醇(6000)13.2§;聚乙二醇(2000C))3.3g;羧甲基纖維素鈉100g;聚維酮(PVPK30)50g;微晶纖維素27.5g;滑石粉6g。4.一種芳維A酸乙酯膠囊的制備方法，其特征在于，該方法包括步驟a.將芳維A酸乙酯填充于輔料中，加溫至100—11(TC，熔化成液態(tài)，混合機(jī)混勻后冷卻凝固成塊；b.倒入球磨機(jī)中研磨，過(guò)篩后得到藥粉；c.然后加入輔料，混合機(jī)混勻，55—70。C烘烤，過(guò)篩；d.按主藥規(guī)格用膠囊填充機(jī)進(jìn)行分裝，分裝途中，用稱量法進(jìn)行裝量差異檢測(cè)。5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟a所述的輔料是羧甲基纖維素鈉，聚維酮(PVPK30)，微晶纖維素，滑石粉。6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟c所述的輔料是羧甲基纖維素鈉100g;聚維酮(PVPK30)50g;微晶纖維素27.5g;滑石粉6g。全文摘要本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)芳維A酸乙酯膠囊的方法。通過(guò)對(duì)芳維A酸乙酯進(jìn)行了大量的輔料、工藝的摸索和研究后，得到了一套芳維A酸乙酯膠囊的生產(chǎn)方法。用本法，可得到高穩(wěn)定性、高溶出度的芳維A酸乙酯膠囊，并能滿足臨床需要。本發(fā)明高效、簡(jiǎn)便、低成本，適用于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號(hào)A61K31/216GK101134028SQ20071014866公開日2008年3月5日申請(qǐng)日期2007年8月31日優(yōu)先權(quán)日2006年8月31日發(fā)明者軍任,瑤張,湯志清,駿蔡,郭學(xué)彥,黃陽(yáng)濱申請(qǐng)人:上海新生源醫(yī)藥研究有限公司;上海新生源生物醫(yī)藥有限公司