專利名稱：α－、β－或γ－取代的羧酸的提純方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從水溶液中提純?chǔ)?、β-或γ-取代的羧酸或其鹽或其酯或其兩種或多種的混合物的方法，所述溶液含有至少一種多元醇或至少一種氨基醇，含有或不合有強(qiáng)堿陽離子，并用電滲析處理，本發(fā)明還涉及解離旋光酰胺的方法和拆分伯或仲胺的兩種對(duì)映體混合物的方法，每種方法均包括本發(fā)明的提純方法作為一個(gè)步驟。
在分子的胺部分中具有手性中心的旋光酰胺的保留手性中心的、水解解離如果真要進(jìn)行，只有在非常復(fù)雜的條件下才可能達(dá)到。
Devant和Braun(Chem.Berichte 119(1986)2191-2207)描述了不破壞手性中心從乙酰胺中除去手性胺是不可能的(2194頁)。此外，作者用堿或酸水解酰胺成為羧酸和旋光胺的許多試驗(yàn)都失敗了，他們發(fā)現(xiàn)只有通過White描述的與四氧化二氮反應(yīng)的方法可達(dá)到需要的結(jié)果(J.Am.Chem.Soc.77(1955)6008)。但是，與N2O4的反應(yīng)是復(fù)雜的，因此，不適用于工業(yè)過程。
WO95/08636描述了拆分旋光胺的酶催化方法，其中胺用酯對(duì)映選擇地?；?，然后分離酰化的胺(酰胺)和未反應(yīng)的胺的混合物，在合適時(shí)，通過酰胺解離從?；陌?酰胺)中釋放旋光胺。但是，沒有指明用于酰胺解離方法的可能的參數(shù)。
作為該方法的繼續(xù)，PCT/EP/96/03948描述了將旋光酰胺解離成為羧酸和保留手性中心的旋光胺的方法，包括在多元醇或氨基醇和堿金屬或堿土金屬氫氧化物的存在下水解酰胺。
在該情況下使用的作為旋光胺酶催化拆分輔助試劑的羧酸優(yōu)選是α-、β-或γ-取代的羧酸，通常所述羧酸以水溶液形式使用，所述水溶液除了含有上述羧酸的鹽或酯外還含有至少一種多元醇或至少一種氨基醇和堿金屬或堿土金屬氫氧化物。至今所述溶液總是加入灼燒滅菌器中。
用蒸餾分離這類混合物通常是不可能的，因?yàn)轸人峄蚱潲}或其酯可以與多元醇——例如乙二醇(EG)或二乙二醇(DEG)——或氨基醇——例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺(TEA)——進(jìn)行酯化反應(yīng)——和/或形成鹽(在TEA的情況下)。因此，為了得到最佳收率，必須預(yù)先盡可能地除去除了羧酸或其鹽或其酯之外存在的上述組分。用蒸餾處理通常是困難的或在工業(yè)上是很復(fù)雜的，因?yàn)樯鲜鼋M分沸點(diǎn)高。還要考慮例如在這里描述的條件下，乙二醇與許多羧酸——如甲氧基乙酸——的沸點(diǎn)接近，將酸從上述混合物中用蒸餾除去是困難的。
本發(fā)明的目的是提供比較簡(jiǎn)單和經(jīng)濟(jì)的從水溶液中提純?chǔ)?、β-或γ-取代的羧酸的方法。
我們發(fā)現(xiàn)，通過從水溶液中提純?chǔ)?、β-或γ-取代的羧酸或其鹽或其酯或其兩種或多種的混合物的方法(下文中常常稱作“提純方法”)達(dá)到上述目的，所述溶液含有α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽或其酯和至少一種多元醇或至少一種氨基醇，含有或不含有至少一種強(qiáng)堿陽離子，其中所述溶液用電滲析處理。
本發(fā)明的方法特別適用于從拆分伯或仲胺的兩種對(duì)映體的混合物得到的蒸餾剩余物中提純?chǔ)?、β-或γ-取代的羧酸或其鹽。
因此，本發(fā)明的用電滲析處理回收上述羧酸的方法也可以用作將旋光酰胺解離成為羧酸或其鹽和保留手性中心的旋光胺的方法中的一個(gè)步驟，或者作為拆分伯或仲胺的兩種對(duì)映體混合物的方法中的一個(gè)步驟。這些方法在PCT/EP/96/03948和WO95/08636中描述，這兩份專利文獻(xiàn)中的內(nèi)容，特別是關(guān)于實(shí)施所述方法的一般條件和優(yōu)選使用的化合物和試劑全部包括在本申請(qǐng)中作為參考。
本發(fā)明還涉及將旋光酰胺解離成為羧酸或其鹽和保留手性中心的旋光胺的方法，包括在至少一種多元醇或至少一種氨基醇和至少一種強(qiáng)堿陽離子存在下水解所述酰胺，用本發(fā)明提純方法提純得到的α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽，還提供一種拆分伯或仲胺的兩種對(duì)映體混合物的方法，包括下列步驟(1)使胺的兩種對(duì)映體混合物與酯用水解酶進(jìn)行特殊的催化反應(yīng)，所述酯的酸部分含有連接在相對(duì)于羰基碳原子的α、β或γ位的碳原子上的鹵素、氮、氧、磷或硫原子；
(2)將對(duì)映選擇性地酰化的一種胺(酰胺)與另一未反應(yīng)的胺對(duì)映體分離；(3)然后水解?；陌?酰胺)，并且用上述提純方法提純和回收相應(yīng)的α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽。
附

圖1-4進(jìn)一步說明本申請(qǐng)的內(nèi)容。
圖1用圖解法說明根據(jù)本發(fā)明的以外消旋伯芳香胺為原料的拆分方法；圖2是以羧酸鈉為例子的常規(guī)的雙循環(huán)電滲析原理的簡(jiǎn)圖；圖3是以羧酸鈉為例子的雙極的三循環(huán)電滲析原理的簡(jiǎn)圖；圖4是以羧酸鈉和烷醇胺分離為例子的雙極雙循環(huán)電滲析原理的簡(jiǎn)圖。
在這些圖中使用的數(shù)字和字母具有下列函義(1)稀釋液(diluate)循環(huán)(2)酸循環(huán)(3)堿循環(huán)(4)濃縮物循環(huán)A 陽極K 陰極AM 陰離子交換膜KM 陽離子交換膜BM 雙極膜E 酶ED 電滲析AA R-胺(除去)根據(jù)本發(fā)明，從上述定義的水溶液中提純?chǔ)?、β-或γ-取代的羧酸或其鹽或其酯或其兩種或多種的混合物(在下文中還常稱為“羧酸”)的方法一般適用于提純?cè)隰然摩痢ⅵ禄颚梦簧嫌腥〈乃恤人?，所述取代基?yōu)選富含電子的雜原子，例如鹵素、氮、氧、磷或硫原子，特別是氧原子。
在合適時(shí)所述雜原子可以連接在其它基上，例如連接在烷基上。
特別合適的羧酸或其鹽或其酯具有式(I)的結(jié)構(gòu)
式中R1是氫、C1-C10烷基或堿金屬離子，優(yōu)選Na+或K+，R2是C1-C10烷基或氫，R3是氫、C1-C10烷基，或未取代的苯基或被NH2、OH、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或鹵原子取代的苯基，X是鹵原子，優(yōu)選氟(無R3存在時(shí))、氮、氧、磷或硫，特別是氧，m是0、1或2。
優(yōu)選使用的上述結(jié)構(gòu)式包括的化合物是低級(jí)羧酸的C1-C4烷氧基衍生物，例如甲氧基乙酸或乙氧基乙酸、甲氧基丙酸或乙氧基丙酸和甲氧基丁酸或乙氧基丁酸，以及它們的鹽，例如甲氧基乙酸鈉、甲氧基丙酸鈉或甲氧基丁酸鈉，優(yōu)選甲氧基乙酸或其鹽，特別是其鈉鹽。優(yōu)選使用的酯是上述酸的甲酯、乙酯、丙酯或正丁酯、仲丁酯或叔丁酯。
在待提純?nèi)芤褐写嬖诘膬?yōu)選組分除上述羧酸或其鹽或其酯外，作為至少一種多元醇或至少一種氨基醇，在合適時(shí)，作為至少一種強(qiáng)堿陽離子，分別對(duì)應(yīng)于PCT/EP/96/03948中詳細(xì)描述的多元醇、氨基醇和堿金屬或堿土金屬氫氧化物。但是，通常被提純的溶液，特別是當(dāng)該溶液直接從WO95/08636中公開的方法和PCT/EP/96/03948中描述的方法得到時(shí)，含有多元醇、氨基醇和強(qiáng)堿陽離子，其中多元醇是乙二醇或二乙二醇，氨基醇是乙醇胺或二乙醇胺，強(qiáng)堿陽離子是來自鈉和/或鉀的氫氧化物的鈉和/或鉀離子。
術(shù)語“強(qiáng)堿陽離子”包括在所討論溶液中實(shí)質(zhì)上解離的堿產(chǎn)生的所有陽離子。在這方面所述的陽離子優(yōu)選是由pKb值為0±3.5的堿產(chǎn)生的陽離子。特別是堿金屬和/或堿土金屬陽離子(由堿金屬和/或堿土金屬氫氧化物產(chǎn)生)和NR4’+陽離子，其中R’基相同或不同，分別是氫或烷基，特別是甲基。但是，在本發(fā)明的提純方法中待處理的溶液，例如從上述拆分伯胺或仲胺的兩種對(duì)映體混合物或?qū)⑿怩０方怆x成為羧酸和保留手性中心旋光胺的工藝過程中得到的蒸餾剩余物常常是不能直接進(jìn)行電滲析的溶液。
這些溶液通常是高粘稠的，并且含有可以損壞電滲析中使用的膜的組分。
因此，這種粗溶液在本發(fā)明的方法中使用之前必須進(jìn)行處理，例如稀釋、蒸餾、過濾或其他選擇性的離子交換。
當(dāng)在電滲析中使用陰離子交換膜(AM)時(shí)，由于這些膜對(duì)堿不穩(wěn)定，一般必須中和所述溶液中可能存在的過量NaOH并將pH值調(diào)至約10。在使用近幾年市場(chǎng)上可買到的對(duì)堿穩(wěn)定的AMs時(shí)，例如使用AMH(Tokuyama Corp.)和AMP(Asahi Glass)時(shí)，在合適時(shí)可以省去調(diào)節(jié)PH值。但是，即使在使用這些膜時(shí)，也優(yōu)選進(jìn)行上述的pH調(diào)節(jié)。可以用于上述中和的酸是可以通過膜并可用蒸餾從上述羧酸中分離的所有酸，例如甲酸。
在本發(fā)明的提純方法中使用的水溶液中羧酸含量約5-30％(重量)，優(yōu)選約5-25％(重量)，特別是約5-15％(重量)。多元醇或氨基醇的含量一般約35-85％(重量)，優(yōu)選約45-85％(重量)，特別是約15-40％(重量)。在本發(fā)明中使用的溶液中水含量一般約40-80％(重量)，堿——優(yōu)選堿金屬或堿土金屬氫氧化物——的含意如果存在的話)一般約0.5-5％(重量)。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，電滲析進(jìn)行的方式是常規(guī)的雙循環(huán)電滲析、雙極雙循環(huán)電滲析或雙極三循環(huán)電滲析或其兩種或多種的結(jié)合。
當(dāng)待處理的水溶液中除了α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽或其酯外還含有至少一種多元醇和至少一種強(qiáng)堿陽離子時(shí)，優(yōu)選開始用常規(guī)的雙循環(huán)電滲析并隨后用雙極三循環(huán)電滲析處理。在常規(guī)的雙循環(huán)電滲析中引起水溶液中存在的羧酸或其鹽或其酯的濃度的最初的減少，多元醇基本保留在稀釋液循環(huán)中，得到含有羧酸或其鹽的濃縮物。得到的濃縮物以稀釋液形式加入3-循環(huán)電滲析中，其中進(jìn)一步除去多元醇，并將羧酸鹽解離成堿和游離羧酸。這兩種方案的圖解說明如圖2和3所示，在下面將會(huì)詳細(xì)說明。
當(dāng)待處理的水溶液中除了上述羧酸或其鹽或其酯外還含有氨基醇和強(qiáng)堿陽離子時(shí)，優(yōu)選用雙極雙循環(huán)電滲析處理。
常規(guī)的雙循環(huán)電滲析本身是已知的并在EP-B-0381134中描述，與常規(guī)的雙循環(huán)電滲析有關(guān)的內(nèi)容全部包括在本申請(qǐng)中。
該電滲析原理的概略如圖2所示。
在該電滲析形式中使用的設(shè)備具有作為大面積電極的正極(陽極(A))和負(fù)極(陰極(K))。電極之間的空間被大量交替排列的陽離子交換膜(KM)和陰離子交換膜(AM)分隔成大量的窄室，所述窄室相互被所述膜分開，也稱為稀釋液循環(huán)(1)和濃縮物循環(huán)(4)。在這種排列中，在陰極側(cè)有陰離子交換膜和在陽極側(cè)有陽離子交換膜的室稱為濃縮物室或濃縮物循環(huán)，而在陽極側(cè)有陰離子交換膜和在陰極側(cè)有陽離子交換膜的室稱為稀釋液室或稀釋液循環(huán)。
為了實(shí)施本發(fā)明的方法，稀釋液循環(huán)充滿待提純的水溶液，其含有例如羧酸(II)的Na鹽——其中m、X、R2和R3同結(jié)構(gòu)式(I)的定義——和氨基醇或ROH表示的多元醇，濃縮物循環(huán)充滿含水電解液。放置電極的室和合適時(shí)與其直接相鄰的室中加入電極漂洗溶液，通常是硫酸鹽溶液。
在施加于電極的電壓作用下，離子經(jīng)對(duì)于這些離子是可滲透的膜從稀釋液循環(huán)遷移至濃縮物循環(huán)。經(jīng)下一層對(duì)于相關(guān)類型的離子是不可滲透的膜進(jìn)一步遷移是不可能的，所述離子保留在濃縮物循環(huán)中。在稀釋液、濃縮物和電極循環(huán)中的液體分別用泵循環(huán)，在合適時(shí)有中間儲(chǔ)槽。
作為一個(gè)EP-B-0 381 134中公開的常規(guī)的雙循環(huán)電滲析的改進(jìn)，還可以使用一種應(yīng)用了雙極膜的膜設(shè)置。雙極膜是陰離子交換膜和陽離子交換膜的層壓制品。雙極膜與單極的陰離子和陽離子交換膜的不同在于其在用于電滲析的電場(chǎng)中有效地催化水解離，并且還因此提供H+和OH-當(dāng)量。
雙極膜特性可以圖3描繪的方式利用，以得到純的酸。再次基于在每種情況下如針對(duì)圖2所解釋的式(II)的羧酸Na鹽和多元醇或氨基醇ROH水溶液的處理，操作方式簡(jiǎn)要說明如下。
使用由稀釋液(1)、酸(2)和堿(3)循環(huán)組成的三循環(huán)(室)設(shè)置(雙極三循環(huán)電滲析)。三循環(huán)設(shè)置由特殊交換膜的交替序列得到…BM BC KM DC AM AC BM…KM＝陽離子交換膜；BM＝雙極膜；AM＝陰離子交換膜；BC＝堿循環(huán)；AC＝酸循環(huán)；DC＝稀釋液循環(huán)。
要被分離的含有羧酸或其鹽或其酯和溶劑的水溶液被加入到稀釋液循環(huán)中。稀釋的羧酸溶液(例如濃度0.5％)被加入酸循環(huán)中，而適當(dāng)稀釋的堿——例如NaOH——被加入堿循環(huán)中。當(dāng)接通電滲析電流時(shí)，正如在常規(guī)的電滲析中那樣，陽離子(例如Na+)從稀釋液循環(huán)遷移至堿循環(huán)中，同時(shí)酸陰離子遷移至酸循環(huán)中。堿(NaOH)和α-、β-或γ-取代的羧酸借用于由同時(shí)發(fā)生的雙極膜水解離生成的OH-和H+分別在堿和酸循環(huán)中產(chǎn)生。
如果在所述溶液中含有烷醇胺，除了雙極三循環(huán)電滲析外優(yōu)選使用雙極雙循環(huán)電滲析。這類設(shè)置如圖4所示，并由堿循環(huán)(3)和酸循環(huán)(2)組成。該設(shè)置由有關(guān)的離子交換膜的交替序列得到。
…BM BC KM AC BM…BM＝雙極膜；KM＝陽離子交換膜；BC＝堿循環(huán)；AC＝酸循環(huán)。
在該設(shè)置中，要根據(jù)本發(fā)明被處理的溶液用于酸循環(huán)中，高度稀釋的堿溶液(例如濃度0.5％的NaOH)加入堿循環(huán)中。當(dāng)接上電滲析電流時(shí)，帶正電荷的離子經(jīng)陽離子交換膜從酸循環(huán)遷移進(jìn)入堿循環(huán)，與OH-離子生成相應(yīng)的堿，OH-離子從雙極膜發(fā)生的水解離形成。陰離子保留在酸循環(huán)中，與其中存在的H+離子生成相應(yīng)的游離酸，更詳細(xì)的說明參見例如K.N.Mani，J.Membr.Sci.58(1991)，117-38。
在該情況下使用的化合物術(shù)語與圖1和2所述的相對(duì)應(yīng)，y作為附加的變量可以是0、1、2、3、4。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在約10-50℃、特別是約20-30℃實(shí)施。在常規(guī)的雙循環(huán)電滲析中電流密度是100-700A/m2，優(yōu)選50-500A/m2。在雙極三循環(huán)電滲析中電流密度是1-2,000A/m2，優(yōu)選500-1,500A/m2。這些參數(shù)也適用于雙極雙循環(huán)電滲析中。
在進(jìn)行實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的電滲析中使用了商用離子交換膜。
這些離子交換膜優(yōu)選由具有離子側(cè)鏈的有機(jī)聚合物組成。陽離子交換膜含有在聚合物基質(zhì)中的磺酸基或羧基，而陰離子交換膜含有叔氨基或季氨基作為聚合的基質(zhì)材料的取代基。苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物特別適用于作為離子交換膜的聚合的基質(zhì)材料?？梢允褂玫年庪x子交換膜的例子是Tokuyama AM1、AM2、AM3、AMX、AMH、AFN，AsahiGlass AMP、AMV。可以使用的陽離子交換膜的例子是TokuyamaCM1、CM2、CMX、CMH和Asahi Glass CMV?？梢蕴峒暗碾p極膜的例子是Tokuyama BP1和Aqualytics膜。
如上所述，因?yàn)殛庪x子交換膜對(duì)堿不穩(wěn)定，本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案是其中可以不用陰離子交換膜進(jìn)行的方案。
根據(jù)本發(fā)明方法一般可以用單次電滲析降低溶劑濃度(降低多元醇/氨基醇濃度)約80％，優(yōu)選多達(dá)約90％，在各種情況下以初始濃度計(jì)算。這一般在使用含有5～15％(重量)羧酸的較稀的初始溶液的情況下得到。
作為另一個(gè)方案，根據(jù)本發(fā)明的方法對(duì)溶液進(jìn)行雙重電滲析，其中，如上所述，可以含有高達(dá)30％(重量)的羧酸或其鹽的更濃的初始溶液也可處理。用這種雙重電滲析可以降低溶劑濃度多達(dá)95％。
由于如上所述，在最好情況下在單次電滲析后在濃縮物循環(huán)/酸循環(huán)中羧酸和溶劑的量的比可達(dá)到約15∶1，甚至在雙重電滲析后預(yù)期濃縮物中還有微量溶劑，必須假定，通常在根據(jù)本發(fā)明的工藝之后進(jìn)行的除去羧酸的蒸餾中會(huì)發(fā)生由于溶劑和羧酸反應(yīng)生成低溶解度的產(chǎn)物——諸如單酯、雙酯或三酯——導(dǎo)致的產(chǎn)量損失，其導(dǎo)致了羧酸產(chǎn)量的損失。因此，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，從根據(jù)本發(fā)明的提純方法電滲析后進(jìn)行的蒸餾中得到的底部產(chǎn)物與化學(xué)計(jì)量的稀堿(例如濃度3.5％氫氧化鈉溶液)混合，通常使酯完全解離，生成需要的羧酸鹽和多元醇或氨基醇，也就是說，例如生成甲氧基乙酸鈉和乙二醇。然后可將用這種方法得到的混合物再一次與新溶液一起加入電滲析中。
這一本發(fā)明方法的變化代表了另一種對(duì)要用電滲析提純兩次的溶液的處理方法。
在任何情況下，在結(jié)束蒸餾之前，該另一種方法能接受大量剩余的多元醇或氨基醇。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在電滲析期間或在通過電滲析后將所述水溶液通過陽離子交換單元以便達(dá)到溶劑濃度的進(jìn)一步降低和羧酸的進(jìn)一步提純。
選擇合適的電滲析與陽離子交換過程連接的時(shí)刻以使已經(jīng)通過電滲析達(dá)到陽離子濃度的主要降低。
通常在電滲析稀釋液中達(dá)到規(guī)定的電導(dǎo)率時(shí)進(jìn)行陽離子交換過程的“接通”，并且這一“接通”還與堿濃度的降低有關(guān)，堿濃度一般降低80-99％，優(yōu)選90-99％，即優(yōu)選在電導(dǎo)率達(dá)到約20ms/cm或更小，更優(yōu)選在電導(dǎo)率約10ms/cm或更小時(shí)，特別是在電導(dǎo)率約5ms/cm或更小時(shí)，電滲析與陽離子交換過程連接。
因此，在根據(jù)本發(fā)明方法的這一改進(jìn)方法中，優(yōu)選最初進(jìn)行電滲析直到稀釋液的電導(dǎo)率約20ms/cm或更小，隨后使在電滲析中得到的稀釋液通過陽離子交換單元。
根據(jù)本發(fā)明的方法還可以用下述方式進(jìn)行最初獨(dú)立地進(jìn)行電滲析，直到稀釋液的電導(dǎo)率約20ms/cm或更少，然后稀釋液既進(jìn)行電滲析又通過陽離子交換單元。
可以在陽離子交換過程中使用的陽離子交換單元是裝填粉末、小球或顆粒等形狀的上文所述的用于電滲析的陽離子交換劑的設(shè)備，例如交換柱。原則上所有聚合物基的陽離子交換劑，即弱酸性和強(qiáng)酸性陽離子交換劑都是適用的?？梢蕴峒暗睦邮荄owex 50W型、Amberlite IR120和IR400，Lewatit S100和Duolite C26。
在根據(jù)本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明提純水溶液形式的α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽，該水溶液在生成羧酸和保留手性中心的旋光胺的旋光酰胺的拆分中得到。
因此，根據(jù)本發(fā)明的方法也可以用作按照PCT/EP/96/03948中描述的解離旋光酰胺成為羧酸和保留手性中心旋光胺的方法的組成部分或WO95/08636中描述的拆分伯胺或仲胺的兩種對(duì)映體的混合物的方法的組成部分。
圖1概述了以下列結(jié)構(gòu)的芳香胺為例的總的方法
式中X’是芳香化合物常用的取代基，特別是鹵素、有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基、有1-6個(gè)碳原子的直鏈烷氧基、有1-6個(gè)碳原子的?；颓杌琻是1、2、3、4、5、6等等。
在所述的總的方法中，首先將伯胺或仲胺的兩種對(duì)映體混合物與其酸組分含有連接在相對(duì)于羰基碳的α-、β-或γ-位碳原子上的鹵素、氮、氧、磷或硫原子的酯用水解酶特殊催化轉(zhuǎn)化成兩種對(duì)映體。
合適的酯是上面詳述的并由式(I)包括的酯。
可以使用的水解酶同樣在WO95/08636中詳細(xì)描述，在這里僅通過參照該文件引入。
在另一步驟中，一種被對(duì)映選擇性?；陌?酰胺)與另一種未反應(yīng)的胺對(duì)映體分離，例如用分餾。
得到的旋光酰胺接著被解離為羧酸和保留手性中心的旋光胺，水解在至少一種多元醇或至少一種氨基醇和至少一種強(qiáng)堿陽離子存在下進(jìn)行。
在該情況下，合適的多元醇和氨基醇是在開頭記述的和在WO95/08636中描述的多元醇和氨基醇。
在水解中釋放的胺用蒸餾分離，根據(jù)本發(fā)明的方法提純這樣得到的、含有α-、β-或γ位取代的羧酸、至少一種多元醇或至少一種氨基醇和至少一種的溶液。
在根據(jù)本發(fā)明的提純方法中最終得到的羧酸或其鹽本身可以被酯化和作為酯化劑加入外消旋胺的反應(yīng)中。
實(shí)施例1、常規(guī)的電滲析一般條件常規(guī)的電滲析在2-循環(huán)電滲析單元中用交替排列的陽離子和陰離子交換膜進(jìn)行(參見圖2)，其中使用Tokuyama AM3陰離子交換膜和CM2陽離子交換膜。這些膜以間隔0.5mm排列。
該單元由與總有效面積3.78dm2相應(yīng)的5個(gè)稀釋液室和5個(gè)濃縮物室組成。使用鉑酸化鈦電極作為陽極和陰極材料。正常的電流密度是5.3A/dm2，每電池(1個(gè)稀釋液室和濃縮物室對(duì))最大電壓降限制為2V。電滲析溫度是40℃。
實(shí)施例1在稀釋液循環(huán)中使用800g由甲氧基乙酸鈉(NaMes)(20.9％)和乙二醇(EG)(34.9％)組成的水溶液，相當(dāng)于NaMes/EG摩爾比y≈0.3。
將500g濃度2％的甲氧基乙酸鈉水溶液加入濃縮物循環(huán)中。向電解液循環(huán)中加入濃度5％的硫酸鈉水溶液。
5小時(shí)后，切斷整流器，鈉離子和甲氧基乙酸根離子停止向濃縮物循環(huán)遷移。得到778g具有下列組成的濃縮物出料NaMes 18.23％；EG 2.78％；y≈3.6。
實(shí)施例2作為實(shí)施例1的改進(jìn)，使用1200g具有下列組成的含水的稀釋液溶液NaMes 14.0％；EG 23.5％；y≈0.3。
電滲析5小時(shí)后，得到845g具有下列組成的濃縮物NaMes 17.1％；EG1.4％；y≈6.8。
實(shí)施例3作為實(shí)施例1的改進(jìn)，使用2400g具有下列組成的含水的稀釋液溶液NaMes 7.0％；EG 11.63％；y≈0.3。
電滲析5小時(shí)后，得到917g具有下列組成的濃縮物NaMes 15.7％；EG0.6％；y≈14.4。
實(shí)施例4將845g濃縮物出料(來自實(shí)施例2；參見上述組成)作為初始的稀釋液再進(jìn)行電滲析。
電滲析5小時(shí)后，得到752g具有下列組成的濃縮物
NaMes 16.2％；EG＜0.05％；y≈18.0 。
2、雙極電滲析(3-循環(huán))一般條件雙極3-循環(huán)電滲析用交替排列的下列膜進(jìn)行雙極膜(Aqualytics，USA)-陰離子交換膜(AM3，Tokuyama Corp.，JP)-陽離子交換膜(CM2，Tokuyama Corp.，JP)。這些膜以間隔1.0mm排列。
該單元由與總有效膜面積27dm2相應(yīng)的5個(gè)稀釋液室、5個(gè)酸室和5個(gè)堿室組成。用鎳作陽極材料，用不銹鋼作陰極材料。正常的電流密度是8.0A/dm2，每個(gè)電池(由酸、稀釋液和堿循環(huán)組成的部分)最大電壓降限制在4.0V。電滲析溫度是40℃。
實(shí)施例5最初使用的溶液的詳細(xì)說明a)2400g具有下列組成的稀釋液循環(huán)液NaMes 14.0％；EG 23.3％；y≈0.3b)800g具有下列組成的酸循環(huán)液甲氧基乙酸/HMes，2.0％水溶液。
c)1000g具有下列組成的堿循環(huán)液氫氧化鈉，2.0％水溶液。
d)1000g具有下列組成的電解液循環(huán)液氫氧化鈉，6.0％水溶液。
甲氧基乙酸根離子和鈉離子從稀釋液分別向酸循環(huán)和堿循環(huán)中遷移70分鐘后，切斷整流器使遷移停止。得到下列電解液分析出料a)1808g具有下列組成的稀釋液循環(huán)液NaMes 1.9％；EG 25.4％；y≈0.04。
b)1141g具有下列組成的酸循環(huán)液HMes，21.5％；EG 1.7％；y≈7.0。
c)1242g具有下列組成的堿循環(huán)液氫氧化鈉，8.7％。
在酸循環(huán)中得到的甲氧基乙酸(HMes)在除去過量水后用簡(jiǎn)單的真空蒸餾分離。
3、雙極電滲析(2-循環(huán))一般條件雙極2-循環(huán)電滲析用交替排列的下列膜進(jìn)行雙極膜(Aqualytics USA)，陽離子交換膜(CMX，TokuyamaCorp.JP)。這些膜以間隔1.0mm排列。
該單元由與總有效膜面積9.29dm2相應(yīng)的5個(gè)酸室和5個(gè)堿室組成。用鎳作陽極材料，用不銹鋼作陰極材料。正常電流密度是8.0A/dm2，每個(gè)電池(由酸和堿循環(huán)組成的部分)最大電壓降限制為3.5V。電滲析溫度是40℃。
實(shí)施例6最初使用的溶液的詳細(xì)說明a)3000g具有下列組成的酸循環(huán)液三乙醇胺/TEA 27.3％；NaMes 17.0％(NaMes/TEA摩爾比y≈0.83)；NaOH 1.6％。
b)2500g具有下列組成的堿循環(huán)液氫氧化鈉，2.0％水溶液。
c)1000g具有下列組成的電解液循環(huán)液氫氧化鈉，6.0％水溶液。
590分鐘后，當(dāng)酸循環(huán)液的pH值達(dá)到1.7時(shí)，切斷整流器，停止三乙醇銨和鈉離子從酸循環(huán)向堿循環(huán)的遷移。得到下列電滲析出料a)822g下列組成的酸循環(huán)液TEA 1.1％；HMes 30.7％；y≈46。
b)4650g具有下列組成的堿循環(huán)液TEA 15.0％；NaMes 2.9％；NaOH 3.3％。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中通過除去546g水將酸循環(huán)出料濃縮(浴溫60℃；壓力30mbar)。將276g剩余物進(jìn)行簡(jiǎn)單的真空蒸餾(底部溫度70-130℃；壓力0.3→0.01mbar)。得到四種HMes餾分，HMes總量227.9g，是理論量的90.3％。餾分3和4(HMes 214.3g，理論量的85％)返回酶催化拆分中，其純度≥99.0％。餾分1和2加入后繼試驗(yàn)的蒸餾批料中。
堿循環(huán)出料用于重新的酰胺解離。
24g有機(jī)的/含鹽的蒸餾剩余物被棄除。
實(shí)施例7a)3000g下列組成的酸循環(huán)液三乙醇胺/TEA 19.3％；NaMes 12.3％(NaMes/TEA摩爾比y≈0.85)；NaOH 1.0％。
b)2500g具有下列組成的堿循環(huán)液氫氧化鈉，2％水溶液c)1000g具有下列組成的電解液循環(huán)液氫氧化鈉，6.0％水溶液。
426分鐘后在酸循環(huán)液的pH值達(dá)到2.4時(shí)，通過切斷整流器中斷三乙醇銨和鈉離子從酸循環(huán)向堿循環(huán)的遷移。得到下列的電滲析出料a)1500g具有下列組成的酸循環(huán)液TEA 2.15％；總Mes 17.0％(計(jì)算的以游離的羧酸分布的HMes＝15.7％，TEA/甲氧基乙酸鈉1.3％)；y≈12。
b)4050g具有下列組成的堿循環(huán)液TEA 13.4％；NaMes 1.1％；NaOH 2.8％。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中通過除去1011g水將酸循環(huán)出料濃縮(浴溫60℃；壓力30mbar)。將489g剩余物進(jìn)行簡(jiǎn)單的真空蒸餾(底部溫度70-140℃，壓力0.3→0.01mbar)。得到相應(yīng)于HMes總量199.7g的四種HMes餾分。這些餾分含有在酸循環(huán)出料中存在的84.8％HMes和在酸循環(huán)出料中存在的78.3％甲氧基乙酸鹽。合并餾分3和4(178.7g HMes，理論量的75.9/70.1％)，含有純度≥95.8％的HMes。餾分1和2返回后繼試驗(yàn)的蒸餾。
堿循環(huán)出料重新用于酰胺解離。
72g有機(jī)的/含鹽的蒸餾剩余物被棄除。
實(shí)施例8電滲析方法相當(dāng)于實(shí)施例7所述的方法。作為實(shí)施例7的改進(jìn)方法，將1500g有相似組成的酸循環(huán)出料在裝填強(qiáng)酸性陽離子交換劑(AmberliteIR 120/H+，≈250ml；直徑40mm，床高度200mm)的柱上去離子化。收集的離子交換洗脫液(≈2250g)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中通過除去水濃縮(浴溫60℃，壓力30mbar)。將257g剩余物進(jìn)行簡(jiǎn)單的真空蒸餾(底部溫度70-130℃，壓力0.3→0.01mbar)。得到相應(yīng)于HMes總量246.1g的兩個(gè)HMes餾分。這些餾分含有96.5％在酸循環(huán)出料中以鹽/酸形式存在的甲氧基乙酸。合并餾分1和2，其含有純度≥99.0％的HMes。所述餾分返回酶催化拆分中。
堿循環(huán)出料重新用于酰胺解離。
將1.5g有機(jī)的/含鹽的蒸餾剩余物棄除。
權(quán)利要求
1.從水溶液中提純?chǔ)?，β-或γ-取代的羧酸或其鹽或其酯或其二種或多種的混合物的方法，所述水溶液含有α-，β-或γ-取代的羧酸或其鹽或其酯或其二種或多種的混合物和至少一種多元醇或至少一種氨基醇，其中所述溶液用電滲析處理。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述水溶液還含有至少一種強(qiáng)堿陽離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中電滲析以常規(guī)的雙循環(huán)電滲析、雙極雙循環(huán)電滲析或雙極三循環(huán)電滲析或其兩種或多種結(jié)合的形式進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述水溶液含有至少一種多元醇和至少一種強(qiáng)堿陽離子，并且最初用常規(guī)的雙循環(huán)電滲析處理，隨后用雙極三循環(huán)電滲析處理。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述水溶液含有至少一種氨基醇和至少一種強(qiáng)堿陽離子，并且用雙極雙循環(huán)電滲析處理。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中在電滲析中或在通過電滲析后使所述水溶液通過陽離子交換單元。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽是水溶液形式，所述水溶液是在生成羧酸和保留手性中心的旋光胺的旋光酰胺拆分中得到的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽是甲氧基乙酸或其鹽。
9.解離旋光酰胺得到羧酸或其鹽和保留手性中心的旋光胺的方法，包括在至少一種多元醇或至少一種氨基醇和至少一種強(qiáng)堿陽離子的存在下水解所述酰胺，得到的α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽用根據(jù)上述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的方法提純。
10.拆分伯胺或仲胺兩種對(duì)映體混合物的方法，包括下列步驟(1)使胺的兩個(gè)對(duì)映體的外消旋混合物與酯用水解酶進(jìn)行特殊的催化反應(yīng)，所述酯的酸部分含有連接在相對(duì)于羰基碳原子的α-、β-或γ-位的碳原子上的鹵素、氮、氧、磷或硫原子；(2)將對(duì)映選擇性酰化的一種胺(酰胺)與另一未反應(yīng)的胺對(duì)映體分離；(3)然后水解?；陌?酰胺)，用權(quán)利要求9中限定的方法提純并回收相應(yīng)的α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中用苯乙胺作為胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中提純和回收的α-、β-或γ-取代的羧酸或其鹽被酯化，并返回胺的兩種對(duì)映體的混合物的反應(yīng)中。
全文摘要
從水溶液中提純?chǔ)粒?、β－或γ－取代的羧酸或其鹽或其酯或其兩種或多種的混合物的方法,所述水溶液含有α－、β－或γ－取代的羧酸或其鹽或其酯或其兩種或多種的混合物和至少一種多元醇或至少一種氨基醇,其中所述溶液用電滲析處理。
文檔編號(hào)B01D61/44GK1195659SQ98108068
公開日1998年10月14日 申請(qǐng)日期1998年1月30日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月30日
發(fā)明者M·弗雷德, C·杜利, K·狄里奇, J－P·米德爾, H－J·維耶, A·威特茲 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司