專利名稱：：金屬納米顆粒膠體溶液的制備方法以及金屬納米顆粒的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及金屬納米顆粒膠體溶液的制備方法以及用該方法制備的金屬納米顆粒粉末。更具體地說，本發(fā)明涉及金屬納米顆粒膠體溶液的制備方法以及用該方法制備的金屬納米顆粒粉末，其中分散在膠體溶液中的金屬納米顆粒是超細的并且在溶液中維持其穩(wěn)定性，從而在被注入身體后顯示出有效的藥理作用，并且金屬通過尿液排到體外，不在體內(nèi)積累，因此它們對身體是無害的。
背景技術：
：最近，作為一種功能材料，金屬超細顆粒，即金屬納米顆粒，具有不斷增長的重要性，并且關于這種顆粒的各種的研究在醫(yī)學領域以及電氣、電子、機械、金屬等領域中進行。在醫(yī)學領域金屬納米顆粒的研究中，DykmanL.A.等進行了一個研究，其中用自然界存在的各種抗原和金膠體溶液一起使兔子和小鼠免疫，發(fā)現(xiàn)金膠體溶液提高對抗原的免疫性。同時，據(jù)報道與常規(guī)的使用抗原和輔藥組成的組合物的免疫增強系統(tǒng)相比，金膠體更快更有效地促進抗體的產(chǎn)生。鑒于這些報道，金膠體似乎可以用來提高免疫響應，例如血液中溶菌酶濃度、補充系統(tǒng)蛋白質(zhì)活性，以及吞噬和殺菌活性。再者，用金膠體和半抗原或全抗原用藥于試驗動物會誘導具有高活性的抗體的產(chǎn)生(L.A.Dykman，M.V.Sumaroka,S.A.Staroverov,I.S.Zaitseva,andV.A.Bogatyrev，BiologyBulletin(生物通報)，2004年，31巻，第1期，75-79頁)。HyungSunYoon教授(DepartmentofScienceofFermentationandfood,SeoulUniversityofVenture&Information)提出金消炎作用的機理。他報道說金阻礙了對身體免疫系統(tǒng)非常重要的toll樣受體(toll-likereceptor)的信號傳輸，因而抑制炎癥。具體地說，當身體受到細菌、病毒等攻擊時，toll樣受體擔當初始防御系統(tǒng)并誘導先天性和獲得性免疫應答，因而抑制疾病的發(fā)生。然而，當toll樣受體的免疫系統(tǒng)超負荷時，炎癥發(fā)生。在這個過程中，金阻礙了能引起炎癥的toll樣受體的信號傳輸，導致消炎作用。對于鉑納米顆粒，眾所周知它們通過催化作用消除自由基。鉑納米顆粒用于治療由新陳代謝綜合征引起的心血管紊亂的用途已在小鼠模型試驗中發(fā)現(xiàn)。在福岡舉行的國際高血壓協(xié)會第21屆科技會議上，東京大學醫(yī)院腎和內(nèi)分泌內(nèi)科的研究者報道了在體外鉑納米顆粒通過催化響應消除活性氧物質(zhì)(R0S)。這些研究者也做了新陳代謝綜合征的動物模型，用高含鹽食物喂養(yǎng)肥胖小鼠模型(db/db小鼠)并給予升高血壓的血管緊縮素II，從而導致高血壓，然后觀察這個模型在四個星期內(nèi)的變化，同時每天給予輛納米顆粒和水。其結果是，正常小鼠的收縮血壓是113nmiHg，模型小鼠中沒有給予鉑納米顆粒的是136mmHg，模型小鼠中給予鉑納米顆粒的是129mmHg。正常小鼠的膽固醇值是150mg/dL，未給予鉑納米顆粒的小鼠是151mg/dL，給予鉑納米顆粒的小鼠是140mg/dL。再者，在組織學方面，冠狀動脈的纖維化減少了50%。根據(jù)這些結果，他們得出結論，鉑納米顆粒是一種抗氧化材料，以消除破壞內(nèi)臟器官的活性氧物質(zhì)。如上面所述，金、鉑、鐵、鈣、鎂、鋅、銅等能有效地應用到醫(yī)學領域的事實正在被人們知曉。同時，為了金屬納米顆粒有效地發(fā)揮藥效而不傷害人體，以下條件是需要的用藥于身體的金屬納米顆粒不含傷害身體的雜質(zhì)，顆粒尺寸是超細的，顆粒不在體內(nèi)積累以及穩(wěn)定地保持懸浮狀態(tài)，使得它們可以很容易地通過尿液排到體外。制備金屬納米顆粒的方法分為三類，即物理方法、化學方法和電解方法。物理方法包括蒸發(fā)方法、霧化方法和電分散方法，在蒸發(fā)方法中金屬在蒸發(fā)條件或低壓下被蒸發(fā)而后凝結，在霧化方法中融化的金屬分散到氣體等中，在電分散方法中在空氣或氣體等中在金屬之間產(chǎn)生ark。但是，這種生產(chǎn)的成本太高而且生產(chǎn)率非常低，因此這種方法通常不被采用?；瘜W方法包括氣體還原方法、氣相反應方法和沉淀方法，在氣體還原方法中固體鹽通過氫氣、一氧化碳等在低于熔點溫度下還原，在氣相反應方法中金屬氯化物的蒸汽通過氫氣、一氧化碳等還原，在沉淀方法中金屬離子被還原而后以金屬等形式沉淀出來。然而，雖然與物理方法相比這種方法在作大規(guī)模生產(chǎn)中更加優(yōu)選，但是也有一些缺點過程復雜；很難避免引進雜質(zhì)；當納米顆粒形成后，由于非均相化學反應，很難防止顆粒的不均一性和粗糙化；由于大多數(shù)化學反應都不可避免地用到有害物質(zhì)，人就會受到副作用的影響，因此化學方法不適合用于醫(yī)藥。同時，在電解方法中，金屬電極對立地安置在溶解有金屬鹽的含水電解溶液中，供給直流電或交流電。于是，溶液中的金屬離子被還原以析出金屬納米顆粒，沉積物通過沉降、過濾等分離，然后干燥生成金屬納米顆粒。例如，韓國專利申請公開No.10-2004-105914公開了一種直流電方法，日本專利申請公開No.(Hei)4-157193描述一種交流電方法。正如先前描述的，與物理或者化學方法相比較，按照電解制備金屬納米顆粒的方法獲得相對細小的顆粒且不帶雜質(zhì)。因此，用在醫(yī)藥方面的金屬納米顆粒通常通過電解方法制備，這種顆粒分散在純水或其他溶液中而獲得顆粒的膠體溶液，并且這種膠體溶液通過注射或者其他方法如口服來用藥。同時，含水電解溶液中還原成的金屬納米顆粒的尺寸是非常細小的，因此范德華吸引力對這種顆粒產(chǎn)生影響，導致鄰近的顆粒凝聚。再次分散這些凝聚的顆粒是非常困難的
發(fā)明內(nèi)容技術問題在常規(guī)的制備金屬納米顆粒的電解方法中，為了最大限度地減少顆粒的凝聚并獲得細小顆粒，含水電解溶液通過超聲、攪拌等攪動。然而，這些方法不能完全阻止金屬納米顆粒之間因顆粒的吸引而凝聚，因此常規(guī)方法制備的顆粒的尺寸不適合用在醫(yī)藥方面。再者，在制備的顆粒包含于純水、藥用液體等中的情況下，隨著時間的推移，顆粒之間由于吸引而凝聚并變粗糙。而且，大量的時間和成本用于沉淀和干燥過程。當用藥于身體時，制備的顆粒必須溶解在純水中或其他溶液中來制備膠體溶液，這也會提高金屬納米顆粒膠體溶液的制備成本。技術方案本發(fā)明致力于解決制備金屬納米顆粒的常規(guī)電解方法的上述問題，其一個目的是提供一種制備金屬納米顆粒的膠體溶液的方法，該方法抑制制備過程中含水電解溶液中析出的金屬納米顆粒因分子之間的吸引而凝聚，因而最大限度地減小分散在膠體溶液中的金屬納米顆粒的尺寸，并且當給身體用藥或者即使該溶液長時間保存時，防止金屬納米顆粒因凝聚而粗糙，從而穩(wěn)定地維持在分散狀態(tài)。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備金屬納米顆粒的膠體溶液的方法，該溶液在顆粒被制備出后不進行沉淀和千燥過程即能夠立即給藥。本發(fā)明的再一個目的是提供金屬納米顆粒，該顆粒在被用藥于身體或形成膠體溶液時能夠維持穩(wěn)定分散的狀態(tài)而不凝聚。圖1是如實施例3中所述通過加入聚山梨醇酯20(Polysorvate20)制備的金納米顆粒的透射電子顯微鏡照片。圖2是按照實施例6制備的鉑納米顆粒的透射電子顯微鏡照片。圖3是按照實施例7制備的銀納米顆粒的掃描電子顯微鏡照片。具體實施例方式在致力于防止因顆粒之間的吸引力而導致含水電解溶液中金屬納米顆粒的凝聚的努力中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當將聚山梨醇酯加入到含水電解溶液中時，由于析出的顆粒的外表面被聚山梨醇酯包覆，能夠完全避免吸引引起的顆粒凝聚且沒有對金屬納米顆粒的離子化和沉積起不利影響。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備金屬納米顆粒的膠體溶液的方法，其中一對金屬電極對立地安置在溶解有金屬鹽的含水電解溶液中，向兩個電極供給電流，同時用攪拌裝置攪拌含水電解溶液，使得溶液中的金屬離子被還原以析出金屬納米顆粒，其中該方法的特征在于在含水電解溶液中加入聚山梨醇酯以包覆溶液中析出的金屬納米顆粒的表面，從而防止金屬納米顆粒的凝聚。正如上面討論的，根據(jù)本方法，由于析出的金屬納米顆粒的表面被涂敷，能夠完全阻止分子間吸引力導致的金屬納米顆粒的凝聚且沒有對顆粒的離子化和析出起不利影響。這就是說，聚山梨醇酯擔當分散劑，因而尺寸大約是3納米的超細顆粒穩(wěn)定地保持在含水電解溶液中，即使它們儲存很長時間，金屬納米顆粒的凝聚而引起的粗糙化也被抑制，從而穩(wěn)定地維持顆粒的分散狀態(tài)。這種顆粒的尺寸是超細的。并且，這種顆粒不在體內(nèi)累積并且能穩(wěn)定地保持分散狀態(tài)。因此，它們藥用于身體，能有效地顯示它們的藥理作用并且很容易地通過尿液排到體外。本發(fā)明方法中使用的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20、60、65和80中的任何一種。加入到含水電解溶液中的聚山梨醇酯的量是0.005重量％至5重量％。如果加入的量在0.005重量％以下，則難以合適地依靠顆粒的包覆達到防止凝聚的效果。如果聚山梨醇酯的比例超過某一值，防止金屬納米顆粒凝聚的作用不再增加并且顆粒尺寸保持不變。如果加入的聚山梨醇酯的量超過5重量％，溶液起泡沫，析出的金屬納米顆粒的量減少并且產(chǎn)生難聞的氣味，這就使得這種顆粒不適合用于醫(yī)藥。通常，用電解方法在含水電解溶液中沉淀的金屬納米顆粒經(jīng)過沉淀和干燥，以粉末狀態(tài)存儲和分配。為了用藥于身體，一般將它們再一次溶解在純水等中。在這種情況下，本發(fā)明人在很長時間內(nèi)對各種金屬進行了很多實驗，這基于以下假設，如果金屬納米顆粒的膠體溶液在儲存對身體是無害的，那么制備的膠體溶液本身可以作為一種藥物通過注射或口服用藥直接用于身體，而不需要進行沉淀、干燥等麻煩的過程。于是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在堿金屬鹽，例如檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鋰、抗壞血酸鈉等，作為金屬鹽應用的情況中，金屬納米顆粒能有效地析出并且可以制備出無害的金屬納米顆粒的膠體溶液。根據(jù)上面方法制備的金屬納米顆粒的膠體溶液具有一個優(yōu)點，即，由于堿金屬鹽對身體是無害的并且制備的金屬納米顆粒在溶液中幾乎不凝聚，該溶液即使長時間存儲也能維持穩(wěn)定的膠體狀態(tài)，因此在沒有任何沉淀或干燥等分離過程的情況下，它能夠作為藥物通過注射或口服用藥應用于身體。然而，為了運輸和儲存的目的，優(yōu)選粉末狀金屬納米顆粒而不是金屬納米顆粒的液體狀態(tài)。在這種情況下，金屬納米顆粒的以上特征，即維持穩(wěn)定的膠體溶液狀態(tài)而不凝聚，反而是制備金屬納米顆粒粉末過程中如沉淀或離心的障礙，因此，生產(chǎn)粉末狀金屬納米顆粒是非常困難的。為了解決這個問題，提供了下面的方案。分散在膠體溶液中的金屬納米顆粒一般具有一個表面電位。根據(jù)本發(fā)明制備的膠體溶液中的金屬納米顆粒的表面電位，對于金是-23.lmV，對于鉑是-16mV,對于銀是-16.5mV。這就是說，膠體溶液中的金屬納米顆粒具有負的(-)表面電位值。因此，如果把溶液的電位變?yōu)檎?+)，能使分散的顆粒凝聚和沉淀，當經(jīng)過干燥，得到具有高質(zhì)量的納米顆粒?？梢蕴岣邭?H+)的濃度以使得溶劑電位為正值(+)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)加入與金屬不反應的有機酸，而不是諸如鹽酸或硝酸等無機酸，提高氫離子濃度，從而誘導本方法制備的膠體溶液中金屬納米顆粒的沉淀。將沉淀過濾和干燥后，形成金屬納米顆粒粉末。用于該目的的有機酸包括但不只限于檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸、苯甲酸、谷氨酸、葡糖酸、藻酸等。根據(jù)上面方法制備的納米顆粒凝聚并且以涂層狀態(tài)沉淀。因此，與常規(guī)方法制備的顆粒粉末相反，根據(jù)上面方法制備的金屬納米顆粒粉末的顆粒之間具有相對較低的粘結力。當將粉末溶解在溶液中來制備膠體溶液時，它很容易分離成細小顆粒并且顆粒維持穩(wěn)定的分散狀態(tài)。在下文中，參考實施例詳細闡述本發(fā)明。實施例1為了研究在加入分散劑后供給交流電制備的金屬納米顆粒的分散性，將檸檬酸鈉溶解在水中以制備含水電解溶液。向含水電解溶液中分別加入不同的分散劑。即，以0.01%的量分別加入聚山梨醇酯20、60、65、80、羥甲基纖維素和聚丙烯酸鈉來制備六種含水電解溶液。在向每種含水電解溶液中浸入一對金(Au)電極后，在攪拌溶液的同時供應10V電壓共20小時，該電壓高于電離能，使得產(chǎn)生金屬納米顆粒。為了防止由于電解過程中產(chǎn)生的熱導致含水電解溶液的溫度過度升高，在溶液內(nèi)部安裝冷卻管，從而維持溫度在90°C以下。實施例28為了研究通過供應交流電產(chǎn)生顆粒、隨后加入分散劑而制備的金屬納米顆粒的分散性，將檸檬酸鈉溶解在水中以制備六種含水電解溶液。在向每種含水電解溶液中浸入一對金(Au)電極后，在攪拌溶液的同時供應10V電壓共20小時，該電壓高于電離能，使得產(chǎn)生金屬納米顆粒。向這六種納米顆粒膠體溶液的每個中加入不同的分散劑。即，聚山梨醇酯20、60、65、80、羥甲基纖維素和聚丙歸酸鈉各自以0.01%的量加入。在溶液內(nèi)部安裝冷卻管，從而維持溫度在90°C以下。表1顯示實施例1和2制備的金納米顆粒的膠體溶液的性質(zhì)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>正如上面表格顯示的，在加入聚山梨醇酯分散劑后供應電壓以析出金屬納米顆粒的情況下，可以得到最高質(zhì)量的膠體溶液。顆粒的尺寸在3nm以下，顆粒是超細的并顯示高分散性，金顆粒的顏色是紫色，這是具有5nm以下尺寸的金顆粒的顏色。然而，發(fā)現(xiàn)羥甲基纖維素和聚丙烯酸鈉沒有起到分散劑的功能。制得的顆粒沉淀出來并且是黑色的。推斷在電場中羥甲基纖維素和聚丙烯酸鹽與檸檬酸鈉反應合成第三種物質(zhì)。在實施例2中，析出金屬納米顆粒后加入分散劑，可以維持一些分散性，但是在沉積過程中顆粒尺寸增長。顆粒的平均尺寸是15-25nm。似乎在不存在分散劑時析出的顆?；ハ嘟佑|，并且因顆粒之間的吸引而凝聚，從而尺寸增長。實施例3為了研究按照分散劑加入量金屬納米顆粒分散性的變化，溶解有檸檬酸鈉的含水電解溶液中加入的聚山梨醇酯的量在0.005%—5%之間變化時，制備金納米顆粒的膠體溶液，其中使用金電極，析出過程中攪拌含水電解溶液，含水電解溶液的溫度維持在90。C以下，并供應20V交流電。表2顯示了按照分散劑種類和量的變化金膠體顆粒的平均尺寸。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>正如表2顯示的，隨著分散劑加入量的增加，制備的金顆粒的尺寸減小。在加入0.005重量％分散劑的情況下，顆粒尺寸是4.2到5.6nm。當分散劑以0.1重量％或更多加入時，顆粒的尺寸幾乎不變。當分散劑以5重量％加入時，顆粒尺寸是0.78到1.75nm。然而，當聚山梨醇酯以超過5重量％加入時，溶液起泡沫，金屬納米顆粒的析出量減少并且產(chǎn)生難聞氣味，這就使得這種顆粒不適合應用于醫(yī)藥。因此，優(yōu)選以0.005重量％-5重量。/。加入分散劑。圖1是實施例3中加入0.01重量％聚山梨醇酯20制備的金納米顆粒的透射電子顯微鏡照片。實施例4為了研究按照電解溶液溫度的變化金屬納米顆粒的分散性和尺寸，在溫度在80-100°C變化的情況下，制備金納米顆粒的膠體溶液，其中冷卻旋管安裝在含水電解溶液內(nèi)部，并通過改變流動水量來控制溫度。將0.1重量％的聚山梨醇酯20用作分散劑，析出過程中攪拌含水電解溶液，并供應20V的交流電共20小時。表3顯示了按照溫度變化的金納米顆粒的尺寸和分散性。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>正如表3所示，隨著含水電解溶液溫度的升高，顆粒尺寸變大。似乎隨著溫度的升高分散在溶液中的顆粒移動速度增加，因此顆粒之間碰撞的頻率增加，導致顆粒尺寸變大。在溫度是100°C時，由于顆粒碰撞頻率的增加出現(xiàn)了一些沉淀。實施例5使用基于實施例4的結果確定的溫度和分散劑加入量，并供應直流電，制備金納米顆粒的膠體溶液來確定該溶液是否穩(wěn)定地維持它的分散性。將酸式檸檬酸鈉(Sodiumcitrateacid)溶解在水中，聚山梨醇酯20、60、65和80各自以0.01%的量加入。在每種含水電解溶液中浸入一對金電極后，在95°C的溫度下供應20V的直流電共20小時，從而制備金納米顆粒的膠體溶液。表4顯示了供應直流電制備的金納米顆粒膠體的尺寸及膠體溶液的分散性。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4呈現(xiàn)了根據(jù)實施例5制備的顆粒的平均尺寸及膠體溶液的分散性。根據(jù)本實施例制備的顆粒尺寸比供應交流電制備的顆粒尺寸大lnm左右，但是分散性和顏色是極好的，這表明納米顆粒膠體能夠用直流電制備。實施例6使用基于實施例4的結果確定的溫度以及分散劑加入量，制備鉑納米顆粒的膠體溶液。將酸式檸檬酸鈉溶解在水中，以0.01%的量加入聚山梨醇酯20。將一對鉑電極浸入含水電解溶液后，在95°C的溫度下供應20V交流電20小時，從而制備柏納米顆粒的膠體溶液。圖2是根據(jù)實施例6制備的鉑納米顆粒的透射電子顯微鏡照片。制備的顆粒的尺寸是約2nm,表明顆粒被聚山梨醇酯20很好地分散在溶液中。因此，上面的分散條件也適用于制備鉑納米顆粒。此外，在用一對金/鈉作為金屬電極的實驗中，制得金和鉑一起分散的膠體溶液。實施例7為了制備銀納米顆粒，將檸檬酸鈉溶解于含水電解溶液后，加入0.01%的聚山梨醇酯20。將兩個銀電極浸入溶液中，供應20V的直流電共20小時，同時維持95。C的溫度，從而制備銀納米顆粒溶液。將1%的檸檬酸加入到制備的銀納米顆粒的膠體溶液中，以將pH控制為3。加入檸檬酸后膠體溶液立即沉淀。24小時后，銀顆粒完全沉淀出來。將漿狀的銀顆粒過濾并在干燥器中干燥，從而得到銀納米顆粒粉末。圖3是根據(jù)實施例7制備的銀納米顆粒粉末的掃描電子顯微鏡照片。觀察到40納米的極其均一的銀顆粒尺寸。工業(yè)實用'l"生如上面公開的，本發(fā)明方法提供金屬納米顆粒的膠體溶液，其中金屬納米顆粒穩(wěn)定地分散。即使膠體溶液儲存很長時間，也能避免由于凝聚引起的金屬納米顆粒的粗糙化，因此，膠體溶液能維持穩(wěn)定的膠體狀態(tài)。而且，不需要任何沉淀或干燥的分離工藝，膠體溶液能作為藥物通過注射或口服用藥于身體。此外，與常規(guī)方法制備的金屬納米顆粒相反，由于納米顆粒以被包覆的狀態(tài)凝聚和沉淀，根據(jù)本方法制備的金屬納米顆粒粉末的顆粒之間具有相對較低的粘結力。當將該粉末溶解在溶液中來制備膠體溶液時，很容易分散成細小顆粒并且顆粒維持穩(wěn)定的分散狀態(tài)。雖然上面的說明集中在金屬納米顆粒作為藥物的用途，對任何本領域技術人員顯而易見的是，本發(fā)明的特征或價值不限于金屬納米顆粒作為藥物的用途。1權利要求1.制備金屬納米顆粒的膠體溶液的方法，其中一對金屬電極對立地安置在溶解有金屬鹽的含水電解溶液中，將電流供給兩個電極，同時用攪拌裝置攪拌含水電解溶液以使得溶液中的金屬離子被還原以析出金屬納米顆粒，其特征在于向含水電解溶液中加入聚山梨醇酯以包覆溶液中析出的金屬納米顆粒的表面，從而防止金屬納米顆粒的凝聚。2.權利要求1的方法，其中將選自聚山梨醇酯20、60、65和80的一種或多種聚山梨醇酯以0.005重量％到5重量％的量加入。3.權利要求1或2的方法，其中溶解在含水電解溶液中的金屬鹽包括選自檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鋰和抗壞血酸鈉中的一種或多種堿金屬鹽。4.金屬納米顆粒粉末，其通過向權利要求1至4任意之一的方法制備的金屬納米顆粒的膠體溶液中加入有機酸從而沉淀出顆粒并過濾和干燥該沉淀物而制備。5.權利要求4的金屬納米顆粒粉末，其中加入選自檸檬酸、抗壞血酸、蘋果酸、谷氨酸、葡糖酸和藻酸的一種或多種有機酸。全文摘要本發(fā)明方法制備金屬納米顆粒的膠體溶液，其中一對金屬電極對立地安置在溶解有金屬鹽的含水電解溶液中，向兩個電極供給電流，同時用攪拌裝置攪拌含水電解溶液，以便溶液中的金屬離子被還原并析出金屬納米顆粒，該方法的特征在于向含水電解溶液中加入聚山梨醇酯以包覆溶液中析出的金屬納米顆粒的表面，從而防止金屬納米顆粒的凝聚。文檔編號B82B3/00GK101663231SQ200880012929公開日2010年3月3日申請日期2008年2月15日優(yōu)先權日2007年3月15日發(fā)明者尹義植申請人:尹義植