專利名稱：形成晶體/沉淀物/微粒的裝置及方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種用在經(jīng)由沉淀或結(jié)晶及類似過(guò)程生產(chǎn)微粒過(guò)程中的裝置、用于形成晶體/沉淀物或其它微粒的方法、以及一種在基本保持恒定的比功率強(qiáng)度的同時(shí)提供各種規(guī)模的裝置的方法?？梢詷?gòu)造這種裝置以結(jié)晶諸如蛋白質(zhì)和酶的生物產(chǎn)品、諸如藥物或精細(xì)化學(xué)品的小有機(jī)分子以及諸如無(wú)機(jī)鹽的無(wú)機(jī)材料。
相關(guān)技術(shù)的描述引流管結(jié)晶器普遍用于制造許多不同種類的材料和微粒，包括但不限于有機(jī)化合物，例如己二酸和季戊四醇；無(wú)機(jī)化合物，例如石膏、氟化鈣和硫酸鈉。例如專利US1,997,277(Burke)描述了一種裝置，用于通過(guò)蒸發(fā)冷卻從溶液形成單核晶體。
微粒制造，特別是精細(xì)微粒的制造用在許多應(yīng)用中，例如口服的、經(jīng)皮吸收的、注射或吸入的藥物；生物藥劑；nutraceuticals；診斷劑；農(nóng)用化學(xué)品；顏料；食品配料；食品配劑；飲料；精細(xì)化學(xué)品；化妝品；電子材料；無(wú)機(jī)礦物和金屬。有些情形中電流沉淀和結(jié)晶技術(shù)對(duì)于制造具有適宜尺寸和尺寸分布的晶體進(jìn)行得并不可靠。有些情形中期望大的晶體以易于固/液分離并改善產(chǎn)物的粉末流動(dòng)性質(zhì)，在另一些情形中，例如對(duì)于不能吸入的藥物，期望窄尺寸范圍的精細(xì)微粒(例如1-5微米)。
對(duì)于結(jié)晶過(guò)程工程師而言，增加粒徑是一個(gè)困難且常常不成功的挑戰(zhàn)。本領(lǐng)域中的許多方法涉及(i)混合和攪拌系統(tǒng)和(ii)分粒法，使結(jié)晶器內(nèi)不同尺寸的級(jí)份循環(huán)、溶解或富集。在期望生成精細(xì)微粒的情形中，常常需要將碾磨、破碎或研磨加工作為后處理，以將結(jié)晶微粒降至期望的尺寸和分布范圍。如果通過(guò)操作結(jié)晶器而不是后處理碾磨步驟就能充分直接地控制產(chǎn)物尺寸，加工過(guò)程將會(huì)變得較為簡(jiǎn)單、更堅(jiān)固、微粒表面將會(huì)無(wú)瑕，生成較少的灰和改善的微粒性質(zhì)(例如流動(dòng)、壓片等)，以及改善的所吸收醫(yī)療品的干粉分散性。
此外，通常將結(jié)晶器設(shè)計(jì)為罐的直徑與高度之間以及攪拌槳的直徑與斜度或厚度之間具有固定的幾何比例。然而結(jié)晶操作中有許多所述固定的幾何比例不適宜的時(shí)刻。
結(jié)晶器內(nèi)攪拌器系統(tǒng)的固定幾何比例并非最佳，因?yàn)楣迌?nèi)泵送的漿液與為漿液傳送能量的攪拌器的比功率強(qiáng)度(SPI)相互之間并不成線性比例，因而當(dāng)改變單元的比例(例如攪拌器直徑)時(shí)，泵送速度和SPI設(shè)計(jì)參數(shù)都變化。因而對(duì)于設(shè)計(jì)者來(lái)說(shuō)，難題在于決定哪個(gè)參數(shù)保持恒定、哪個(gè)參數(shù)變化、或者兩個(gè)參數(shù)都兼顧和改變。例如，教科書(shū)，例如Crystallization，第三版，J.W.Mullin，Butterworth-Heinemann，1993引用A.W.Nienow，“The Effect of Afitation on theCrystal Growth and Nucleation Rates and on Secondary Nucleation”(攪拌對(duì)晶體生長(zhǎng)和成核速度以及對(duì)二次成核的影響)，化學(xué)工程師學(xué)院學(xué)報(bào)，54，第205-207頁(yè)，1976建議將實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模以及工業(yè)規(guī)模型結(jié)晶器的葉輪梢速保持恒定。然而對(duì)于大直徑葉輪，這將使比功率強(qiáng)度變化，與梢速相比，比功率強(qiáng)度與磨耗和二次成核更為相關(guān)。
本發(fā)明提供用于生產(chǎn)晶體/沉淀物或其它微粒的一種高效且可按比例變化的裝置及一種方法。本發(fā)明提供的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于高的內(nèi)部泵送(或循環(huán))速度，同時(shí)需要低的比功率輸入，由此為機(jī)械敏感的晶體/沉淀物或微粒提供傳質(zhì)良好及破損/磨損/破壞最小的環(huán)境。結(jié)果，對(duì)于機(jī)械敏感的諸如生物產(chǎn)品(例如蛋白質(zhì))的固體產(chǎn)物和諸如藥物的小有機(jī)分子，這種裝置尤其有利。
此外，本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)在于可將該裝置用作常規(guī)處理容器，不僅用于結(jié)晶應(yīng)用，還用于這樣的應(yīng)用包括但不限于，將它用作發(fā)酵桶、萃取器和液體/乳狀液分離器、多相催化過(guò)程的反應(yīng)器以及類似物。對(duì)于這些應(yīng)用，與可替換的處理容器(例如那些通過(guò)Rushton渦輪、固定斜度葉輪、水翼、船用型葉輪、轉(zhuǎn)子-定子和類似物攪拌的容器)相比，這種裝置以供給漿液的明顯降低的比功率輸入為進(jìn)料流提供充分混合和快速稀釋。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于可將其非必須地用于將含有種晶或其它微粒的流體進(jìn)料，以進(jìn)行共沉淀、進(jìn)一步生長(zhǎng)或涂覆。
從而，本發(fā)明提供一種裝置，該裝置為處理容器和對(duì)于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模和工業(yè)規(guī)模的結(jié)晶或沉淀處理的構(gòu)造，使得能夠改善對(duì)晶體/微粒形成的控制。基于文中所討論的具體參數(shù)，與結(jié)晶領(lǐng)域目前的做法例如采用引流管緩沖型結(jié)晶器相比，根據(jù)本發(fā)明的裝置和方法還能在結(jié)晶/沉淀過(guò)程期間更好地控制晶體/微粒的尺寸。
此外，商購(gòu)結(jié)晶器普遍因晶體成核速度比期望的快而使其性能受到限制或阻礙。解決晶體成核速度比期望快的技術(shù)已經(jīng)實(shí)踐很多年了并且描述在絕大多數(shù)結(jié)晶課本中。這種技術(shù)包括微粒破壞、澄清液增加和雙排出。這三種技術(shù)中的每一種都需要將晶體漿液分級(jí)(例如分成澄清液、精細(xì)級(jí)分和粗級(jí)分)。這種分級(jí)通常借助外部分級(jí)設(shè)備例如淘析器或旋風(fēng)分離器來(lái)實(shí)現(xiàn)。
對(duì)于微粒破壞的情形，使晶體的精細(xì)級(jí)份穿過(guò)使其溶解的系統(tǒng)(如換熱器、稀釋劑)并將澄清液返回結(jié)晶器。這對(duì)于間歇式結(jié)晶器操作尤其有利，但也廣泛應(yīng)用在連續(xù)過(guò)程中。在澄清液增加的情形中，當(dāng)用在許多連續(xù)的礦物結(jié)晶/沉淀過(guò)程中時(shí)，分級(jí)在最后，此時(shí)從分級(jí)設(shè)備收集的級(jí)分基本上沒(méi)有晶體。將雙排出用在連續(xù)結(jié)晶過(guò)程中，此時(shí)將漿液的代表流以及分級(jí)的微粒級(jí)分流移出并送至下游的分離設(shè)備。
在所有這些情形中，從裝置生成較大的產(chǎn)物晶體尺寸，這本身是期望的，并使結(jié)晶器下游所需分離裝置(例如離心分離機(jī)、壓濾機(jī)等)的投資較少。與采用本領(lǐng)域中的其它結(jié)晶器相比，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于能夠制造較大的晶體/沉淀物/微粒，因而，對(duì)于生產(chǎn)速度受限的方法，通過(guò)生產(chǎn)較大的平均晶體粒度，對(duì)同樣的下游分離裝置而言較高的生產(chǎn)速度是可能的。將漿液分級(jí)為澄清液、精細(xì)級(jí)份和粗級(jí)份是利用這個(gè)優(yōu)點(diǎn)的有效步驟。
本發(fā)明的潛在應(yīng)用非常廣泛，例如，工業(yè)上可以利用由本發(fā)明生成的微粒，包括藥物、nutraceuticals、診斷劑、聚合物中間體、農(nóng)用化學(xué)品、顏料、食品配料、食品配劑、飲料、細(xì)胞培養(yǎng)基、精細(xì)化學(xué)品、化妝品、電子材料、無(wú)機(jī)礦物和金屬。
發(fā)明綜述本發(fā)明涉及一種結(jié)晶/沉淀裝置，包括(a)容器；(b)徑向流攪拌器，具有非必須的頂板和基板；和(c)引流管，多個(gè)緩沖板與其剛性連接，裝于桶內(nèi)，在引流管與桶側(cè)壁之間形成通道，引流管的直徑約為容器直徑尺寸的0.7倍。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于結(jié)晶/沉淀微粒的方法，包括步驟將至少一種流體進(jìn)料給裝置，其中該流體包含至少一種溶解的待結(jié)晶/沉淀的活性物質(zhì)；攪拌所述的至少一種流體，其中由所述至少一種流體使至少一種溶解的活性物質(zhì)結(jié)晶/沉淀成微粒；使該至少一種流體和微粒離開(kāi)本發(fā)明的裝置。
附圖簡(jiǎn)述

圖1代表本發(fā)明一種實(shí)施方式的側(cè)剖視圖。
圖2代表根據(jù)本發(fā)明的葉輪的俯視圖。
圖3代表根據(jù)本發(fā)明的葉輪的側(cè)視圖。
圖4代表根據(jù)本發(fā)明的葉輪的一種實(shí)施方式的仰視圖。
圖5代表根據(jù)本發(fā)明的葉輪的一種實(shí)施方式的側(cè)視圖。
圖6代表根據(jù)本發(fā)明的引流管的一種可選實(shí)施方式的側(cè)視圖。
圖7代表本發(fā)明一種可選實(shí)施方式的側(cè)剖視圖。
圖8代表本發(fā)明一種可選實(shí)施方式的側(cè)剖視圖。
圖9代表結(jié)合了本發(fā)明的系統(tǒng)。
圖10代表結(jié)合了本發(fā)明的系統(tǒng)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種裝置和一種用所述裝置形成晶體/沉淀物或微粒的方法。取決于待結(jié)晶的化合物，通?？蓪⒈景l(fā)明用于生成各種粒度的晶體/沉淀物/微粒。然而，晶體/沉淀物或其它微粒典型地在約0.5微米-約3000微米的范圍內(nèi)，但由于其控制晶體/沉淀物/微粒粒度的能力，由本發(fā)明也可以獲得更小或更大的粒度。由此，與本領(lǐng)域中其它結(jié)晶器通常所提供的相比，本發(fā)明使得能夠生產(chǎn)較大且粒度分布較窄的晶體或者較窄粒度分布的更精細(xì)晶體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在不同規(guī)模的處理容器中(例如實(shí)驗(yàn)室規(guī)模對(duì)生產(chǎn)規(guī)模)制造小粒度及小粒度分布的晶體的能力，因?yàn)樗岢隽艘环N方法，在實(shí)質(zhì)上保持恒定的比功率強(qiáng)度的同時(shí)改變本發(fā)明的規(guī)模。
可以以間歇或連續(xù)的構(gòu)造使用本發(fā)明的裝置。
可以以非常多樣的流體作為原料/反應(yīng)物來(lái)使用本發(fā)明的裝置，包括但不限于溶劑、液體、漿液、懸浮液、液化的氣體、超臨界流體、亞臨界流體及類似物。
可將本發(fā)明的裝置用于生產(chǎn)任何沉淀的或結(jié)晶的微粒，包括藥物、生物藥劑、nutraceuticals、診斷劑、農(nóng)用化學(xué)品、顏料、食品配料、食品配劑、飲料、精細(xì)化學(xué)品、化妝品、電子材料、無(wú)機(jī)礦物和金屬。當(dāng)本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)單改變時(shí)，采用與文中所述總體相同的技術(shù)可以生產(chǎn)用于其它產(chǎn)業(yè)部門(mén)的晶體/沉淀微粒。
通常，對(duì)于結(jié)晶器攪拌有潛在的矛盾需求，例如(1)良好混合以及均勻的顆粒懸浮體；和(2)顆粒破損及二次晶體成核的最小化。良好混合通常由來(lái)自攪拌器和湍流區(qū)的高體積流率提供，該湍流區(qū)用于任何進(jìn)料流的初始分散。均勻的微粒懸浮液通常由相對(duì)較高的流體流速提供，尤其是向上流。然而，這些條件的形成也存在問(wèn)題，因?yàn)樗ǔＰ枰獎(jiǎng)?chuàng)建會(huì)破壞微粒并引起二次成核的條件。本發(fā)明提供緩和本領(lǐng)域內(nèi)的這些問(wèn)題的裝置和方法。
如文中所用，術(shù)語(yǔ)“剪切區(qū)”將包括本發(fā)明內(nèi)所有承受剪切力的區(qū)域，例如葉輪片的尖端與緩沖板之間的區(qū)域、基板開(kāi)孔以及攪拌器掃掠體積。
如文中所用，術(shù)語(yǔ)“剪切力”將包含所有在本發(fā)明的裝置中形成的混合/分散機(jī)械力，包括但不限于在攪拌器掃掠體積內(nèi)生成的標(biāo)稱剪切速率、伸長(zhǎng)力、湍流、氣穴作用以及表面沖撞。
如文中所用，術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶”和/或“沉淀”包括從流體形成微粒的任何方法；包括但不限于傳統(tǒng)的溶劑/反溶劑結(jié)晶/沉淀；溫度依賴型結(jié)晶/沉淀；“鹽析”結(jié)晶/沉淀；pH依賴型反應(yīng)；“冷驅(qū)”結(jié)晶/沉淀；基于化學(xué)和/或物理反應(yīng)的結(jié)晶/沉淀；等等。
如文中所用，“生物藥劑”包括任何源自生物來(lái)源的、或化學(xué)合成的相當(dāng)于來(lái)自生物來(lái)源的產(chǎn)物的醫(yī)療化合物，例如蛋白質(zhì)、肽、疫苗、核酸、免疫球蛋白、多糖、細(xì)胞產(chǎn)品、植物浸出液、動(dòng)物浸出液、復(fù)合蛋白酶或其混合物。
本發(fā)明總體上提供一種裝置，包括(a)容器；(b)徑向流攪拌器，具有非必須的頂板和基板；和(c)引流管，多個(gè)緩沖板與其剛性連接，裝于桶中，在引流管與桶側(cè)壁之間形成通道，引流管的直徑約為容器直徑尺寸的0.7倍。
通常，由于本發(fā)明可以按比例放大或縮小至各種尺寸，因此本發(fā)明裝置(30)的尺度會(huì)變化(例如約1cm-大于15米的直徑)。由此，將改變尺度來(lái)適應(yīng)本發(fā)明的各類規(guī)模。本發(fā)明的規(guī)模可以顯著變化，例如可將這類裝置設(shè)計(jì)為經(jīng)由各種尺寸容器從小生產(chǎn)速度(如0.0005kg/h)直至約300,000千克每小時(shí)干基晶體產(chǎn)物。
本發(fā)明的容器(1)可以是結(jié)晶/沉淀或微粒形成技術(shù)中常規(guī)采用的任何形狀。然而優(yōu)選該容器是封閉的圓筒殼，帶有側(cè)壁(2)和至少一個(gè)口(11)，通過(guò)該口可以插入噴嘴、進(jìn)料管及類似物。
該容器可以由任何能夠承受本發(fā)明內(nèi)生成的力的材料制成，例如纖維玻璃；鋼，優(yōu)選不銹鋼，更優(yōu)選碳鋼；PVC；玻璃等。優(yōu)選本發(fā)明的容器為不銹鋼質(zhì)。
該容器具有至少一個(gè)口(11)，優(yōu)選多個(gè)口，使得可以插入或連接至少一個(gè)管和/或噴嘴，以引入和/或除去蒸汽和/或液體和/或容器排出的產(chǎn)物，和/或允許進(jìn)行作為過(guò)程衛(wèi)生需要一部分的清潔和/或殺菌(現(xiàn)場(chǎng))。該至少一個(gè)口，以及相應(yīng)的至少一個(gè)進(jìn)口管、輸送噴嘴或類似物，可以位于容器上的任何位置。
該容器還可以非必須地具有與桶的側(cè)壁和引流管連接的調(diào)心支柱(8)，為引流管提供穩(wěn)定性和支撐。
可將二級(jí)緩沖板(9)非必須地與桶側(cè)壁連接以幫助所含的原料/反應(yīng)物再定向，從而具有流向引流管內(nèi)部的實(shí)質(zhì)上的向下流。
容器尺度依據(jù)所用的規(guī)模變化。在文中披露內(nèi)容的啟示下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)并理解當(dāng)縮放設(shè)備的比例時(shí)必須對(duì)容器作出需要的調(diào)整。
如圖7中所示，本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供一種具有外圍沉降區(qū)(10)的容器，該沉降區(qū)能夠使澄清液和/或精細(xì)晶體/沉淀物/微粒級(jí)分分級(jí)而無(wú)需外部分級(jí)設(shè)備。該外圍沉降區(qū)(10)可以環(huán)繞容器形成連續(xù)的圓周區(qū)域，或者僅環(huán)繞容器的一部分，并且可以位于沿容器高度低于液面的任意位置。外圍沉降區(qū)(10)通常填充有漿液，但是不接觸容器中其它部分所見(jiàn)的攪拌的范圍，由此，避免了漿液在容器中循環(huán)。因此，外圍沉降區(qū)(10)提供了一種區(qū)域，在該區(qū)域中晶體可從漿液中沉降出來(lái)。通常，較大的晶體比較小的晶體沉降得快。結(jié)果，部分漿液可以從外圍沉降區(qū)(即通過(guò)圖7中畫(huà)出的排出口)的頂部排出，由此使澄清液或精細(xì)級(jí)分分級(jí)。因而，晶體尺寸可從內(nèi)部確定，這使得免除了外部分級(jí)器的高成本和操作及間隔要求，例如淘析器、旋風(fēng)分離器以及類似物。
在本文披露內(nèi)容的啟示下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)并理解依據(jù)所尋求的晶體/沉淀物或其它微粒的類型、粒徑和粒徑分布、用于形成晶體/沉淀物或其它微粒的流體類型以及容器的操作條件的具體參數(shù)，外圍沉降區(qū)的尺度如寬度和深度必然改變。
本發(fā)明的攪拌器(13)提供進(jìn)料流的混合、濃縮進(jìn)料與大部分容器內(nèi)容物的迅速稀釋、漿液中晶體/沉淀物/微粒的懸浮，并提供流體在整個(gè)裝置中的循環(huán)。這些性質(zhì)對(duì)于穩(wěn)定操作以及前后一致地形成晶體/沉淀物/微粒是重要的。通常，本發(fā)明中的攪拌器(13)可以是任何能夠提供所需液體循環(huán)的構(gòu)造，包括但不限于位于引流管的頂部或底部(或二者都)的徑向流葉輪、引流管中段中的軸向流螺旋槳或船用螺旋槳、雙槳或多槳。優(yōu)選地，本發(fā)明的攪拌器是徑向流攪拌器，更優(yōu)選帶有至少一個(gè)葉片、基板以及非必須的頂板的徑向流葉輪。典型的商售結(jié)晶器采用軸向流葉輪，其通常以較高的每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)和較小的攪拌器尺寸使用，由此生成比以本發(fā)明所見(jiàn)高得多的比功率強(qiáng)度。
該攪拌器可以由任何能夠承受本發(fā)明內(nèi)生成的力的材料制成，例如纖維玻璃；鋼，優(yōu)選不銹鋼；PVC；鈦；玻璃以及類似物。優(yōu)選本發(fā)明的攪拌器為不銹鋼或鈦質(zhì)。
徑向流葉輪具有幾個(gè)方面，例如葉片數(shù)量、葉片尺寸、撞擊漿角以及每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)，可以調(diào)節(jié)這些方面以使操作者能夠控制紊流混合的性質(zhì)以及催化劑所經(jīng)受的剪切力。由此，這種對(duì)湍流衰減度的間接控制使得能夠進(jìn)行濃縮進(jìn)料流的混合和稀釋、晶體分散、氣泡夾帶以及晶體沉降區(qū)域的補(bǔ)充，如外圍沉降區(qū)。
而且，葉片尺寸、分離的rmp及程度不僅影響由葉輪注入流體的湍動(dòng)，而且還影響湍動(dòng)的規(guī)模(通過(guò)湍動(dòng)能量耗散，通常稱為ε)。小的較高速的葉輪在與大葉輪相同的功率水平下將產(chǎn)生較高頻率(以及較小的規(guī)模)的更高能的湍動(dòng)，但是該湍動(dòng)更為迅速地衰減。在結(jié)晶器中尤其如此，因?yàn)楦叩墓毯繉?dǎo)致湍動(dòng)速度譜圖中較高頻率下更大的耗散。
本發(fā)明的徑向流葉輪可以包含幾種構(gòu)造，例如該葉輪包含至少一個(gè)葉片、一個(gè)非必須的頂板和一個(gè)基板。然而，優(yōu)選該葉輪包含圖2、3、4和5中列出的構(gòu)造。
葉輪的該至少一個(gè)葉片可以是任何形狀，只要為葉輪提供適當(dāng)?shù)闹睆讲⑶姨峁┍仨毜谋盟退俣纫允沽黧w在整個(gè)裝置內(nèi)循環(huán)。然而，葉片的高度通常約為攪拌器直徑的六分之一(1/6)。該至少一個(gè)葉片的寬度隨漿角變化，然而通常將其限定為等于攪拌器直徑除以量(8×cos漿角)。例如采用直徑10英尺(120英寸)的攪拌器，其中至少一個(gè)葉片具有55度的漿角，葉片高度約為120英寸×1/6，或20英寸；寬為120/(8×cos55)或(8×0.574)，或約26英寸。
通常，葉片可以具有能夠提供使流體在整個(gè)裝置中的必須循環(huán)的任何角度。然而，本發(fā)明的漿角通常在約45度-約65度之間變動(dòng)。優(yōu)選漿角為約55度。
只要葉輪葉片分流(發(fā)生時(shí)沖擊角低如6-10度)，葉片提升力(葉片上的徑向力，例如從葉輪抽離液體)就基本上獨(dú)立于漿角；而葉片曳力(葉片上的葉片移動(dòng)方向的力)依賴于沖擊角。分流是指葉片提升力和葉片曳力彼此獨(dú)立，例如在這種情形中葉片提升力恒定，則曳力與葉片的有效面積相關(guān)。來(lái)自葉片曳力的能量幾乎全部被轉(zhuǎn)化成湍動(dòng)。由此，通過(guò)控制漿角，可以控制進(jìn)入湍動(dòng)和混合的能量的量。流速由葉輪rpm控制，湍動(dòng)能量由漿角和rpm控制。
攪拌器的每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)(RPM)隨本發(fā)明裝置的規(guī)模改變。然而，當(dāng)裝置的尺寸增加時(shí)，最大允許RPM通常降低。
葉輪非必須的頂板(14)通常延伸超出各葉片間的距離，例如其寬與葉片長(zhǎng)實(shí)質(zhì)上相同，并且通常是環(huán)形構(gòu)造的。頂板(14)的存在深刻影響流體，因?yàn)榱黧w必須環(huán)繞頂板運(yùn)動(dòng)(14)在該板下形成具有高度分流的高度湍動(dòng)區(qū)域以及負(fù)壓。這種湍動(dòng)區(qū)域具有非常高的湍動(dòng)耗散，并且僅在總截面的小部分上發(fā)生，但是能量并不高效。去除該板或者提高內(nèi)徑至其實(shí)質(zhì)為實(shí)心圓盤(pán)(而非環(huán)狀)將提高葉輪效率。
如圖3中所示，攪拌器基板(15)位于攪拌器的該至少一個(gè)葉片之下，并且為具有一個(gè)能容納驅(qū)動(dòng)軸的開(kāi)孔的實(shí)質(zhì)上實(shí)心的結(jié)構(gòu)。
可替換地，基板(15)可以進(jìn)一步含有至少一個(gè)孔(16)，但是優(yōu)選多個(gè)孔，以使基板充當(dāng)待引入并在容器中分配的進(jìn)料和/或反應(yīng)物的非點(diǎn)源。優(yōu)選地，在圖3中所示的徑向流攪拌器中，通過(guò)從攪拌器基板(15)之下引入原料/反應(yīng)物來(lái)實(shí)現(xiàn)原料/反應(yīng)物的非點(diǎn)源添加。通過(guò)采用攪拌器之下添加，提供改進(jìn)的原料/反應(yīng)物的稀釋/分散，此時(shí)攪拌器基板的半徑大于引流管半徑，至高達(dá)容器內(nèi)徑。結(jié)果，進(jìn)料和/或反應(yīng)物可以流過(guò)這些孔(16)并且當(dāng)其經(jīng)過(guò)攪拌器的葉片時(shí)，徑向遍布快速混合區(qū)。優(yōu)選在這種情形中，采用至少一個(gè)刮片(17)，優(yōu)選多個(gè)刮片來(lái)輔助進(jìn)料和/或反應(yīng)物的分配。如圖4和5中所示，多個(gè)刮片(17)通常位于基板(15)下側(cè)，沿基板(15)的經(jīng)度方向軸和/或緯度方向軸軸向延伸、相互垂直并且可以是任何長(zhǎng)度，但是通常具有小于或等于基板直徑的長(zhǎng)度。優(yōu)選地，當(dāng)其沿遠(yuǎn)離驅(qū)動(dòng)軸的方向延伸時(shí)，刮片的高度逐漸減小(例如刮片最接近驅(qū)動(dòng)軸的一端的高度為1.75，其相對(duì)端的高度約為1.25)。
非點(diǎn)源原料/反應(yīng)物添加已經(jīng)用在商業(yè)實(shí)踐中，其中攪拌器基板具有等于引流管半徑的半徑，然而本發(fā)明將攪拌器基板(15)的半徑延長(zhǎng)。這種延長(zhǎng)并不影響由攪拌器(13)實(shí)現(xiàn)的內(nèi)部循環(huán)。這種延長(zhǎng)減少了高濃原料/反應(yīng)物的份額，使進(jìn)料旁路流過(guò)攪拌器基板(15)上的孔。攪拌器基板的半徑越大，旁路流過(guò)攪拌器(13)與裝置容器內(nèi)壁之間縫隙的原料/反應(yīng)物越少。
典型地，點(diǎn)源例如噴霧管通常用于商用結(jié)晶器中并分散在整個(gè)結(jié)晶器容器中，然而這種引入設(shè)備有顯著的缺點(diǎn)具有出口周圍的高度過(guò)飽和區(qū)域以及供入的液體稀釋時(shí)形成的高度過(guò)飽和煙流。
基板(15)的孔隙(16)可以是任何形狀和/或尺寸，包括但不限于狹縫、圓形、三角形、正方形或其混合。這確保流體流過(guò)剪切區(qū)，由此使流體能夠均勻混合。孔隙(16)的尺寸和/或形狀不影響按照本發(fā)明生產(chǎn)的晶體的尺寸或形狀，但是由于其對(duì)孔隙內(nèi)流體的流型的作用而影響剪切力的形成。通過(guò)改變流體流的化學(xué)性質(zhì)、葉輪rpm、各種進(jìn)口流體的流速及其相互之間的相對(duì)流速，可以控制晶體的大小。
通常，本發(fā)明的攪拌器(13)可以具有寬范圍的直徑，例如約10cm-約550cm，取決于所用裝置的規(guī)模。優(yōu)選攪拌器-葉輪-可以具有約0.4-約0.75倍所用容器直徑范圍內(nèi)的直徑(從一個(gè)葉梢到相對(duì)的另一梢)。在本發(fā)明公開(kāi)內(nèi)容的啟示下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)并理解當(dāng)裝置的規(guī)模改變時(shí)，攪拌器(13)的尺寸會(huì)改變，以及如何實(shí)施這種尺寸變化，盡管這種變化將受如下提供的規(guī)模改變方法的限制。
通常，由本發(fā)明的攪拌器生成的體積流速(或泵送速度，其為每單位時(shí)間漿液體積)以及由此而來(lái)的線速度(例如平均線速度是攪拌器泵送速度除以最內(nèi)部區(qū)域的橫截面積)與攪拌器(13)的直徑成比例。例如，具有約10英尺直徑的攪拌器在約30rpm下通常形成約112,800gpm的體積流速和約3.2ft/秒的線速度。同樣，比功率輸入與攪拌器角速度的立方成比例。因而，對(duì)于相同的體積流速，具有相對(duì)較大的直徑使得攪拌器(13)轉(zhuǎn)動(dòng)得相對(duì)較慢。從而，對(duì)于給定的體積流速和平均線速度，增加攪拌器(13)的直徑使比功率強(qiáng)度最小化。D.A.Green在“Crystallizer MixingUnderstanding and ModelingCrystallizer Mixing and Suspension FLow”，工業(yè)結(jié)晶手冊(cè)，A.S.Myerson，Butterworth-Heinemann版，12/01對(duì)此有所描述。然而，由于不能使攪拌器的葉梢與桶壁過(guò)于接近，因?yàn)檫@將引起通常不期望的二次成核增加(由于晶體磨耗)，因此對(duì)此有所限制。
攪拌器(13)與可轉(zhuǎn)安裝的驅(qū)動(dòng)軸(18)連接。驅(qū)動(dòng)軸(18)通常反過(guò)來(lái)與電機(jī)或驅(qū)動(dòng)力連接，該電機(jī)或驅(qū)動(dòng)力能夠使攪拌器(13)以足以充分混合和懸浮溶液或漿液以進(jìn)行結(jié)晶的速度旋轉(zhuǎn)。可轉(zhuǎn)安裝的驅(qū)動(dòng)軸(18)可以是實(shí)心軸，或相反地可以是中空的，以使它充當(dāng)單個(gè)或多個(gè)入口管以沉積攪拌器掃掠體積(19)內(nèi)的流體。同樣地，攪拌器本身也可以是中空的，其中至少一個(gè)流體流可以通過(guò)攪拌器進(jìn)料并在沿?cái)嚢杵骼缪刂辽僖粋€(gè)葉片和/或葉梢的一個(gè)或若干點(diǎn)上分散。
本發(fā)明的引流管(23)通常用于引導(dǎo)環(huán)繞它的流體的循環(huán)的方向，由此提供原料/反應(yīng)物的充分混合，致使晶體/沉淀物/顆粒形成和均勻分布。更具體而言，引流管(23)在引流管壁(25)的外部與容器圓柱殼的外部之間提供通道(24)。進(jìn)入徑向流攪拌器的掃掠體積(19)之后，流體被緩沖板實(shí)質(zhì)上向上地引向引流管的頂部。然后流體流入通道(24)，最后通過(guò)沿引流管(23)的長(zhǎng)度方向行進(jìn)至流回葉輪，直至涌出引流管的頂部。非必須地，特別是用在容器體積未被完全使用或者在整個(gè)批次中漿液填充面升高或降低的間歇應(yīng)用中時(shí)，本發(fā)明的引流管(23)進(jìn)一步包含位于沿引流管高度方向上的至少一個(gè)窗口(27)，優(yōu)選多個(gè)窗口。這使得漿液進(jìn)行強(qiáng)迫循環(huán)在引流管的外側(cè)向上，在引流管的內(nèi)側(cè)向下。
此外，通常由于在引流管(23)頂部流向裝置中心的流體被分離，沿引流管頂部?jī)?nèi)側(cè)的流體向上流動(dòng)，例如頂部?jī)H約70％的引流管被真正使用，由此降低了引流管(23)的有效面積。然而，本發(fā)明的窗口(27)使得可以使用更高百分比的引流管。
優(yōu)選地，引流管(23)是同心排布在容器內(nèi)的圓筒，其中引流管具有約0.7倍容器直徑的直徑。相對(duì)于常規(guī)結(jié)晶器引流管，使用這種引流管是有利的，因?yàn)閹缀螌W(xué)上，正是直徑使得引流管內(nèi)部和外部的體積相同。優(yōu)選地，引流管是漸縮形筒，其中該漸縮形圓筒極具有頂直徑(28)和底直徑(29)，例如頂直徑大于底直徑。引流管可以以線性或非線性的方式逐步縮小，或者甚至是直接加到直圓柱上的圓錐截體。可替換地，引流管可以實(shí)質(zhì)為直筒，具有形似的角或喇叭端的頂部，例如它是喇叭形展開(kāi)，由此具有比筒底大的直徑。這種構(gòu)造由漿液中的晶體/沉淀物/顆粒的沉淀速度決定，這種確定可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員做出。當(dāng)漿液流在引流管外部上升時(shí)，漸縮形構(gòu)造使其加速。通常，期望在引流管外側(cè)上升的漿液具有等于在引流管內(nèi)下落的漿液的速度。這使得在引流管每一側(cè)上向上或向下的速度相同。引流管內(nèi)側(cè)和/外側(cè)相同的進(jìn)料和/或反應(yīng)物速度避免了加速和減速期間額外剪切力的生成。在相對(duì)于流體比重大或致密的晶體的例子中，晶體將以比引流管外側(cè)包含該晶體的流體慢的速度上升(由于重力)。這會(huì)導(dǎo)致引流管外側(cè)的晶體積聚或?yàn)?zāi)難性阻塞。對(duì)于待結(jié)晶的某些物質(zhì)，漸縮形引流管是超出筒形容器直徑引流管之外的一個(gè)額外改進(jìn)，因?yàn)樗節(jié){液抵抗重力加速，由此克服引流管外側(cè)的沉淀和積聚現(xiàn)象。決定漸縮形引流管尺度的指導(dǎo)方針是保持引流管每一側(cè)容器的外部和內(nèi)部區(qū)域內(nèi)基本上相等的體積。
更優(yōu)選地，引流管(23)進(jìn)一步包含緩沖板(12)，起到將垂直運(yùn)動(dòng)的液流引向引流管的頂部，并且防止液體由于攪拌器而以圓周運(yùn)動(dòng)漩流的作用。緩沖板(12)對(duì)于容器中所保持的渦流度、環(huán)面內(nèi)的湍流耗散速度有顯著影響，并且影響緩沖板內(nèi)側(cè)的物質(zhì)分配。
引流管(23)可以由任何能夠承受本發(fā)明內(nèi)生成的力的材料制成，例如纖維玻璃；鋼，優(yōu)選不銹鋼；PVC；玻璃以及類似物。優(yōu)選本發(fā)明的引流管為不銹鋼。
另一種實(shí)施方式包括中空引流管，例如引流管壁之間存在空隙?？蓪⒃摽紫队糜谌舾捎猛荆ǖ幌抻趯⒃?反應(yīng)物引入裝置；和/或作為加熱或冷卻裝置及其內(nèi)容物的熱交換部件。由此，可將引流管用作換熱器。
另一種實(shí)施方式包括具有外圍沉降區(qū)的引流管，其中該沉降區(qū)實(shí)質(zhì)上具有與可在容器上構(gòu)建的外周沉降區(qū)相同的構(gòu)造?？梢栽谝鞴艿耐鈧?cè)或在中空引流管的空隙內(nèi)構(gòu)建該外周沉降區(qū)。然而，由于與容器相比引流管的尺寸較小，因此必須對(duì)不同的尺寸、直徑、高度等留出余量。
為實(shí)現(xiàn)容器(1)與引流管(23)內(nèi)的完全均勻顆粒分布，需要上流方向上的速度相對(duì)于下流區(qū)較高，因?yàn)橄蛏狭鲃?dòng)中顆粒以與主流體方向相反的方向沉淀，而在向下流動(dòng)中，沉淀速度和主流體速度是相同方向。這致使顆粒破損和二次成核減少，并避免了引流管外側(cè)顆粒的災(zāi)難性積聚。然而，上流和下流平均速度之比隨懸浮特性、流體狀況以及用于形成晶體/沉淀物/顆粒的原料/反應(yīng)物的類型而變化。因而，不能列出通常的比例，而是對(duì)于每套處理?xiàng)l件將其最優(yōu)化。然而，通常漿液的線速度在約0.1-約1.8米每秒的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選約0.9米每秒。較高的上流速度還改善再循環(huán)區(qū)域內(nèi)漿液/液體的混合。該區(qū)域傾向于隔離，尤其當(dāng)允許懸浮液面遠(yuǎn)高于引流管頂部時(shí)。在極端的情形中，在循環(huán)的懸浮液上可以形成幾乎無(wú)顆粒的液體層。這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)采用較高的上流漿液速度來(lái)減化。離開(kāi)引流管外側(cè)通道的較快流體的通量將流體帶得更高進(jìn)入引流管之上的區(qū)域，改善該區(qū)域內(nèi)的混合。
非必須地，為了使二次成核最少化并有利于快速去殼，容器可以具有涂有永久或者可加熱除去的涂層的內(nèi)部部分及任何內(nèi)部部件，包括但不限于攪拌器(13)、引流管(23)以及類似物。
適宜的軟質(zhì)涂層包括但不限于聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、氯丁橡膠、膠乳、橡膠及類似物。
本發(fā)明設(shè)想軟質(zhì)涂層，因?yàn)榫w與堅(jiān)硬表面例如容器的鋼壁以及其內(nèi)任何部件例如攪拌器葉片的碰撞是二次成核速度的主要成因。內(nèi)部活動(dòng)部件上的軟質(zhì)涂層減少了基于碰撞的晶體碎裂，對(duì)于生物產(chǎn)品尤其有利。因此可減少二次成核并獲得較大的晶體尺寸。在與生物產(chǎn)品相關(guān)時(shí)，將軟質(zhì)涂層用于本發(fā)明裝置的內(nèi)部活動(dòng)部件尤其有利。
本發(fā)明的再一種實(shí)施方式進(jìn)一步設(shè)想使用非必須的連接于容器側(cè)壁上的二級(jí)緩沖板(9)，用以減小頂部(以上提到的)引流管(23)內(nèi)側(cè)大的再循環(huán)區(qū)域。可以改造引流管以使用二級(jí)緩沖板(9)，從而當(dāng)流體在引流管頂部進(jìn)行從上流轉(zhuǎn)為下流時(shí)的轉(zhuǎn)彎時(shí)，在流體方向上制造更為溫和的變化。再循環(huán)得自在引流管頂部從上流到下流做180度變向時(shí)流體動(dòng)量。液體的流動(dòng)不能立刻做出急劇的180度變向，尤其是對(duì)于在緊鄰引流管的位置處這種改變尤其艱難的上流部分。結(jié)果，轉(zhuǎn)彎時(shí)流體從頂部的引流管分離出，不流入引流管的內(nèi)側(cè)，而是在引流管內(nèi)側(cè)且與其緊鄰的弱再循環(huán)帶的內(nèi)側(cè)形成下流中心。這將向下流動(dòng)限制為高速芯。引流管頂部的漸縮形狀減小了該區(qū)域的尺寸和速度。它還是部分地增加流入引流管上部區(qū)域的上流速度的一種方法，如上所述，具有改善該區(qū)域混合的益處。
通常，通過(guò)將流體(原料/反應(yīng)物)經(jīng)至少一個(gè)孔(11)和/或至少一個(gè)原料/反應(yīng)物管引入來(lái)操作裝置(30)。流體在容器(1)內(nèi)沉積，優(yōu)選極接近攪拌器(13)并供料給攪拌器。由于攪拌器的轉(zhuǎn)動(dòng)使得流體在攪拌器掃掠體積(19)內(nèi)快速轉(zhuǎn)動(dòng)。由旋轉(zhuǎn)攪拌器生成的離心力將流體以徑向抽至容器(1)的側(cè)壁(2)，最終流過(guò)緩沖板(12)。當(dāng)流體到達(dá)筒體側(cè)壁和/或緩沖板時(shí)，其流動(dòng)由緩沖板和存在的引流管引導(dǎo)為軸向并向上。來(lái)自至少一個(gè)孔、穿過(guò)攪拌器掃掠體積、經(jīng)過(guò)緩沖板并向上至引流管的外側(cè)這一行程引起進(jìn)料流的充分混合。此外，高循環(huán)流速使得進(jìn)料流以及容器內(nèi)容物整體能夠高速稀釋。當(dāng)該單一混合物在引流管頂部從向上轉(zhuǎn)向?yàn)橄蛳?、然后向下穿過(guò)引流管內(nèi)部時(shí)，該原料/反應(yīng)物流被進(jìn)一步混合。隨后，該新形成的晶體/沉淀物或其它顆粒在離開(kāi)容器并且為分離或進(jìn)一步處理而收集之前，生長(zhǎng)至期望的尺寸。
原料/反應(yīng)物以及生成的過(guò)飽和體系的化學(xué)性質(zhì)指示了晶體的形成和生長(zhǎng)，例如包括結(jié)晶/沉淀/顆粒形成領(lǐng)域中公知的那些常規(guī)機(jī)理的各種機(jī)理，包括但不限于下述的那些方法。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯然可以通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)程參數(shù)來(lái)控制根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的晶體的粒度。例如，提高結(jié)晶器的rpm常常導(dǎo)致更精細(xì)的顆粒，而調(diào)整添加和/或攪拌速度將通過(guò)改變過(guò)飽和以及混合的程度來(lái)改變顆粒粒度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用常規(guī)實(shí)驗(yàn)可以確定每個(gè)單獨(dú)情形中的最優(yōu)參數(shù)。
本發(fā)明中，溶劑的選擇取決于待結(jié)晶/沉淀的物質(zhì)的溶解度。優(yōu)選基于經(jīng)其各自管路注入的原料/反應(yīng)物流體流的混合，得到實(shí)質(zhì)上飽和或過(guò)飽和的溶液。與本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反溶劑結(jié)晶/沉淀技術(shù)相一致，至少一種流體通常是包含有待沉淀物質(zhì)的溶劑。當(dāng)涉及一種以上進(jìn)料流時(shí)，至少一種相隨的第二流體是反溶劑、反應(yīng)物、沉淀物、pH改變劑、溶解鹽或緩沖劑、冷卻或加熱流體、加壓氣體。
在添加第二進(jìn)料以引起結(jié)晶的情形中，本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮到待沉淀化合物的溶解度特性可以容易地做出對(duì)特定進(jìn)料流以及第二進(jìn)料流的選擇(例如反溶劑)。例如，反溶劑可以是可溶于水的物質(zhì)，該物質(zhì)溶于例如水中，并且通過(guò)使用適宜的水可溶反溶劑來(lái)沉淀(例如丙酮、異丙醇、二甲亞砜等，或其混合物)，例如20wt％甲醇與80wt％乙醇。其它反溶劑的例子包括微溶于水的物質(zhì)，該物質(zhì)可以溶解于例如有機(jī)溶劑中，如輕質(zhì)石油或乙酸乙酯，并且用二乙基醚或環(huán)己烷沉淀。
活性沉淀/結(jié)晶的實(shí)例可以包含一種溶于高pH值的水而在低pH值的酸化水中沉淀的活性物質(zhì)。其它活性實(shí)例包括最初溶解在獨(dú)立的水溶液中的兩種無(wú)機(jī)離子之間的快速反應(yīng)。這種活性沉淀或結(jié)晶的實(shí)例可以采取任何形式，例如無(wú)機(jī)鹽(例如Al(OH)3或Ca5(PO4)3OH、或光學(xué)物質(zhì)如CaF2)的形成；或化合物的結(jié)晶/沉淀，該化合物當(dāng)經(jīng)歷pH值變化時(shí)形成固相(例如用酸或堿調(diào)節(jié)蛋白溶液的pH值至蛋白質(zhì)的等電離點(diǎn)，生成沉淀；另外的實(shí)例可以是含有諸如布洛芬之類化合物的羧酸，其在低pH值下難溶于水但在高pH下極多地溶解)。
鹽析沉淀/結(jié)晶的實(shí)例可以包含溶于緩沖水溶液中并通過(guò)與例如溶解于水中的鹽的溶液(例如氯化鈉或硫酸銨)充分混合而沉淀或結(jié)晶的化合物，如蛋白質(zhì)或肽。
冷驅(qū)結(jié)晶/沉淀的實(shí)例可以包含溶于溶劑并通過(guò)驟冷結(jié)晶/沉淀的活性物質(zhì)，其中第二液體流可以是冷卻的溶劑，例如水、乙二醇或氨水。
操作溫度是一個(gè)能夠影響物質(zhì)溶解度并由此影響過(guò)程產(chǎn)率的參數(shù)。對(duì)于許多物質(zhì)，可以通過(guò)在低溫下操作而使產(chǎn)率最大化。然而，對(duì)反溶劑的精心選擇能夠提高室溫操作的方法的產(chǎn)率。然而，使這種方法的產(chǎn)率最大化不是本發(fā)明方法的主要方面。本發(fā)明僅簡(jiǎn)單地要求溫度適宜于結(jié)晶生成。結(jié)晶生成時(shí)的溫度由溶解度數(shù)據(jù)確定，在某些情形中，溶解度數(shù)據(jù)例如可從Handbook of Chemistry and Physics，73rd版，CRC Press中或科學(xué)文獻(xiàn)中的表格中獲得。
當(dāng)將本發(fā)明用作連續(xù)過(guò)程的一部分時(shí)，溶劑和反溶劑通過(guò)管路的添加速度可以由任何公知的方法控制，一個(gè)非限定性的例子為泵。通常，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)并理解到那些方法，采用這些方法將限制流至典型結(jié)晶器設(shè)備的流速，例如包括但不限于采用計(jì)量閥。因而，那些相同的方法可用于本發(fā)明。溶劑和反溶劑的添加速度僅受用以控制所述速度的裝置的限制。以等于流出物的速度添加該流體，即溶劑和反溶劑的入口流速之和等于離開(kāi)該過(guò)程的漿液的速度。當(dāng)采用兩種或多種原料/反應(yīng)物流時(shí)，該兩種或多種進(jìn)口流體的比值可以是由物質(zhì)相圖確定的任何值，如本領(lǐng)域中技術(shù)人員所公知的。如果一種或多種流體是漿液/懸浮液，可以生成晶體/沉淀物的種晶形成，其中使按照該方法形成的晶體/沉淀物結(jié)晶/沉淀到被結(jié)晶/沉淀的同樣的活性物質(zhì)上，或者結(jié)晶/沉淀到不同活性物質(zhì)上，該不同活性物質(zhì)例如懸浮于至少一種供入容器的流體流中。
當(dāng)離開(kāi)本發(fā)明的裝置時(shí)，可以從流體混合物中去除沉淀/結(jié)晶的顆粒(例如過(guò)濾、離心分離或類似方法)。非必須地，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法將沉淀的顆粒干燥。這種方法的例子包括但不限于盤(pán)式干燥、烘爐干燥、急驟干燥和風(fēng)干。非必須地，在干燥步驟之前，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的固/液分離方法將結(jié)晶或沉淀的顆粒從混合的流體混合物中分離出來(lái)，例如過(guò)濾、澄清、離心分離或類似方法。
此外，可以將本發(fā)明用于制造任何種類的高表面積小顆粒，該小顆?？梢杂米饕后w的載體顆粒，或者用作結(jié)晶或沉淀的種晶。在許多情形中，由本發(fā)明的方法形成的晶體/沉淀物還可以同時(shí)或隨后用阻水劑、遮味劑或其它增強(qiáng)結(jié)晶藥物的特性的添加劑涂覆。同樣，活性物質(zhì)晶體/顆?？梢耘c其它試劑(例如賦形劑、表面活性劑、聚合物)復(fù)配以給物質(zhì)提供適宜的劑型。因而，在本發(fā)明的方法中，除了物質(zhì)之外，可將表面活性劑、乳化劑、穩(wěn)定劑作為另一種流體流引入剪切區(qū)，致使沉淀的分散體穩(wěn)定。
還可以將本發(fā)明的裝置用于除形成晶體/沉淀物或顆粒之外的過(guò)程中，包括但不限于(i)將此容器用作發(fā)酵桶，(ii)在發(fā)酵期間將環(huán)形沉降區(qū)用于液/液萃取，以及(iii)將此容器用于多相催化反應(yīng)。
此容器(1)還可用作用于細(xì)胞培養(yǎng)目的的發(fā)酵桶。
利用上述攪拌最小的外圍沉降區(qū)(10)可以實(shí)現(xiàn)從這種設(shè)計(jì)的發(fā)酵桶中原位產(chǎn)物除去。這在液/液萃取模式的應(yīng)用中也會(huì)是可行的。較低密度的液體逐漸向外圍沉降區(qū)的頂部濃集。
對(duì)于此容器(1)用作發(fā)酵桶的用途，攪拌器(13)的最小功率輸入特性將使機(jī)械敏感的微生物能夠懸浮而不暴露于高剪切力。例如，可將絲狀酵母用于細(xì)胞培養(yǎng)中，而這種絲狀酵母會(huì)被通常用在細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程中的攪拌器破碎。
當(dāng)細(xì)胞產(chǎn)物超出極限濃度或使生產(chǎn)延緩時(shí)，它對(duì)細(xì)胞事實(shí)上是有毒的，對(duì)于此時(shí)的發(fā)酵產(chǎn)物，可以通過(guò)將一種不可混合的萃取溶劑用作容器中的乳液采用原位產(chǎn)物除去來(lái)克服這種限制?？梢栽谠S多可能的位置將乳液引入發(fā)酵桶，以使它與細(xì)胞、產(chǎn)物和培養(yǎng)基一起繞容器(1)循環(huán)。然而優(yōu)選在攪拌器基板之下和/或從極接近引流管內(nèi)側(cè)的攪拌器的上游噴淋器引入原料/反應(yīng)物流，毒性(或其它)產(chǎn)物分配進(jìn)入萃取溶劑。為抽取發(fā)酵產(chǎn)物而不終止發(fā)酵，可以利用外圍沉降區(qū)(10)連續(xù)地濃集和取出萃取溶劑。在該區(qū)域內(nèi)，例如有機(jī)液體(其比重小于細(xì)胞培養(yǎng)基)的萃取溶劑在環(huán)形區(qū)域中上升并逐漸濃集至頂部。經(jīng)由外圍沉降區(qū)(10)頂部的取出口可以從發(fā)酵桶中連續(xù)地取出該濃集或聚結(jié)的分散液。將該物質(zhì)送去進(jìn)行汽提處理以從萃取溶劑中分離產(chǎn)物?？梢詫⒃偕妮腿∪軇┓祷厝榛襟E，然后回到發(fā)酵桶中。
本發(fā)明還可用于多相催化反應(yīng)，因?yàn)楦咚俚膬?nèi)部循環(huán)能夠使傳質(zhì)充分。此外，低的比功率輸入能夠使催化劑顆粒的磨耗小于常規(guī)攪拌槽反應(yīng)器。盡管此優(yōu)點(diǎn)通常用于多相催化過(guò)程，但是固定化酶和交聯(lián)酶晶體(CLECR)，(一種Altus集團(tuán)的商標(biāo))都是從該裝置降低的比功率密度特征極大受益的機(jī)械敏感型多相催化劑。
可以是天然的、合成的或半合成的(例如肽、蛋白質(zhì)、酶、核苷酸等)的生物產(chǎn)品已經(jīng)被驗(yàn)證在桶形容器中結(jié)晶(例如葡萄糖異構(gòu)酶)，生物產(chǎn)品還被驗(yàn)證以非晶態(tài)或半晶態(tài)沉淀(例如大豆蛋白分離菌)。在這些沉淀實(shí)例中，生物產(chǎn)品沉淀過(guò)程的物理性質(zhì)遵循許多結(jié)晶的過(guò)程操作準(zhǔn)則，例如顆粒充分懸浮的益處以及操作盡可能低的比功率密度的益處。生物產(chǎn)品通常結(jié)晶成對(duì)機(jī)械破壞比小分子、鹽或礦物更為敏感的顆粒。由此，本結(jié)晶器容器的溫和攪拌特性對(duì)于生物產(chǎn)品的結(jié)晶尤其有用。對(duì)此的一個(gè)原因在于晶體的破碎最小，導(dǎo)致大大降低的二次成核以及由此而來(lái)的較大的平均晶體粒度和更窄的粒度分布。較大晶體傾向于比較小的晶體更純凈，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)雜質(zhì)主要在母液中，粘附于晶體的表面。較大的晶體具有較小的每單位體積的表面積。較大的晶體粒度還使下游的固/液分離更易于進(jìn)行。
生物產(chǎn)品的結(jié)晶通常通過(guò)采用鹽析技術(shù)或pH調(diào)節(jié)來(lái)進(jìn)行。在這些結(jié)晶的例子中，引入濃縮的鹽析溶液或酸/堿的方法對(duì)成核速度以及晶體/沉淀物的形成具有主要影響。相對(duì)于更加通常的用于生物產(chǎn)品結(jié)晶的噴淋型原料/反應(yīng)物引入管，用于此容器的非點(diǎn)源原料/反應(yīng)物技術(shù)產(chǎn)生顯著的優(yōu)勢(shì)。該方法避免了在引入點(diǎn)的周圍形成極細(xì)沉淀物，生成更大的、更好形成的結(jié)晶顆粒。
盡管并非對(duì)過(guò)程的一個(gè)要求，但是生物產(chǎn)品以及許多藥物的結(jié)晶過(guò)程極適于間歇操作。在這些情形中，除了經(jīng)由熱技術(shù)引起結(jié)晶之外，容器中的液面在結(jié)晶間歇處理的時(shí)段內(nèi)增加。對(duì)于帶引流管的容器，在間歇處理早期當(dāng)?shù)鸵焊叨确乐挂后w/漿液在引流管的頂部行進(jìn)以向下再循環(huán)至攪拌器時(shí)，液面升高引出液體循環(huán)的問(wèn)題。為克服這種限制，可將開(kāi)窗置于引流管中以使當(dāng)液體/漿液面低于引流管高度時(shí)，液體/漿液能夠從引流管的外側(cè)行進(jìn)至引流管的內(nèi)側(cè)。這使得對(duì)于液面低于引流管高度時(shí)的間歇處理期間，漿液/液體能夠再循環(huán)。
生物產(chǎn)品例如包括食品和食品配料。可被結(jié)晶或沉淀的水溶性或水不溶性食品及食品配料包括但不限于碳水化合物、多糖、低聚糖、二糖、單糖、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、脂類化合物、脂肪酸、植物化學(xué)品、維生素、礦物、鹽、食品色素、酶、增甜劑、抗粘結(jié)劑、增稠劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、抗菌劑、抗氧化劑、多肽、小有機(jī)分子診斷劑、輔助因素、核苷酸、低聚核苷酸、RNA序列、DNA序列、淀粉、免疫球蛋白、單克隆或其它抗體、病毒、基因診斷帶菌體、碳水化合物、多糖、低聚糖、二糖、單糖、著色劑和其它顏料，及其混合物。
可在本發(fā)明裝置中結(jié)晶/沉淀的其它物質(zhì)包括但不限于如上定義的生物藥劑；藥物化合物，例如農(nóng)作物保護(hù)藥物。本發(fā)明提供構(gòu)建比通常由大量結(jié)晶生成的晶體(約50微米)或者更為精細(xì)或者更為粗糙的藥物晶體的能力，由此本發(fā)明將使微溶于水的藥物具有較高的溶解速度，而無(wú)伴隨研磨過(guò)程的要求/成本/污染，或者無(wú)需引入例如環(huán)式糊精的增溶劑或表面活性劑。
藥物或生物藥劑的實(shí)體可以是經(jīng)如下機(jī)理傳送的實(shí)體肺部傳送機(jī)理、腸胃外傳送機(jī)理、經(jīng)皮吸收的傳送機(jī)理、口服傳送機(jī)理、眼部傳送機(jī)理、栓劑或陰道傳送機(jī)理、耳部傳送機(jī)理、鼻部傳送機(jī)理和注射傳送機(jī)理。
可由本發(fā)明制造的其它藥物實(shí)體包括水溶性和水不溶性藥物活性物質(zhì)，但不限于促蛋白合成甾類、興奮劑、止痛劑、麻醉劑、抗酸劑、抗心率失常劑、平喘劑、抗生素、抗齲齒劑、抗凝血?jiǎng)?、anticolonergics、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腹瀉藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗真菌藥、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗痔藥、抗組胺劑、抗激素、抗高血壓藥、抗低血壓藥、抗炎藥、抗蕈毒劑、殺真菌劑、抗腫瘤藥、抗肥胖藥物、抗斑劑、殺原生動(dòng)物藥、安定藥、防腐劑、止痙攣劑、抗血栓形成的藥物、止咳藥、抗病毒劑、抗焦慮劑、收斂劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、膽酸、呼吸清涼劑、氣管解痙藥、氣管擴(kuò)張劑、鈣通道阻斷劑、強(qiáng)心苷、避孕藥、皮質(zhì)激素類、解充血藥、診斷劑、消化藥、利尿劑、多巴胺能、電解液、催吐劑、除痰劑、止血藥、荷爾蒙、荷爾蒙取代治療藥物、催眠藥、低血糖藥物、免疫抑制劑、陽(yáng)痿藥、輕瀉藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、粘液溶解劑、肌肉弛緩劑、非甾族抗炎藥、nutraceuticals、疼痛緩解劑、副交感(ic)神經(jīng)藥物(parasympathicolytics)、類副交感(ic)神經(jīng)藥物(parasympathicomimetics)、前列腺素、精神刺激藥、精神促激素、鎮(zhèn)靜劑、性類固醇、解痙藥、類固醇、刺激藥、磺胺、交感(ic)神經(jīng)藥物(sympathicolytics)、類交感(ic)神經(jīng)藥物(sympathicomimetics)、類交感神經(jīng)藥物、類甲狀腺藥物、甲狀腺藥物、血管舒張藥物、維生素、黃嘌呤，及其混合物。
如圖8和/或9中所示，本發(fā)明還設(shè)想用生物產(chǎn)品結(jié)晶器在封閉循環(huán)中采用超濾操作(或其它橫向流過(guò)濾設(shè)備)。過(guò)飽和可以由在超濾膜界面上的濃集引起。這相對(duì)于鹽析或其它活性結(jié)晶具有顯著的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)檩^高的過(guò)飽和分布在膜的整個(gè)面積上，而不是在引入原料/反應(yīng)物的區(qū)域。此外，與在將鹽析用于引發(fā)結(jié)晶時(shí)的更稀項(xiàng)相比，對(duì)結(jié)晶器一前一后地采用膜處理將使得能夠采用較小體積的批次。對(duì)于包括肽、酶、蛋白質(zhì)和多糖的大分子生物產(chǎn)品，每一種都能被超濾膜的孔徑剔出，對(duì)濃縮物采用前后膜處理提出了結(jié)晶器與膜處理進(jìn)行連續(xù)再循環(huán)的一種有用的組合。如果在膜單元之前使用精細(xì)變構(gòu)系統(tǒng)，通量將為最大。如果不采用精細(xì)變構(gòu)系統(tǒng)，將優(yōu)選橫向流超濾裝置以使膜表面上晶體的結(jié)垢最小化。對(duì)于微濾、納濾和逆滲透膜，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)晶器的前后膜處理的類似使用。這些構(gòu)造的使用不限于生物分子。
間歇式結(jié)晶器的就地清潔(CIP)和/或就地殺菌(SIP)特征是一項(xiàng)額外的特征，可用在本發(fā)明中以滿足對(duì)食品或診斷物的加工要求。食品級(jí)結(jié)晶過(guò)程同樣需要CIP和SIP能力。由此還為該系統(tǒng)提供間歇處理完成時(shí)自動(dòng)引入清潔流體和殺菌流體的噴嘴和管線。
生物產(chǎn)品的結(jié)晶是結(jié)晶/沉淀技術(shù)在生物技術(shù)和食品業(yè)中的一項(xiàng)迅速興起的應(yīng)用。相對(duì)于當(dāng)前操作中使用的攪拌槽型結(jié)晶器，此處采用溫和攪拌系統(tǒng)、非點(diǎn)源原料/反應(yīng)物引入系統(tǒng)以及前后使用的膜濃縮處理提供了關(guān)鍵的優(yōu)點(diǎn)。CIP和SIP系統(tǒng)的引入是一項(xiàng)滿足衛(wèi)生生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)的要求。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種改變本發(fā)明裝置的規(guī)模的方法。其關(guān)鍵是控制裝置的比功率強(qiáng)度。比功率強(qiáng)度(SPI)常常控制晶體習(xí)性，例如粉末產(chǎn)品的流動(dòng)性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)微粒破損及二次成核依賴于比功率強(qiáng)度，即供給攪拌器的功率除以攪拌器掃掠體積內(nèi)的質(zhì)量。采用泵和單獨(dú)的剪切區(qū)以使兩因素獨(dú)立變化的結(jié)晶器循環(huán)描述在“Influence ofdifferent scales of mixing in reaction crystallization”中，MarikaTorbacke和Ake Rasmuson，Chemical Engineering Science，56(2001)2459-2473。
這表明兩種因素都需要控制，同時(shí)還表明行業(yè)中缺乏對(duì)如何在單一攪拌器中同時(shí)控制兩種因素的認(rèn)識(shí)，如用本發(fā)明所實(shí)施的。
因而，本發(fā)明提供一種設(shè)計(jì)攪拌器的方法，該攪拌器以任何規(guī)模提供所需的泵送速度和比功率強(qiáng)度。
列出以下定義以進(jìn)一步描述和限定本發(fā)明的方法如文中所用，“攪拌器泵送速度”可以用數(shù)學(xué)表達(dá)式來(lái)定義，有助于描述繞引流管的循環(huán)流量，該流量為使晶體均勻懸浮以及將過(guò)飽和生產(chǎn)區(qū)域稀釋和將它們?cè)谡麄€(gè)所述結(jié)晶體積內(nèi)盡可能混合均勻所需。攪拌器泵送速度在Perry’s Chemical Engineer’s Handbook，第7版，McGraw-Hill，NY，1997(式18-2)中給出，如下式I所示IQ＝NQ*D3*N此處Q是攪拌器排出流量(例如以M3/sec計(jì))，NQ是排出系數(shù)(無(wú)因次)，D為攪拌器直徑(例如以米計(jì))，以及N是轉(zhuǎn)速(例如以每秒轉(zhuǎn)數(shù)計(jì))。
如文中所用，“比功率強(qiáng)度”(SPI)描述每次轉(zhuǎn)動(dòng)期間漿液繞引流管行進(jìn)時(shí)由攪拌器賦予從其上經(jīng)過(guò)的漿液的混合強(qiáng)度的程度(與混合文獻(xiàn)中常用的容器平均值相反)。數(shù)學(xué)上，將SPI定義為攪拌器的輸入功率除以攪拌器掃掠體積內(nèi)的漿液質(zhì)量。這可以如式II中所示IISPI＝攪拌器功率/(攪拌器體積*Rho)此處攪拌器功率(例如以瓦特計(jì))是如下式IV中給出的由攪拌器輸入漿液的功率，分母是攪拌器掃掠體積內(nèi)的質(zhì)量(在此情形中，具有立方米乘以千克每立方米的單位，或者簡(jiǎn)單地為千克)，Rho是漿液密度(例如以千克每立方米計(jì))。
“攪拌器體積”是攪拌器面積乘以其高度(由初等幾何)，并且表達(dá)在式III中
因而，掃掠體積內(nèi)的質(zhì)量為III攪拌器體積內(nèi)的質(zhì)量＝π*D2*H*Rho/4此處H是攪拌器的垂直高度(例如以米計(jì))。
“攪拌器功率”在Perry’s Handbook(如上引用，式18-3)如式IV給出IV P＝Np*D5*N3*Rho此處Np是功率數(shù)(無(wú)因次)，N是轉(zhuǎn)速(例如以每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)計(jì))，D是攪拌器直徑(例如以米計(jì))，以及Rho是漿液密度(例如以千克每立方米計(jì))。
當(dāng)將式III和式IV帶入式II時(shí)，SPI可以表達(dá)為SPI＝Np*D5*N3*Rho/(π*D2*H*Rho/4)化簡(jiǎn)為V SPI＝K*D3*N3/H此處K＝4*Np/π。
通常，泵送速度與比功率強(qiáng)度(SPI)的值相互之間不成線形比例，從而當(dāng)一個(gè)改變單元的規(guī)模時(shí)，這些重要的攪拌器設(shè)計(jì)參數(shù)就改變，因而對(duì)于設(shè)計(jì)者而言難題在于確定將哪個(gè)參數(shù)保持恒定，改變哪個(gè)參數(shù)，或者兩個(gè)參數(shù)都兼顧并改變。泵送速度(式1)與轉(zhuǎn)速成正比，而比功率強(qiáng)度(式V)與轉(zhuǎn)速的三次冪成正比，因而不能幾何上按比例放大或縮小而按比例地保持二者相同。
因而，本發(fā)明提供一種方法，通過(guò)改變攪拌器高度(式中的H)的操作來(lái)控制這兩個(gè)主要變量，因?yàn)閷?duì)于此攪拌器流出系數(shù)NQ以及功率數(shù)(Np)都與高度成線形比例。因而對(duì)于給定的攪拌器直徑，對(duì)不同高度的攪拌器將保持SPI恒定(因?yàn)榕懦鲑|(zhì)量的變化也與高度成線性比例)，而泵送速度與高度成線性變化。從而當(dāng)結(jié)晶器按比例放大或縮小時(shí)，能夠同時(shí)控制泵送速度和SPI。
在具有預(yù)先選擇的直徑(D)、攪拌器轉(zhuǎn)速(N)、功率數(shù)(Np)和比功率強(qiáng)度(SPI)的引流管結(jié)晶器攪拌器中，提供一種按照下式通過(guò)計(jì)算H值來(lái)確定攪拌器的高度(H)的方法H＝K*D3*N3/SPI， 此處K＝4*Np/π。
為解釋說(shuō)明的目的，采用實(shí)施例，以十二英尺直徑的工廠結(jié)晶器為模型以中試程序制造結(jié)晶器，以確定采用8英寸直徑、2.5加侖中間試驗(yàn)設(shè)備時(shí)不同進(jìn)料純度的影響。如果8-英寸結(jié)晶器基于循環(huán)速度(以及由此的葉片梢速)按比例確定，將得到以下結(jié)果
由于此方法生成與工廠設(shè)備相比極高的SPI，這將可能制造比在商業(yè)規(guī)模的設(shè)備中更為精細(xì)的晶體。因而，小規(guī)模設(shè)備中固有的高SPI導(dǎo)致較高的晶體磨耗以及由此而來(lái)的較小的平均晶體粒度分布。
然而，采用根據(jù)本發(fā)明的方法，如以上比較實(shí)施例中所示可以將循環(huán)速度保持恒定，而SPI降低。這種攪拌器設(shè)計(jì)步驟由此披露了一種方法，用于使各種規(guī)模尺寸的設(shè)備相互之間能夠盡可能接近地運(yùn)行。對(duì)于具有兩倍高度的中試攪拌器，得到以下結(jié)果
由此，SPI降低了八倍。如果期望，該8-in裝置可以以半速使用。然而如果期望進(jìn)一步降低SPI(可能，例如晶體為易碎的針狀)，則具有三倍高度以1/3初始速度運(yùn)轉(zhuǎn)的中試攪拌器將得到
具有3.1-英寸高度的攪拌器得到比商業(yè)尺寸的裝置低的SPI；高度的較小降低以及速度的成比提高得到一種裝置構(gòu)造，該構(gòu)造與具有相同流量和SPI的商業(yè)尺寸的裝置相同。
實(shí)施例實(shí)施例1-刮片實(shí)驗(yàn)本實(shí)施例驗(yàn)證與所示采用本領(lǐng)域其它結(jié)晶器相比，使用本發(fā)明的裝置得到較好的晶體循環(huán)和懸浮。結(jié)晶器，該結(jié)晶器具有36英寸直徑、清潔容器、帶有25英寸直徑非漸縮型(直的)引流管和作為功率源驅(qū)動(dòng)的直徑25英寸可變速?gòu)较蛄鲾嚢杵?。攪拌器為采用可變速的DC動(dòng)力的底驅(qū)動(dòng)型。如圖4中所示，將四個(gè)10.5英寸長(zhǎng)的刮片裝于底板之下。它們的高度漸縮，例如在驅(qū)動(dòng)軸端為1.75英寸，在相反端為1.25英寸。實(shí)驗(yàn)中所用顆粒為150-200微米的沙粒，比重2.9g/cm3，1wt％流體，該流體為水。測(cè)定結(jié)果如下示于表1中表1
可將結(jié)果外推來(lái)預(yù)測(cè)，對(duì)于控制裝置，使所有沙粒懸浮將需要約122的RPM，然而，對(duì)于采用刮片的裝置僅需約100的RPM。22RPM’S的差別看起來(lái)無(wú)實(shí)質(zhì)影響，但是當(dāng)考慮到功率與RPM的立方成比例時(shí)，為了使沙粒在水中懸浮并離開(kāi)容器的底部，控制裝置將比采用刮片的裝置多需要73％的功率(1.2^3/1)。
實(shí)施例2-合成石膏過(guò)程將來(lái)自離子交換樹(shù)脂再生過(guò)程的40gpm 3wt％稀硫酸流用20wt％石灰漿中和，以制造合成或化學(xué)石膏，如以下反應(yīng)所示
采用10升引流管中試結(jié)晶器，其中引流管具有等于5.5英寸的直徑，在約200rpm下提供約8W/kg的SPI。所得晶體為針狀，且相當(dāng)精細(xì)(平均直徑小于100微米，wt％(由Coulter CounterTM))。采用雙排出步驟使晶體濃縮，通過(guò)使它們的停留時(shí)間加倍(通過(guò)使?jié)舛燃颖?，致使晶體粒度顯著增加。隨后，采用10ft容器直徑的Burke型裝置，其頂部帶有附加的沉降區(qū)。商業(yè)裝置滿足中試實(shí)驗(yàn)的全部期望。由CC生成的晶體的平均直徑大于400微米(wt％基)。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶/沉淀裝置，包含(a)容器；(b)徑向流攪拌器，具有非必須的頂板和基板；和(c)引流管，多個(gè)緩沖板與其剛性連接，裝于桶中，在引流管與桶側(cè)壁之間形成通道，引流管的直徑約為容器直徑尺寸的0.7倍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中容器由選自鋼、玻璃、纖維玻璃和PVC的材料制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中容器進(jìn)一步包含外圍沉降區(qū)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中容器進(jìn)一步包含至少一塊連接到引流管之上的容器側(cè)壁上的二級(jí)緩沖板。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中容器進(jìn)一步包含調(diào)心支柱。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中攪拌器是徑向流葉輪。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中攪拌器由選自鋼、纖維玻璃、鈦、玻璃和PVC的材料制成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中基板進(jìn)一步包含至少一個(gè)孔。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中基板進(jìn)一步包含至少一塊刮片。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中基板具有大于或等于引流管直徑的半徑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中引流管為圓筒。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中引流管是漸縮的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中引流管是中空的。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的裝置，其中中空引流管進(jìn)一步包含外圍沉降區(qū)。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的裝置，其中中空引流管包含熱交換器。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中引流管進(jìn)一步包含外圍沉降區(qū)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中引流管進(jìn)一步包含至少一個(gè)窗口。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中引流管由選自鋼、纖維玻璃、玻璃和PVC的材料制成。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的裝置，其中容器的內(nèi)部部分、攪拌器、引流管以及與引流管剛性連接的緩沖板中至少之一涂有適宜的軟質(zhì)涂層。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的裝置，其中適宜的軟質(zhì)涂層選自聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、氯丁橡膠、膠乳、橡膠。
21.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1的裝置的發(fā)酵桶。
22.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1的裝置的多相催化反應(yīng)容器。
23.一種用于結(jié)晶/沉淀微粒的方法，包含步驟將至少一種流體進(jìn)料給權(quán)利要求1的裝置，其中該流體包含至少一種溶解的待結(jié)晶/沉淀的活性物質(zhì)；攪拌所述的至少一種流體，其中由所述至少一種流體使至少一種溶解的活性物質(zhì)結(jié)晶/沉淀成微粒；使該至少一種流體和微粒離開(kāi)權(quán)利要求1的裝置。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中至少一種溶解的活性物質(zhì)選自生物產(chǎn)品、藥物活性物質(zhì)以及生物藥劑活性物質(zhì)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中生物產(chǎn)品是天然、合成或半合成的。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中生物產(chǎn)品選自蛋白質(zhì)、酶、肽、多肽、氨基酸、小有機(jī)分子診斷劑、輔助因素、核苷酸、低聚核苷酸、RNA序列、DNA序列、淀粉、免疫球蛋白、單克隆或其它抗體、病毒、基因診斷帶菌體、碳水化合物、多糖、低聚糖、二糖、單糖、脂類化合物、脂肪酸、植物化學(xué)品、維生素、礦物、鹽、著色劑和其它顏料、增甜劑、抗粘結(jié)劑、增稠劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、抗菌劑、抗氧化劑，及其混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中藥物活性物質(zhì)選自促蛋白合成甾類、興奮劑、止痛劑、麻醉劑、抗酸劑、抗心率失常劑、平喘劑、抗生素、抗齲齒劑、抗凝血?jiǎng)?、anticolonergics、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗腹瀉藥、止吐藥、抗癲癇藥、抗真菌藥、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗痔藥、抗組胺劑、抗激素、抗高血壓藥、抗低血壓藥、抗炎藥、抗蕈毒劑、殺真菌劑、抗腫瘤藥、抗肥胖藥物、抗斑劑、殺原生動(dòng)物藥、安定藥、防腐劑、止痙攣劑、抗血栓形成的藥物、止咳藥、抗病毒劑、抗焦慮劑、收斂劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、膽酸、呼吸清涼劑、氣管解痙藥、氣管擴(kuò)張劑、鈣通道阻斷劑、強(qiáng)心苷、避孕藥、皮質(zhì)激素類、解充血藥、診斷劑、消化藥、利尿劑、多巴胺能、電解液、催吐劑、除痰劑、止血藥、荷爾蒙、荷爾蒙取代治療藥物、催眠藥、低血糖藥物、免疫抑制劑、陽(yáng)痿藥、輕瀉藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑、粘液溶解劑、肌肉弛緩劑、非甾族抗炎藥、nutraceuticals、疼痛緩解劑、副交感(ic)神經(jīng)藥物(parasympathicolytics)、類副交感(ic)神經(jīng)藥物(parasympathicomimetics)、前列腺素、精神刺激藥、精神促激素、鎮(zhèn)靜劑、性類固醇、解痙藥、類固醇、刺激藥、磺胺、交感(ic)神經(jīng)藥物(sympathicolytics)、類交感(ic)神經(jīng)藥物(sympathicomimetics)、類交感神經(jīng)藥物、類甲狀腺藥物、甲狀腺藥物、血管舒張藥物、維生素、黃嘌呤，及其混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用在經(jīng)由沉淀或結(jié)晶及類似過(guò)程生產(chǎn)微粒過(guò)程中的裝置，以及用于形成晶體/沉淀物或其它微粒的方法。
文檔編號(hào)B01D9/00GK1747770SQ200380109767
公開(kāi)日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2003年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月16日
發(fā)明者R·E·肯達(dá)爾, S·M·達(dá)爾茲爾, A·W·埃切爾斯, D·A·格林, S·C·德拉沃, F·W·倫尼 申請(qǐng)人:納幕爾杜邦公司