專利名稱：配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及活性化合物口服給藥的藥物組合物。
本發(fā)明打算使用的活性化合物是2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸及其具通式I的酰胺。
通式I 其中，R1是-COOH基或-CONH2基，和X1和X2各自表示氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈C1-C4的烷氧基或三氟甲基以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。
背景技術(shù)：
根據(jù)通式I的化合物是具口服活性和選擇性的組胺H1-受體拮抗劑。它們被描述于EP0058146中，所述內(nèi)容在此引入作為參考。這些化合物的實(shí)施例包括西替立嗪，以商標(biāo)名Zytec市售的它的二鹽酸形式，(S)異構(gòu)體，左旋西替立嗪，以商標(biāo)名Xyzal市售的它的二鹽酸形式和二鹽酸形式的efletirizine。
這些活性化合物的口服制劑遇到了一系列的問題是它們由通式I的活性化合物的苦味引起的味道。這在咀嚼片和速溶制劑中特別明顯。
在現(xiàn)有技術(shù)中已有幾種方法用于掩蓋大多數(shù)活性物質(zhì)的苦味。
例如US5,244881教導(dǎo)，包埋于環(huán)糊精中可以掩蓋活性物質(zhì)丙咪嗪或它的衍生物三甲丙咪嗪的苦味。這種包埋的復(fù)合物通過將丙咪嗪或三甲丙咪嗪和環(huán)糊精溶于少量的水或溶劑中，小心混合所獲得的混合物，蒸發(fā)所述混合物來制備。
然而，掩蓋味道不總是足以獲得可口的藥物組合物。良好的口感通常需要進(jìn)一步添加多元醇到組合物中。在此所使用的術(shù)語“多元醇”包括木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖糊精、α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、γ環(huán)糊精和多糖，但不僅限于此。甘露醇已經(jīng)證明為用于提高含有通式I的活性化合物制劑口感的特別適合的物質(zhì)。然而，這樣的組合物有嚴(yán)重的缺陷。通式I的化合物在某些多元醇，包括甘露醇的存在下，會(huì)產(chǎn)生不希望的反應(yīng)產(chǎn)物，例如在EP0811374A1所公開的。這種副反應(yīng)在水的存在下和/或溫度升高時(shí)增加。甘露醇和其它多元醇的存在可能會(huì)產(chǎn)生通式I的化合物的穩(wěn)定性問題。
直到現(xiàn)在，為了避免不希望的反應(yīng)產(chǎn)物，沒有其它選擇而只能避免在組合物中使用這些多元醇，或在配制之前包衣通式I的化合物，例如用纖維素或丙烯酸聚合物包衣。
在第一種情況下，使用其它的賦形劑如微晶纖維素?fù)p害片劑的味道，事實(shí)上，微晶纖維素不完全溶于水，因此會(huì)在口中有沙樣感。
在第二種情況下，為避免通式I的活性化合物和多元醇之間的反應(yīng)所需的包衣厚度妨礙藥物從劑型中的迅速釋放。
EP0811374 A1教導(dǎo)，所有的劑型必須不含活性醇，包括多元醇。因此，根據(jù)該啟示，改善口感的多元醇不可以在所有口服組合物中使用。EP0811374的實(shí)施例2，其陳述示例一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，清楚顯示沒有改善口感的多元醇，在該組合物中存在的唯一多元醇是聚乙二醇，一種高分子量多元醇(MW3350)，其具有的功能不同于味道掩蓋劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服有多元醇存在時(shí)失去穩(wěn)定性的缺點(diǎn)，在一定程度上可口而且又避免在產(chǎn)品性能中的不良改變。
通過本發(fā)明解決的問題是，改善含有通式I的活性化合物和改善口感的多元醇的口服組合物的味道和口感，而同時(shí)避免任何穩(wěn)定性下降問題并且維持活性化合物最佳釋放動(dòng)力學(xué)。
掩蓋味道的多元醇一般是固體，并且具有少于3000的分子量。
發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由通式I的活性化合物和多元醇相互作用造成的穩(wěn)定性損失與多元醇的分子量減少相關(guān)。
表1.某些多元醇的分子量

一般來說，低分子量的多元醇，如木糖醇、甘露醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖(參見表1)是有活性的或很有活性的，會(huì)造成大量的不希望得到的反應(yīng)產(chǎn)物。另一方面，高分子量的多元醇，如環(huán)糊精(參見表1)活性很小。
出人意外的是，分子量和活性的關(guān)系對(duì)乳糖是不適用的。乳糖具有與蔗糖相同的分子量，但是，顯示與通式I的活性化合物幾乎沒有活性。
很有活性的多元醇可能因此被定義為那些具有低于300分子量的多元醇。有活性的多元醇具有的分子量是在300至950之間，乳糖除外。
發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，如果這些多元醇和活性化合物的摩爾比不超過10，甚至有活性和很有活性的多元醇與通式I的活性化合物均不會(huì)造成不希望產(chǎn)生的反應(yīng)產(chǎn)物達(dá)到不可忍受的數(shù)量。如果有活性或很有活性的多元醇與通式I的活性化合物的摩爾比不高于5，不希望的副反應(yīng)產(chǎn)物的百分比甚至進(jìn)一步減少。
基于這些發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，技術(shù)問題已經(jīng)得到解決，通過提供一種由兩種配方制備的組合物，其中在第一種配方中，含有通式I的活性化合物與至多僅達(dá)臨界水平的有活性或很有活性的多元醇，其中在第二種配方中，含有需要達(dá)到一種愉快味道的多元醇，但是沒有藥物化合物。由此，不希望的反應(yīng)產(chǎn)物的形成被大大地消除，不愉快的味道被有效的減少或掩蓋。
問題的解決很不同于EP0811374A1的教導(dǎo)。該文件教導(dǎo)，在即時(shí)釋放的西替立嗪成分引入劑型時(shí)和之后，劑型中應(yīng)當(dāng)基本上不含活性醇，因此，活性多元醇不得不排除在整個(gè)組合物之外。在EP0811374A1公開的醇履行的功能完全不同于本發(fā)明，即或者作為溶劑(低分子量醇如甲醇、乙醇、異丙醇和丙三醇)或者作為高分子量化合物(聚乙二醇)以利于偽麻黃堿的釋放。在加入西替立嗪之前，低分子量的醇被除去以防止不希望的反應(yīng)產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明，活性多元醇可以以任意數(shù)量存在于第二層中。的確，根據(jù)本發(fā)明在第二種配方中具有小于3000分子量的固體多元醇的存在是改善口感的需要，其是可嚼或速溶的藥物組合物所必需的。
EP0811374A1作為劑型沒有涉及味道掩蓋，因?yàn)樗鼪]有打算在口中分散，而是將其整體吞咽。
因此，本發(fā)明涉及一種口服藥物組合物，其含有至少兩種分離的配方-第一種配方，其中含有一種活性成分，選自于2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸和具通式I的酰胺。
通式I 其中，R1是-COOH基或-CONH2基，X1和X2各自表示氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈C1-C4的烷氧基或三氟甲基和它們藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物，其中多元醇和通式I的活性化合物之間的摩爾比超過10時(shí)，第一種配方中不含分子量小于300的多元醇；和-第二種配方，其中含有一種或多種分子量小于3000的固體多元醇并且不合任何藥物。
固體多元醇定義為一種多元醇，其在室溫和大氣壓力下不是液體。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在多元醇和通式I的活性化合物之間的摩爾比超過10時(shí)，第一種配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。因?yàn)槿樘桥c通式I活性化合物沒有明顯的反應(yīng)性，因此它可以以高比例存在。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，在多元醇和通式I的活性化合物之間的摩爾比超過5時(shí)，第一種配方不含分子量小于300的多元醇。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在多元醇和通式I的活性化合物之間的摩爾比超過5時(shí)，第一種配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
在甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種配方不含分子量小于300的多元醇。
在另一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，第一種配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
如在本發(fā)明使用的，術(shù)語通式I的活性化合物涉及2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸和如上定義的通式I的酰胺和無毒的藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物(消旋體)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在第一種配方中的活性化合物是二鹽酸西替立嗪，二鹽酸左旋西替立嗪或二鹽酸efletirizine。
術(shù)語藥物包括通式I的活性化合物及其它的藥物。
優(yōu)選的，口服藥物組合物僅含有一種活性成分。
在第二種配方中使用的多元醇是典型的具有減少通式I活性化合物苦味、改善制劑口感性質(zhì)的那些。例如包括山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇(maltitol)、葡萄糖、蔗糖、多糖和優(yōu)選甘露糖。
配方可以制備成粉劑、顆粒劑、溶液或混懸液。
溶液或混懸液用以進(jìn)行包衣。
第一種和/或第二種配方也可以含有一種堿性(alcalinizing)物質(zhì)，優(yōu)選檸檬酸鈉。這種物質(zhì)進(jìn)一步減少多元醇和通式I的活性化合物之間不希望的反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生。
第一種配方可以含有一種或多種附加的賦形劑，如膠態(tài)無水二氧化硅、微晶纖維素、硬脂酸鎂、調(diào)味香料、著色劑或其混合物。
第一種配方也可以含有多元醇，條件是它們以不落入上述設(shè)定的在特別的摩爾比下的特別的分子量內(nèi)。第一種配方還可進(jìn)一步含有非多元醇的甜味劑如雙氧噁噻嗪K、天冬甜素、糖精、糖精鈉、環(huán)磺酸鹽。
適合本發(fā)明使用的調(diào)味香料包括必需的油和合成的調(diào)味香料，如柑橘屬果樹油、果樹香精、薄荷油、綠薄荷油、丁香油、冬綠樹油、茴香、桉樹等。本領(lǐng)域已知的其它人造調(diào)味劑也同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通過本發(fā)明，其設(shè)計(jì)包括口服組合物的所有形式，包括片劑、口香糖、泡騰片和干糖漿。
干糖漿定義為固體的制劑如粉劑或顆粒劑，目的是以這種形式或加入液體后口服給藥。
相應(yīng)地，本發(fā)明在特定的實(shí)施方案中涉及雙層片劑，其中，每一層是由其中一種配方制備的。
兩種配方的粉末被單獨(dú)地混合，然后在雙層旋轉(zhuǎn)片劑壓制機(jī)中壓制。
術(shù)語壓縮定義為由于壓力的應(yīng)用而使粉末床體積減少(參見“藥物粉末壓縮技術(shù)”(Pharmaceutical powder compaction technology)由Gran Alderborn和Chryster Nystrm編輯，p.vii，MarcelDekker，Inc.，紐約)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及三層片劑，其中惰性層分隔由這兩種配方制備的層。
也是根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的片劑設(shè)計(jì)，包括如“三明治”的設(shè)計(jì)，其中由一種配方制備的內(nèi)層在兩邊都由其它配方制備的層包衣，或者雙層片具有其中一種配方制備的內(nèi)核和由另一種配方制備的外殼，或者多層片包含更多的層，除了由第一種和第二種配方制備的第一和第二層外還包括其它層。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及一種干糖漿，其由兩種配方制備成顆粒形式的混合物制備，一種含有通式I的活性化合物，一種含有多元醇。
在這種情況下，粉末配方是單獨(dú)地混合，然后單獨(dú)地壓縮、研磨和過篩，獲得兩種顆粒。這些顆粒混合在一起得到最終的產(chǎn)品。
每種配方單獨(dú)壓縮對(duì)制備有效的干糖漿是優(yōu)選的。
術(shù)語壓縮定義為通過粉末壓緊，將粉末轉(zhuǎn)變?yōu)橐欢ㄐ螤畹漠a(chǎn)品(參見“藥物粉末壓縮技術(shù)”(Pharmaceutical powder compactiontechnology)由Gran Alderborn和Chryster Nystrm編輯，p.vii，Marcel Dekker，Inc.，紐約)。
本發(fā)明還有進(jìn)一步的實(shí)施方案涉及口香糖，例如由第一種配方和另外含有的樹膠基質(zhì)制備的內(nèi)核，和由第二種配方制備的包衣組成?；蛘?，口香糖可以由第二種配方和另外含有的樹膠基質(zhì)制備內(nèi)核，和由第一種配方制備的包衣組成。
本發(fā)明使用的用于制備口香糖的樹膠基質(zhì)可以是本領(lǐng)域已知的任何適合的樹膠基質(zhì)，包括天然與合成的樹膠基質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的所有組合物可以含有一種或多種附加的外包衣。
當(dāng)存在環(huán)糊精時(shí)，環(huán)糊精和通式I的活性物質(zhì)摩爾比范圍從10∶1到1∶1。
第一種配方和第二種配方的重量比為1∶20到20∶1。
根據(jù)本發(fā)明的組合物是可以在口中分散的，不需要攝入水，相反，在EP0811374A1中公開的劑型不得不用水吞咽。本發(fā)明的組合物是例如以口分散片的形式(片劑被放入口中，在吞咽之前它們迅速分散)，它們可以是咀嚼的或預(yù)定為被咬碎或吮吸的。
試驗(yàn)結(jié)果證明，根據(jù)本發(fā)明的在口中分散的組合物，其生物等效于吞咽劑型。
優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明的組合物是即時(shí)釋放的制劑，即，藥物制劑不會(huì)或很少影響活性成分到作用部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度。
另一實(shí)施方案涉及一種制備根據(jù)本發(fā)明組合物的方法，包括單獨(dú)地制備第一種配方、第二種配方和聯(lián)合這兩種配方。這些配方是通過通常的技術(shù)獲得的，如壓制、直接壓制、制粒、濕法制粒、包衣。該技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
其它掩味技術(shù)可以在本發(fā)明中一起使用。掩味性能可以通過對(duì)一種或兩種的配方應(yīng)用掩味技術(shù)而獲得。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例舉例說明。
實(shí)施例1.西替立嗪雙層咀嚼片。
兩種配方分別制備。表2和表3給出了這些配方的組成。
表2.雙層片的二鹽酸西替立嗪配方的組合物組分組合物(mg/片)二鹽酸西替立嗪 10.00β環(huán)糊精82.50雙氧噁噻嗪K 3.50膠態(tài)無水二氧化硅1.10微晶纖維素 43.86調(diào)味香料0.80一水乳糖55.00著色劑 0.48硬脂酸鎂2.76表3.雙層片的甘露醇配方的組合物組分組合物(mg/片)甘露醇 241.21雙氧噁噻嗪K 4.69調(diào)味香料1.00著色劑 0.60硬脂酸鎂2.50西替立嗪和甘露醇配方然后在旋轉(zhuǎn)雙層片壓制機(jī)中壓制(如，Courtoy 292/43)。
在25℃-60％相對(duì)濕度(RH)、30℃-60％RH和40℃-75％RH下將片劑置于鋁/鋁泡(Alu/Alu blister)和高密度聚乙烯(HDPE)瓶中3個(gè)月。表4給出了穩(wěn)定性研究的結(jié)果。
表4.西替立嗪咀嚼雙層片的穩(wěn)定性研究。
包裝條件 西替立嗪(％) 反應(yīng)產(chǎn)物(％)HDPE瓶 25℃-60％RH100.500.1030℃-60％RH100.000.2040℃-75％RH99.27 0.29Alu/Alu泡 25℃-60％RH96.28 0.1030℃-60％RH99.32 BLQ40℃-75％RH99.99 0.22BLQ低于定量的限度(＝0.1％)水含量、破損抵抗力、崩解時(shí)間、溶解動(dòng)力學(xué)均被測(cè)定，所有的片劑，無論何種儲(chǔ)存條件均滿足規(guī)格。
實(shí)施例2.西替立嗪干糖漿。
兩種配方單獨(dú)制備。表5和6給出了這些配方的組合物。
表5.干糖漿的二鹽酸西替立嗪配方的組合物。
組分組合物A B C二鹽酸西替立嗪 10.00 10.00 10.00β環(huán)糊精 82.50 82.50 82.50雙氧噁噻嗪K3.00 3.00 3.00微晶纖維素 279.00 83.70 0.00一水乳糖 0.00 195.300.00檸檬酸鈉 25.50 25.50 0.00共計(jì) 400.00 400.0095.00
表6.干糖漿的甘露醇配方的組合物。
組分 組合物(mg)D甘露醇399.60調(diào)味香料 0.40共計(jì) 400.00配方A、B、C和D被單獨(dú)地壓制、研磨和過篩，得到顆粒A’、B’、C’和D’。根據(jù)表7描述的比例，干糖漿的最終組合物通過混合顆粒A’、B’、C’和D’得到。
表7.干糖漿組合物組合物 組分(mg)A’ B’ C’ D’E400.000.00 0.00400.00F0.00 400.000.00400.00G0.00 0.00 95.00 404.50H100.000.00 0.00200.00在25℃-60％RH、30℃-60％RH和40℃-75％RH下將干糖漿置于鋁/鋁泡中10周。表8給出了在制劑中測(cè)定的不希望反應(yīng)產(chǎn)物的百分比。
表8. 10周后在干糖漿中不希望的反應(yīng)產(chǎn)物的百分比。
組合物條件反應(yīng)產(chǎn)物(％)E 25℃-60％RH 0.0030℃-60％RH 0.0040℃-75％RH 0.26F 25℃-60％RH 0.0030℃-60％RH 0.0040℃-75％RH 0.31F 25℃-60％RH 0.0030℃-60％RH 0.0640℃-75％RH 0.34G 25℃-60％RH 0.0330℃-60％RH 0.0440℃-75％RH 0.30所有的配方均滿足規(guī)格。
實(shí)施例3.西替立嗪口香糖。
在表9給出了一種口香糖的組合物，其由含有通過壓制獲得的西替立嗪的內(nèi)核和含有多元醇的包衣組成。
表9.口香糖的組合物。
組分組合物(mg)內(nèi)核鹽酸西替立嗪10.00β環(huán)糊精100.00樹膠基質(zhì)660.00天冬甜素3.00雙氧噁噻嗪K 2.00膠態(tài)二氧化硅30.00滑石粉 30.00硬脂酸鎂20.00甜味劑 65.00調(diào)味香料80.00包衣木糖醇 382.50甘露醇 85.00聚乙二醇600010.00二氧化鈦10.00阿拉伯膠10.00調(diào)味香料2.50巴西棕櫚蠟 0.0015如同雙層片和干糖漿，口香糖符合穩(wěn)定性的要求。
權(quán)利要求
1.口服藥物組合物，其含有至少兩種單獨(dú)的配方-第一種配方，其含有一種活性化合物，選自于2-[4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基]-乙酸及其具有通式I的酰胺。通式I 其中，R1是-COOH基或-CONH2基，和X1和X2各自表示氫原子、鹵原子、直鏈或支鏈C1-C4烷氧基或三氟甲基以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、幾何異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物，其在多元醇和通式I的活性化合物之間的摩爾比高于10時(shí)，第一種配方不含分子量小于300的多元醇；和-第二種配方，其含有一種或多種分子量小于3000的固體多元醇及不含任何藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中在多元醇和通式I的活性化合物之間的摩爾比大于10時(shí)，第一種配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中在多元醇和通式I的活性化合物之間的摩爾比大于5時(shí)，第一種配方不含分子量小于300的多元醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其中第一種配方不含分子量小于300的多元醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其中在多元醇和通式I的活性化合物之間的摩爾比大于5時(shí)，第一種配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其中第一種配方不含分子量小于950的多元醇，乳糖除外。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，其中配方被配制成粉劑、顆粒劑、溶液或混懸液的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的組合物，其中在第二種配方中的多元醇是甘露醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的組合物，其中在第二種配方中的多元醇是多糖。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的組合物，其中至少一種配方中還含有一種堿性物質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中堿性物質(zhì)是檸檬酸鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的組合物，其中第一種配方還含有一種或多種賦形劑，其選自于環(huán)糊精、膠態(tài)無水二氧化硅、微晶纖維素、硬脂酸鎂、調(diào)味香料或著色劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的組合物，其中第一種配方還含有非多元醇甜味劑，如雙氧噁噻嗪K、天冬甜素、糖精、糖精鈉或環(huán)磺酸鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的組合物，其中在第一種配方中的活性化合物是二鹽酸西替立嗪、二鹽酸左旋西替立嗪或二鹽酸efletirizine。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中它呈口香糖、片劑或泡騰片的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，以多層片的形式，其中，每層是由其中一種配方制備的。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，以多層片的形式，其中，惰性層分隔由這兩種配方制備的層。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中它是一種片劑，具有由一種配方制備的內(nèi)核和由另一種配方制備的外殼。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中它是一種口香糖，含有-由第一種配方與另外含有的樹膠基質(zhì)制備的內(nèi)核，和-由第二種配方制備的包衣。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中它是一種口香糖，含有-由第二種配方與另外含有的樹膠基質(zhì)制備的內(nèi)核，和-由第一種配方制備的包衣。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的組合物，其中它是由兩種類型的顆?；旌现苽涞母商菨{，其中，一種類型的顆粒是由第一種配方壓縮制備的，另一種類型的顆粒是由第二種配方壓縮制備的。
22.權(quán)利要求1-21任一組合物的制備方法，包括獨(dú)立制備第一種配方、第二種配方和聯(lián)合這兩種配方。
全文摘要
本發(fā)明涉及活性化合物口服給藥的藥物組合物。
文檔編號(hào)G01N33/53GK1615124SQ03802286
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2003年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月15日
發(fā)明者D·法納拉, M·貝爾韋爾, A·吉紹, M·德萊斯 申請(qǐng)人:Ucb法奇姆股份有限公司