專利名稱：：基于水馳豫的傳感器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及基于磁共振的傳感器和相關(guān)方法。關(guān)于在全聯(lián)邦范圍內(nèi)發(fā)起的研究的說明此處描述的工作至少分子的一部分地使用來自國家衛(wèi)生學(xué)會(NIH)撥款的經(jīng)費RO1EB004626和EB00662而進(jìn)行。因此在本發(fā)明中政府具有一定的權(quán)利。
背景技術(shù)：
：基于磁共振(MR)的記錄方法，例如磁共振成像(MRI)，作為非侵入性方法具有某些已知的優(yōu)點。比如，磁共振成像可以用于組織深處，在該組織深處光學(xué)記錄方法有時被該組織的光散射和吸收而復(fù)雜化，例如，大于約250微米的組織深處。納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)中的一種應(yīng)用是作為環(huán)境敏感的傳感器和分子成像試劑的生物相容納米材料的開發(fā)。設(shè)計用于分離和提取的磁性粒子制劑使用易于通過施加的弱磁場操作的微粒。這些材料通常為微米尺寸，每個粒子具有高磁矩。然而，納米粒子不響應(yīng)手持式i茲體的弱石茲場。發(fā)明概述本發(fā)明總體涉及基于磁共振的傳感器(例如，基于水馳豫(water-relaxtion)和平衡的傳感器)和相關(guān)方法，以及分子的一部分地基于一種新發(fā)現(xiàn)，即，具有包封在半透性的外殼內(nèi)的磁性納米粒子的傳感器可以用作檢測各種在水性，例如含水樣品中的被分析物，以及可以用于連續(xù)監(jiān)測被分析物的變化水平。在其廣義方面，本發(fā)明提供一種基于水馳豫的傳感器，用于檢測樣品中被分析物的存在。該傳感器包括一包圍體，其界定用于被分析物進(jìn)入的開口，例如，一半透性膜，以及被限制于所述包圍體內(nèi)的多個納米粒子。這些納米粒子被懸浮或可懸浮于水性液相中，具有磁矩，例如，包括氧化鐵結(jié)晶體或者其它磁性材料，以及這些納米粒子共價地或者非共價地連接至一個或多個分子的一部分上，或者相反，固定于其上，這些分子的一部分被選定來改變作為該包圍體中被分析物存在或者濃度的函數(shù)的這些納米粒子的聚集狀態(tài)。在一個方面，本發(fā)明特征是基于水馳豫的傳感器，該傳感器用于檢測樣品中的被分析物(例如，一外來的被分析物)的存在。該傳感器包括(i)一壁包圍體圍合的室，其中，該壁包括一個或多個開口(例如，單一或者多個開口)，用于使被分析物進(jìn)出該室；(ii)多個位于該室內(nèi)的磁性納米粒子，各納米粒子具有至少一個共價地或者非共價地連接至(固定于)該納米粒子上的分子的一部分；和任選地，(m)至少一個位于該室內(nèi)的結(jié)合劑，其中該開口可以比該納米粒子和該結(jié)合劑的尺寸小，比被分析物的尺寸大；當(dāng)結(jié)合劑存在時，該分子的一部分和被分析物可以各自可逆地結(jié)合至該結(jié)合劑；或者該被分析物可以可逆地結(jié)合至該分子的一部分。在一些實施方式中，該開口可以比該結(jié)合劑大，只要在結(jié)合至這些納米粒子時，該結(jié)合劑保持在該室之內(nèi)。實施方式可以包括一個或多個下列特征。這些納米粒子可以被懸浮或者可懸浮于水性液相中。這些納米粒子通常或者在特定情況下可以具有磁矩。該壁可以包括超過一個的開口。當(dāng)該壁包含超過一個的開口時(例如，多個開口)，至少一個開口尺寸比這些納米粒子和任選地比該結(jié)合劑小，而比該被分析物的尺寸大。在某些實施方式中，該壁包括多個開口，其中每一開口比這些納米粒子和該結(jié)合劑的尺寸小，比該被分析物的尺寸大?？梢赃x擇該分子的一部分，以改變作為該包圍體中該^皮分析物的存在或者濃度的函數(shù)的這些納米粒子的聚集狀態(tài)。在幾種可選的實施方式中，該傳感器可以采用不同的^r測形式。比如，可以選#^玄分子的一部分為結(jié)合至該-波分析物以生成作為該包圍體中該被分析物的存在或者濃度的函數(shù)的多個納米粒子結(jié)合的集合體。該傳感器可以包括多個納米粒子結(jié)合的集合體，其作為該包圍體中的該被分析物的存在或者濃度的函數(shù)被分解。該分子的一部分可以是被分析物真實樣品或者其結(jié)構(gòu)近似物的片段，這種情況下，該傳感器還包括多價結(jié)合劑，其結(jié)合至該被分析物和該近似物(如果使用的話)以生成多個納米粒子結(jié)合的集合體。該傳感器還可以包括結(jié)合至該分子的一部分以生成集合體的多價結(jié)合劑。該傳感器也可以包括結(jié)合劑，其在被分析物存在下結(jié)合至該分子的一部分，使集合體分離，在另一種形式中，該傳感器可以包括結(jié)合劑，其在被分析物存在下結(jié)合至該分子的一部分，以生成集合體。在一個實施方式中，該傳感器還包括限制于該包圍體內(nèi)的多個集合體。在另一個實施方式中，該傳感器包括樣品流路，與該包圍體的內(nèi)部相通。從而該樣品可以流入，或者流入和流出該包圍體，以容許該-陂分析物的周期取樣。在一些實施方式中，該傳感器包括以上的特征(i)、(ii)、和(iii);該分子的一部分可以是，或者作為其化學(xué)結(jié)構(gòu)的一分子的一部分可以包括，被物，或者近似物的分子碎片；該結(jié)合劑可以是蛋白質(zhì)。當(dāng)不存在被分析物時，該室可以包括一個或多個納米粒子集合體。每一納米粒子集合體可以包括一個或多個納米粒子和該結(jié)合劑。該納米粒子集合體的形成可以通過將該納米粒子上的分子的一部分結(jié)合至該結(jié)合劑而發(fā)生(例如，該結(jié)合劑可以包括一個或多個結(jié)合部位，該結(jié)合部位可被該分子的一部分識別用于結(jié)合)。當(dāng)被分析物存在時，該室可以包括基本上分解的納米粒子。當(dāng)該被分析物存在時，可以從該納米粒子軛合物置換該納米粒子，從而使納米粒子基本上分解(例如，該被分析物和該分子的一部分可以進(jìn)行選擇，使該被分析物和這些納米粒子與結(jié)合劑竟?fàn)幗Y(jié)合，并且，當(dāng)被分析物存在時，其可以從該集合體中的結(jié)合劑置換該納米粒子，使納米粒子分解)。在某些實施方式中，(a)當(dāng)該被分析物不存在時，該室可以包括納米粒子集合體，其中，該納米粒子集合體可以包括通過該分子的一部分與該結(jié)合劑結(jié)合的納米粒子；和(b)當(dāng)被分析物存在時，這些納米粒子被該被分析物從該結(jié)合劑置換，該室包括基本上分解的納米粒子。在含水液體介質(zhì)存在下，納米粒子集合體的變化(從納米粒子集合體至基本上分解的納米粒子，反之亦然，例如，在上述(a)和(b)之間的差異)改變該室內(nèi)的水的質(zhì)子馳豫，但是基本上不改變該室外的水的質(zhì)子馳豫。在一些實施方式中，該傳感器包括以上的特征(i)和(ii)，沒有特征(iii);該分子的一部分可以是蛋白質(zhì)，或者作為其化學(xué)結(jié)構(gòu)的一分子的一部分可以包括蛋白質(zhì)。當(dāng)不存在被分析物時，該室可以包括基本上分解的納米粒子。當(dāng)被分析物存在時，該室可以包括一個或多個納米粒子集合體。每一個納米粒子集合體可以包括一個或多個納米粒子和該凈皮分析物。該納米粒分而發(fā)生(例如，該分子的一部分可以包括一個或多個結(jié)合部位，該結(jié)合部位可被該被分析物識別用于結(jié)合)。在某些實施方式中，(a)當(dāng)該被分析物不存在時，該室包括基本上分解的納米粒子；和(b)當(dāng)被分析物存在時，該室包括納米粒子集合體，其中該納米粒子集合體包括通過該分子的一部分與該被分析物結(jié)合的納米粒子。在含水液體介質(zhì)存在下，納米粒子集合體的變化(從納米粒子集合體至基本上分解的納米粒子，反之亦然，例如，在上述(a)和(b)之間的差異)改變該室內(nèi)的水的質(zhì)子馳豫，但是基本上不改變該室外的水的質(zhì)子馳豫。在一個方面，本發(fā)明特征是水性樣品中被分析物的檢測方法(例如，監(jiān)測樣品流中被分析物的存在或者濃度，該方法包括(i)提供此處描述的量該傳感器的室內(nèi)水的馳豫時間(例如，T2或者T1馳豫時間)；(iii)以樣品接觸該傳感器(例如，在水性液相中，這些納米粒子可以被懸浮或者可懸浮，還可以具有^f茲矩)；(iv)測量該傳感器的室內(nèi)水的馳豫時間(例如，T2或者T1馳豫時間)；和(v)比較步驟(ii)和步驟(iv)所測量的該T2馳豫時間。步驟(iv)所測量的T2馳豫時間相對于步驟(ii)所測量的T2馳豫時間的變化(例如，增加或降低)指示該被分析物的存在。例如，可以將樣品流入該包圍體中，使該樣品中的被分析物改變納米粒子(例如，懸浮的納米粒子)的聚集狀態(tài)，測量鄰近這些納米粒子排列的水質(zhì)子的磁共振馳豫波動。這些步驟可以重復(fù)，以獲得該流體中的被分析物濃度的瞬時曲線。實施方式可以包括一個或多個下列特征。這些納米粒子可以被懸浮或者可懸浮于水性液相中。這些納米粒子可以具有磁矩。該壁可以包括超過一個的開口。當(dāng)該壁包含超過一個的開口(例如，多個開口)時，至少一個開口的尺寸比這些納米粒子和該結(jié)合劑小，比該被分析物的尺寸大。在某些實施方式中，該壁包括多個開口，其中每一開口的尺寸均比這些納米粒子和該結(jié)合劑小，比該被分析物的尺寸大?？梢赃x擇該分子的一部分，以改變作為在該包圍體中的該被分析物的存在或者濃度的函數(shù)的這些納米粒子的聚集狀態(tài)。當(dāng)結(jié)合劑存在時，該分子的一部分和該被分析物可以各自可逆地結(jié)合至該結(jié)合劑；或者該被分析物可以可逆地結(jié)合至該分子的一部分。該被分析物可以是一價或者多價的被分析物。該分子的一部分可以是，或者作為其結(jié)構(gòu)的一分子的一部分包括，糖類、抗體、氨基酸、核酸、低聚核苷酸、治療劑或者它們的代謝物、肽、或者蛋白質(zhì)。該分子的一部分可以是共價或者非共價地結(jié)合的被分析物(例如，被檢測的被分析物，某些時候稱之為結(jié)合的被分析物或者結(jié)合的結(jié)合蛋白)，共價或者非共價地結(jié)合的被分析物衍生物，或者共價或者非共價地結(jié)合的被分析物電子等排物或者近似物(例如，衍生物、電子等排物、或者被檢測的該被分析物的近似物)。在一些實施方式中，該分子的一部分可以是，或者作為其結(jié)構(gòu)的一分子的一部分可以包括，被檢測的該被分析物的分子碎片或者被;險測的該被分析物的衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片。在本文中以及各處應(yīng)用時，包括"被檢測的被分析物的分子碎片"(或者包括被檢測的被分析物的衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片)的分子的一部分是，其中，被檢測的該被分析物(或者它們的衍生物、電子等排物或者近似物)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的一分子的一部分(例如，基本分子的一部分)被合并入該分子的一部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)。在這些實施方式中，該納米粒子可以具有通式(A):(A)z-NPe,其中"A"是被分析物的分子碎片，A-X,其中X是氫原子或者存在于該被分析物中的官能團(tuán)，然而其并不合并入該納米粒子的化學(xué)式(A);"Npe"是該納米粒子的核心，"-，，是共價鍵(例如，一化學(xué)鍵或者連接官能團(tuán))，其連接任何片段的原子至該納米粒子；Z是l-50(例如，1-40、1-30、1-25、1-20、2-20)。上述化學(xué)式中的"A，，還可以是被卩險測的被分析物的衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片。該分子的一部分可以是蛋白質(zhì)或者核酸。該結(jié)合劑可以不存在。該分子的一部分可以是蛋白質(zhì),或者作為其結(jié)構(gòu)的一分子的一部分包括蛋白質(zhì)。在一些實施方式中，(a)當(dāng)被分析物不存在時，該室包括基本上分解的納米粒子；和(b)當(dāng)被分析物存在時，該室可以包括一個或多個納米粒子集合體。每一個納米粒子集合體可以包括一個或多個納米粒子和該被分析物。該納米粒子集合體的形成可以通過將該被分析物結(jié)合至該納米粒子上的分子的一部分上而發(fā)生(例如，該分子的一部分可以包括一個或多個結(jié)合部位，該結(jié)合部位可^皮該;陂分析物識別用于結(jié)合)。在一些實施方式中，(a)當(dāng)被分析物不存在時，該室包括基本上分解的納米粒子；和(b)當(dāng)被分析物存在時，該室包括納米粒子集合體，其中該納米粒子集合體包括通過該分子的一部分結(jié)合到被分析物的納米粒子。可以存在結(jié)合劑，其可以是，例如，蛋白質(zhì)或者單克隆抗體。該分子的一部分可以是，或者作為其結(jié)構(gòu)的一分子的一部分可以包括，被檢測的似物的分子碎片。在一些實施方式中，(a)當(dāng)該被分析物不存在時，該室可以包括一個或多個納米粒子集合體；和(b)當(dāng)該被分析物存在時，該室可以包括基本上分解的納米粒子。每一納米粒子集合體可以包括一個或多個納米粒子和該結(jié)合劑。該納米粒子集合體的形成可以通過將該納米粒子上的分子的一部分結(jié)合至該結(jié)合劑而進(jìn)行(例如，該結(jié)合劑可以包括一個或多個可被化學(xué)基團(tuán)識別而結(jié)合的結(jié)合部位，所述化學(xué)基團(tuán)為該分子的一部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)的全部或者一分子的一部分)。當(dāng)該被分析物存在時，可以從納米粒子軛合物中置換該納米粒子，從而使納米粒子基本上分解(例如，可以選擇該被分析物和該納米粒子取代物，以使該被分析物和該納米粒子分子的一部12分可以與該結(jié)合劑竟?fàn)幗Y(jié)合，當(dāng)該被分析物存在時，可以從該集合體中的該結(jié)合劑置換這些納米粒子，以提供分解的納米粒子)。在一些實施方式中，(a)當(dāng)該被分析物不存在時，該室可以包括納米粒子集合體，其中該納米粒子集合體可以包括通過該分子的一部分結(jié)合至該結(jié)合劑的納米粒子；和(b)當(dāng)該被分析物存在時，該納米粒子被該被分析物從該結(jié)合劑中置換，并且該室包括基本上分解的納米粒子。(a)和(b)的納米粒子集合體的變化可以改變該室內(nèi)水的質(zhì)子馳豫，但是基本上不改變該室外水的質(zhì)子馳豫。(a)和(b)的納米粒子集合體的變化可以產(chǎn)生該室內(nèi)部的水的T2馳豫時間的可測量的變化，該T2馳豫時間的變化可以用,茲共振成像或者非成像方法測量。該分子的一部分可以通過官能團(tuán)結(jié)合至該納米粒子，例如-NH-、-NHC(O)-、-(O)CNH-、-NHC(0)(CH2)nC(0)、-(0)C(CH2)nC(0)NH-、-NHC(0)(CH2)nC(0)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、或者-SS-，其中n為0至20，例如，2、5、10、或者15。每一開口的尺寸(孔徑)從約lkDa至約l微米(例如，約lkDa至約300,000kDa;約lkDa至約100，000kDa;約lkDa至約5kDa;約lkDa至約3kDa;約lkDa至約l微米)。10納米至約60納米，約30納米至約60納米)。該總體尺寸是微粒的最大尺寸。該納米粒子集合體的總體尺寸(粒度)至少為約100納米。這些納米粒子可以是基本上聚集的(例如，包括一個或者更多納米粒子集合體)或者基本上分解的。該被分析物可以是糖類(例如，葡萄糖)。該被分析物可以是手性的。該手性的被分析物可以和一個或多個旋光活性的分子的一部分一同存在于樣品中。該手性的被分析物可以和該手性被分析物的立體異構(gòu)體一同存在于樣品中。該手性的被分析物可以和該手性被分析物的對映體一同存在于樣品中。該手性的外來被分析物可以是氨基酸。該被分析物可以是核酸或者低聚核苷酸。該被分析物可以是治療劑，在此應(yīng)用時其指生物活性的分子的一部分，在給藥于受檢對象(例如，人或者動物受檢對象)時，其在該受檢對象上或者其代謝物上提供治療學(xué)、生物學(xué)、或者藥理學(xué)效果(例如，治療、控制、改善，預(yù)防，延緩發(fā)作、減少疾病、紊亂、或者身體不適或癥狀發(fā)展的危險)。該被分析物可以是，例如，葉酸。該被分析物可以是肽或者蛋白質(zhì)(例如，流行性感冒血球凝集素肽)。該分子的一部分可以是，或者作為其結(jié)構(gòu)的一分子的一部分包括，手性的分子的一部分。該分子的一部分可以是，或者作為其結(jié)構(gòu)的一分子的一部分可以包括，氨基酸、核酸、低聚核苷酸、治療劑、治療劑的代謝物、肽、或者蛋白質(zhì)。該分子的一部分可以是，或者作為其結(jié)構(gòu)的一分子的一部分可包括，糖類(例如，具有結(jié)構(gòu)式O)。該結(jié)合劑可以是包括至少兩個結(jié)合部位或者至少四個結(jié)合部位的蛋白質(zhì)。該結(jié)合劑可以是重組蛋白質(zhì)或者是各自具有結(jié)合部位的蛋白質(zhì)的復(fù)合物。該蛋白質(zhì)的復(fù)合可以通過交聯(lián)組合。該結(jié)合劑可以是結(jié)合至糖類(例如，葡萄糖)的蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)可以是(伴)刀豆球蛋白A(conconavalinA)。該結(jié)合劑可以是單克隆抗體，多克隆抗體，或者低聚核苷酸。該結(jié)合劑可以是，例如，葉酸抗體或者流行性感冒血球凝集素肽抗體。該被分析物和該納米粒子可以可逆地結(jié)合至該結(jié)合劑。該磁性的納米粒子可以各自包括一磁性金屬氧化物(例如，超順磁性金屬氧化物)。該金屬氧化物可以是氧化鐵。每一磁性的納米粒子可以是氨基衍生的交聯(lián)氧化鐵納米粒子。該傳感器可以構(gòu)成為一可植入的傳感器。例如，該傳感器可以皮下植入。在某些實施方式中，該傳感器可以植入于受檢對象(例如，人或者動物)的四月支中。步驟(ii)和(iv)可以包括測量T2馳豫時間或者T1馳豫時間。步驟(iv)所測量的T2馳豫時間相對于步驟(ii)所測量的T2馳豫時間的增加可以指示該被分析物的存在。步驟(iv)所測量的T2馳豫時間相對于步驟(ii)所測量的T2馳豫時間的減少可以指示該被分析物的存在。術(shù)語"被分析物，，或者"外來的被分析物，，指可以用此處描述的傳感器分析(例如，檢測和定量)和監(jiān)測的樣品(例如，生物的或者工業(yè)的流體)中的物質(zhì)或者化學(xué)成分(例如，葡萄糖、葉酸、或者流行性感冒紅血球凝集素肽)。術(shù)語"受檢對象"包括老鼠、小鼠、牛、羊、豬、兔子、山羊、馬、靈長類動物、狗、貓、和人類。具有至少一個此處描迷的共價或者非共價地結(jié)合至該納米粒子的分子的一部分，并且其可以從聚集和分解狀態(tài)轉(zhuǎn)換的納米粒子，在此稱為"磁性納米轉(zhuǎn)換"或者"納米轉(zhuǎn)換"。實施方式可以具有一個或多個以下優(yōu)點。不希望受理論束縛，可以相信納米粒子集合(納米粒子集合體的形成，例如，微粒子聚集體)和解聚(從微粒子集合體或者納米粒子集合體生成分解的或者分散的納米粒子)是受控的平衡過程，該平衡的狀態(tài)取決于(因此被其保持)被分析物濃度。當(dāng)被分析物濃度變化時，該平衡的狀態(tài)至少在一個取決于幾種因素的靈敏度范圍內(nèi)改變。這種平衡狀態(tài)的改變由該傳感器室內(nèi)部的水的質(zhì)子馳豫的變化表明，其是可測量的。因而，該傳感器的優(yōu)點在于，可用于連續(xù)監(jiān)測被分析物的變換水平，因為在大多數(shù)的進(jìn)行(例如，長期)測量期間，不需要重新調(diào)整或者重置傳感器，這是由于在檢測期間基本上沒有什么被形成或者生成；聚集的和分解的納米粒子之間的平衡受被分析物影響而移動。只要可以連續(xù)監(jiān)測發(fā)生于該傳感器室內(nèi)部的前述平衡的改變(例如，通過周期性地或者連續(xù)地監(jiān)測該室內(nèi)水的T2馳豫時間)，就可以在那些變化發(fā)生時連續(xù)地監(jiān)測被分析物的變化水平。該傳感器可用于檢測化學(xué)上不同的被分析物陣列，其包括但不限于，碳水化合物(例如，葡萄糖)、縮氨酸(例如，流行性感冒紅血球凝集素肽)、和治療劑(例如，葉酸)。該傳感器是相對簡單的裝置，沒有移動部件、電子設(shè)備和任何與外部記錄裝置，例如取樣管或者導(dǎo)線的連接。作為替代，該傳感器通過在水質(zhì)子的Larmour旋進(jìn)頻率的吸收和發(fā)射光而操作，其可以由T2和外來的被分析物(例如，葡萄糖)濃度判斷。所采用的光(例如，對于1.5TMRI為60MHz)可穿透生物系統(tǒng)，例如，在光學(xué)記錄方法有時候會由于光被組織散射和吸收而復(fù)雜化的深度，例如，組織深度大于約250微米。因此該傳感器基本上可以是遙感器，其在不和外部記錄裝置或者電源連接時通過水馳豫測量報告其局部環(huán)境。被分析物檢測可以發(fā)生在溶液中而非在表面上，以避免需要開發(fā)和優(yōu)化傳感器表面化學(xué)。這使分析的特征(靈敏度，特異性，動力學(xué))確定于一種管狀形式中，其獨立地來自需要判別傳感器水和總水的半透性器件或者測試設(shè)備。結(jié)合劑，例如，蛋白質(zhì)和抗體，以及納米粒子作為用于新的水馳豫分析的試劑可易于測試，引領(lǐng)種馳豫用于不同被分析物的基于馳豫的傳感器的板。通過感測納米粒子集合/分散的可逆平衡的狀態(tài)，和那些包括不可逆反應(yīng)(例如，單用分析)的分析相比，避免了分子的產(chǎn)生或消耗。從而不必再次用基材"重裝"該傳感器以繼續(xù)操作。例如，通過在沒有被分析物的該被分析物)進(jìn)行平衡，該傳感器可準(zhǔn)備再次使用。隨著水馳豫傳感器使用的該射頻放射與水質(zhì)子相互作用，而非納米粒子或者生物分子，從而可以使放射引起的損害最小化。該傳感器是用于檢測兩種或更多種被分析物(例如，一系列不同的傳感器，其各自具有，例如，不同的結(jié)合劑和分子的一部分，可被用于相同的遮蔽或者測試環(huán)境中，以檢測多種被分析物)。除非另外定義，此處使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有和本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的通常理解相同的含義，在沖突情況下，以本申請包含的定義為準(zhǔn)。本文中提及的所有公開、專利申請、專利、及其他參考資料，通過引用全部內(nèi)容合并于此。盡管與本文中描述的內(nèi)容類似或等效的方法和材料可被用于實施本發(fā)明，優(yōu)選的方法和材料描述如下。這些材料、方法、和實施例僅僅是示范性的，而非限制。通過詳細(xì)說明和權(quán)利要求的內(nèi)容，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將會清楚。圖1A是馳豫用于檢測一價被分析物的基于水馳豫的傳感器的一個實施方式的橫截面圖。還顯示了在不存在和存在被分析物下該傳感器室中所發(fā)生的平衡調(diào)節(jié)過程以及這些聚集的和分散的納米粒子的水馳豫特性的概要。圖1B是馳豫用于檢測一價被分析物的基于水馳豫的傳感器的一個實施方式的橫截面圖。還顯示了在不存在和存在被分析物下該傳感器室中所發(fā)生的平衡調(diào)節(jié)過程以及這些聚集的和分散的納米粒子的水馳豫特性的概要。圖1C是一個傳感器結(jié)構(gòu)實施方式的示意圖，其中納米粒子可以直接彼此結(jié)合，被分析物可以作為引起聚集/解聚的媒介。此納米粒子的表面(等式左邊)能夠結(jié)合至被分析物，該被分析物的結(jié)合可以改變其表面的物理性質(zhì)，例如，電荷或者疏水性，導(dǎo)致聚集/解聚(等式右邊)。這里，通過改變pH(H+)調(diào)節(jié)聚集/解聚。圖1D是一個傳感器結(jié)構(gòu)實施方式的示意圖，其中基于核酸片段序列的它們可以通過在該低聚核苷酸堿基(等式左邊)之間發(fā)生的雜化進(jìn)行自組合。能結(jié)合至所述粒子類型之一的被分析物可以引起聚集體的分解(等式右邊)。圖2是反應(yīng)流程圖，顯示了結(jié)合葡萄糖的交聯(lián)氧化鐵納米粒子的合成(GIu-CLIO)。圖3是用Glu-CLIO/ConA結(jié)構(gòu)在試管中基于葡萄糖的水馳豫分析馳豫獲得的T2馳豫時間改變示意圖。Amino-CLIO不和ConA結(jié)合蛋白反應(yīng)，這可以由添加ConA后穩(wěn)定的T2松馳時間顯示。附帶的2-氨基葡萄糖(G)導(dǎo)致功能化的納米粒子，GIu-CLIO，其顯示隨著葡萄糖-結(jié)合蛋白(ConA)的添加T2下降。該T2下降通過添加葡萄糖而逆轉(zhuǎn)。該數(shù)據(jù)可表示納米粒子聚集和解聚。溶于含有l(wèi)mMCaCl2和lmMMgCl2的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)中的0.5mLGIu-CLIO(10nigFe/mL),800jug/mLConA用于T2測量。圖3B是該分析裝置的照片。為了更好的對照，該照片中的鐵濃度增加至100jug鐵/mL。圖4A是用GIu-CLIO納米轉(zhuǎn)換/ConA結(jié)構(gòu)在一管中基于葡萄糖的分析獲得的T2馳豫時間的改變示意圖。ConA至GIu-CLIO的添加導(dǎo)致初始T2下降，其通過添加濃度增加的葡萄糖逆轉(zhuǎn)。圖4B是用不同的葡萄糖濃度得到的T2值(在穩(wěn)定水平)改變的示意圖。圖4C、4D、和4E為粒度分布的示意圖，其通過光散射試驗獲得。圖4C顯示了分散的GIu-CLI0納米粒子的粒度分布。圖4D顯示了在添加ConA的情況下，從分散的納米粒子(暗柱)至微聚集體狀態(tài)(亮柱)的轉(zhuǎn)換。圖4E顯示了在添加葡萄糖的情況下，GIu-CLIO納米粒子回到分散狀態(tài)的轉(zhuǎn)換。圖5A是通過使水馳豫傳感器與不同濃度的外部葡萄糖溶液接觸獲得的T2馳豫時間改變示意圖。傳感器首先置于具有0.1mg/mL葡萄糖的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)中，然后在具有1.0mg/mL的葡萄糖的緩沖液中以及返回至0.1mg/mL葡萄糖溶液。條件基本與圖3A和3B所描述的相同。圖5B是用于容納含葡萄糖樣品介質(zhì)的該傳感器和裝置的照片。圖6A、6B、和6C是通過MRI(核磁共振成像)看到的與水馳豫傳感器和葡萄糖的反應(yīng)相關(guān)的圖像。圖5A顯示具有置于50ml試管中的ConA和GIu-CLIO的傳感器。圖5B顯示具有0.5mg/mL外部葡萄糖的50ml試管的MR(磁共振)圖像。圖5C顯示具有1.4mg/mL外部葡萄糖濃度的磁共振圖像。條件基本與圖3A和3B所描述的相同。圖7是在葡萄糖濃度遞增和遞減時與時間相關(guān)的T2改變示意圖。圖4A-4E所描述的實驗中所采用的GIu-CLIO納米轉(zhuǎn)換/ConA系統(tǒng)被置于半透性的裝置中，以使葡萄糖可以在低濃度和高濃度之間循環(huán)，使該傳感器中的納米粒子在低T2狀態(tài)和高T2狀態(tài)之間前后移動。圖8A是用HA-CLIO納米轉(zhuǎn)換/抗體至HA(抗-HA)結(jié)構(gòu)在管中基于流行性感冒血球凝集素肽(HA)使的分析所獲得的T2馳豫時間改變示意圖?？?HA至HA-CLIO的添加導(dǎo)致初始T2下降，其可以通過添加遞增濃度的HA逆轉(zhuǎn)。圖8B是用不同的HA濃度得到的T2值改變示意圖。圖8C、8D、和8E是通過光散射試驗獲得的粒度分布示意圖。圖8C顯示分散HA-CUO的納米粒子的粒度分布。圖8D顯示在添加抗-HA情況下，從分散的納米粒子(暗柱)至微聚集體狀態(tài)(亮柱)的轉(zhuǎn)換。圖8E顯示了在添加HA的情況下，HA-CLIO納米粒子回到分散狀態(tài)的轉(zhuǎn)換。圖9A是用FA-CLIO納米轉(zhuǎn)換/抗體至FA(抗-FA)結(jié)構(gòu)在管中基于葉酸(FA)的分析所獲得的T2馳豫時間改變示意圖。抗-FA至FA-CLIO的添加導(dǎo)致初始T2下降，其可以通過添加遞增濃度的FA逆轉(zhuǎn)。圖9B是用不同的FA濃度得到的T2值改變示意圖。圖9C、9D、和9E是通過光散射試驗獲得的粒度分布示意圖。圖9C顯示分散FA-CLI0的納米粒子的粒度分布。圖9D顯示在添加抗-HA情況下，從分散的納米粒子(暗柱)至微聚集體狀態(tài)(亮柱)的轉(zhuǎn)換。圖9E顯示在添加FA的情況下，F(xiàn)A-CLIO納米粒子回到分散狀態(tài)的轉(zhuǎn)換。在所有附圖中，相同的標(biāo)記指示相同的部件。發(fā)明詳述本發(fā)明總地涉及基于磁共振的傳感器(例如，基于水馳豫的傳感器)和用于檢測各種在含水介質(zhì)(例如，生物體外或者生物體內(nèi)的介質(zhì))中的被分析物(例如，外來的被分析物)的方法。傳感器一般而言，此處描述的傳感器包括磁性的納米粒子，或者在一定條件下具有磁矩的納米粒子，其被包封于有半透性壁的包圍體內(nèi)，例如，一保持納米粒子的包圍體，但是其容許被分析物進(jìn)出該傳感器的室。該壁包圍體可以具有一個或多個開口，所述開口的尺寸能使被分析物通過，而不能使納米粒子(和結(jié)合劑，當(dāng)其存在時)通過。每一納米粒子具有至少一個分的衍生物、電子等排物、或者近似物；或者蛋白質(zhì))，所述分子的一部分共價或者非共價地連接至該納米粒子。該傳感器還可以包括結(jié)合劑(例如，蛋白質(zhì)或者單克隆抗體)，也包封于半透性的包圍體內(nèi)。當(dāng)存在該結(jié)合劑時，其能夠結(jié)合至該被分析物和該分子的一部分；該分子的一部分能夠結(jié)合至該被分析物或者該結(jié)合劑。通常，當(dāng)結(jié)合劑存在時，該分子的一部分和該被分析物可以各自可逆地結(jié)合至該結(jié)合劑；或者該被分析物可以可逆地結(jié)合至該分子的一部分。此處描述了目前優(yōu)選用于實施本發(fā)明的化學(xué)過程。通常，該被分析物、結(jié)合分子的一部分、和結(jié)合劑的化學(xué)過程，本質(zhì)上，在本文中除非另外表明，可以是和通常是常規(guī)的，可以根據(jù)其它技術(shù)進(jìn)行改變用于本文中公開的新的傳感器和方法中。參照圖1A，在一些具體實施方式中，用于檢測一價被分析物(圖1A中的Aex)的基于水馳豫的傳感器10包括壁包圍體12，多個納米粒子20，和至少一結(jié)合劑(例如，蛋白質(zhì))18。該壁包圍體包封室16，其#1穿孔而具有多個開口14。納米粒子20和結(jié)合劑18均位于該室16中。每一納米粒子20具有至少一個分子的一部分(圖lA中的Ab),其共價或者非共價地連接至納米粒子，且包括被檢測的被分析物的分子碎片。該結(jié)合劑18能夠結(jié)合(例如，可逆地結(jié)合)至該被分析物和該分子的一部分A15。在全部實施方式中，該被分析物的尺寸既比納米粒子20小，也比結(jié)合劑18小。在所有實施方式中，該開口14為，(i)尺寸比該被分析物大，以容許該-故分析物自由進(jìn)出該室16(箭頭17)和(ii)尺寸比該納米粒子20或者該結(jié)合劑18小，以保持該納米粒子20和該結(jié)合劑18于該室16內(nèi)部。當(dāng)被分析物不存在時，該納米粒子20結(jié)合至該結(jié)合劑18，在該傳感器室16中形成納米粒子集合體22?？梢哉J(rèn)為這些納米粒子20與結(jié)合劑18的結(jié)合是通過分子的一部分Ab(見圖lA)發(fā)生的。通常，該納米粒子集合體22的形成是受控的平衡過程(箭頭23)。當(dāng)存在外來的^皮分析物且其通過開口14進(jìn)入室16時，該結(jié)合劑-結(jié)合(例如，結(jié)合蛋白-結(jié)合的)的集合體22的納米粒子被該被分析物(圖1A的A")從該結(jié)合劑上置換，從而改變該納米粒子-結(jié)合劑(結(jié)合蛋白)的平衡(箭頭23)。因此，該室16中，在被分析物、被分析物-結(jié)合劑(結(jié)合蛋白復(fù)合物24，和(再生的)納米粒子20之間建立第二平衡(箭頭25)。相對于受控的第一平衡過程(箭頭23)中形成的集合體22的結(jié)合納米粒子，該受控的第二平衡過程(箭頭25)中產(chǎn)生的該再生納米粒子基本上是分解的。參照圖1B,在一些實施方式中,用于檢測多價被分析物(圖1B中的^八")的基于水馳豫的傳感器10包括如別處所描述的壁包圍體12和多個納米粒子26。這些納米粒子位于該室內(nèi)，每一納米粒子具有至少一個分子的一部分(例如，至少一個蛋白質(zhì)；至少2個，至少3個，至少4個)，其連接至該納米粒子(圖1B中的中空楔)。在所有實施方式中，該外來的被分析物的尺寸比這些納米粒子26小。在所有實施方式中，該開口14為，(i)尺寸比外來的被分析物大，以容許該被分析物自由進(jìn)出該室16(箭頭17)和(ii)尺寸比納米粒子26小，以保持這些納米粒子26于該室16中。當(dāng)不存在該被分析物時，這些納米粒子26在該傳感器室16內(nèi)基本上是分解的。當(dāng)存在被分析物并且其通過開口14進(jìn)入該室16時，這些納米粒子26結(jié)合至該多價的被分析物(圖lB中的三Aex)以在該室內(nèi)形成納米粒子集合體28(箭頭27)。形成集合體28的一分子的一部分的這些納米粒子相對于納米粒子26基本上是聚集的。可以認(rèn)為納米粒子26結(jié)合至該被分析物是通過該分子的一部分(例如，蛋白質(zhì))而發(fā)生的。一般而言，該納米粒子集合體28的形成是受控的平衡過程(箭頭27)。參考圖1C，在一些實施方式中，該傳感器可以這樣構(gòu)成以致被分析物(例如，質(zhì)子，IT)可以直接作為自組合(這些納米粒子的聚集和解聚)的媒介。具有圖1C所示結(jié)構(gòu)的傳感器可以具有一個或多個下列特性(i)納米粒子可以彼此直接結(jié)合(即，納米粒子之間沒有分子作為"橋梁"，如圖1A和1B所示)；(ii)可以采用單一類型的納米粒子，和(iii)通過結(jié)合至該納米粒子的表面，被分析物可以控制自組合。在這些實施方式中，該納米粒子的表面能夠與被分析物結(jié)合。該被分析物的結(jié)合可以改變該表面的物理性質(zhì)，例如電荷或者疏水性。然而，不希望限制于理論，相信表面性能的改變可以改變這些納米粒子之間的吸引力，以及納米粒子的自組合(或者分解)可以發(fā)生。在某些實施方式中，該納米粒子的表面可以設(shè)計成具有可帶電荷或者不帶電荷的表面，因為pH改變超過所考慮的范圍。舉例而言，肽，例如Ac-LLLLLL-KHHHE-G-K(FITC)-C-NH2,pl=6.48,可以用例如SPDP或者SIA的雙功能交聯(lián)劑附著至納米粒子，(參見，InHeLacells."BioconjugChem.2003;14(6):1115)。在pH約6.48或以上時，組氨酸基本上是未質(zhì)子化的，可以通過在疏水性亮氨酸側(cè)鏈之間的自結(jié)合發(fā)生聚集。在pH低于約6.48時，該組氨酸基本上是質(zhì)子化的，這些納米粒子攜帶正電荷而且是分散的。參照圖1D,在一些實施方式中，該傳感器可以如此設(shè)置以致基于核酸片結(jié)構(gòu)的傳感器具有一個或多個下列特性(i)可以制備兩種類型的彼此具有吸引力的納米粒子，和(ii)這些兩種類型的納米粒子之一能夠結(jié)合該被分析物。在這些實施方式中，兩種類型的納米粒子可以是合成的，各自附著有特定序列的合成的低聚核苷酸。當(dāng)該兩個類型的納米粒子混合時，它們可以經(jīng)由發(fā)生在該低聚核芬酸的堿基之間的雜化而自組合。這種雙絞合的，低聚核苷酸作為媒介的納米粒子集合體的實施例在Perez等人"DNA-basedmagneticnanoparticleassemblyactsasamagneticrelaxationnanoswitchallowingscreeningofDNA-cleavingagents."Z4mC/2ewSoc,2002;124:2856。因此被分析物(例如存在于核酸片段上的堿基序列)能進(jìn)入該傳感器并通過結(jié)合至一種粒子可以引起聚合體分解。由于依賴該被分析物和該納米粒子集合體的反應(yīng)的該濃度改變該納米粒子的聚合狀態(tài)，該外來的被分析物的存在和其量可以被檢測，例如，用在該傳感器室內(nèi)水的T2馳豫時間變化來檢測。已知，例如，在先前分散的(例如，單分散性的，多分散性的)磁性納米粒子聚集或者團(tuán)聚情況下，水的T2馳豫時間縮短。然而，不希望束縛于理論，令人相信的是在納米粒子自組合為更高級的納米集合體期間，個別納米粒子的該超順磁性氧化鐵核心在使周圍水質(zhì)子的自旋移相上變得更加有效(即，增強自旋-自旋馳豫時間，例如，T2馳豫時間)。因而，在一些實施方式中，該被分析物可以在采樣介質(zhì)中通過監(jiān)測該傳感器室16內(nèi)部所存在的水的馳豫特性進(jìn)行^r測和定量(例如，測量變化，例如，在該傳感器室內(nèi)部存在的水的T2馳豫時間增加和減少)。例如，參照圖1A，在沒有被分析物的情況下(由于納米粒子集合體22的形成)，該傳感器室16內(nèi)水的T2馳豫時間預(yù)計會減少，然后在被分析物存在下(由于置換和隨后這些結(jié)合的納米粒子集合體22的解聚)，相對于這些降低的值而增加。作為選擇，參照圖IB,在沒有多價的被分析物時，該傳感器室16內(nèi)水的T2馳豫時間預(yù)計會增力口，然后在該多價的被分析物存在下，相對于這些值而減少。由于該結(jié)合劑和/或這些納米粒子限制于該室16內(nèi)，一般而言，發(fā)生在該傳感器室16內(nèi)的納米粒子聚集的變化基本上不改變該室外水的質(zhì)子馳豫(即，總水)。盡管T2測量是有望確定納米粒子聚集的方法，任何與納米粒子有聯(lián)系的水馳豫現(xiàn)象或者與其聚集狀態(tài)方面的變化有聯(lián)系的水馳豫現(xiàn)象都能采用。通常T2可以用相對快速和容易的手段測定。然而，納米粒子聚集的測量可以將T2和其它馳豫過程如T1協(xié)同使用。Tl和T2的測量可用于^^正該傳感器內(nèi)部的納米粒子聚集狀態(tài)由于該室小的擴(kuò)充和收縮的而來的小變化。因此，如在此應(yīng)用的，所涉及的馳豫現(xiàn)象或者磁性馳豫測量是指包含所有這類馳豫相關(guān)的方法，包括T1測量。傳感器組件和規(guī)格一般而言,該傳感器10的尺寸和形狀可以選擇為所需要的。在一些實施方式中，該傳感器可以是，例如，管狀的、球狀的、圓柱狀的、或者橢圓形的。本文中描述的傳感器也可以具有其它形狀。在一些實施方式中，傳感器的尺寸和形狀可以選擇，以容納所需的或者適當(dāng)?shù)臉悠饭潭ㄆ鞒叽绾?或樣品體積(例如，在體外感測應(yīng)用中)。一^l殳而言，該傳感器的體積可以選擇，以使該傳感器能區(qū)別在該室內(nèi)和該室外的水的馳豫特性。例如，該傳感器尺寸可以選擇，以便容納約0.1微升(jaL)至約1000毫升(mL)的樣品體積(例如，約lpL(例如，動物成像器)，10juL(例如，臨床核磁共振成像儀器)或者0.5毫升)。在某些實施方式中，該傳感器可以為管狀，其中該管的開口端直徑為約l毫米(mm)至約10毫米(例如，5毫米，7.5毫米)。在一些實施方式中，傳感器的尺寸與形狀可以基于常規(guī)磁共振技術(shù)的空間分辨率能力進(jìn)行選擇(例如，在體外感測應(yīng)用中)，在某些實施方式中，該傳感器的最長尺寸可以是約0.01毫米至約2毫米(例如，0.05,0.1,0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8,0.9,1)。在某些實施方式中，所施加的磁場可以是，例如，約0.47特斯拉(Tesla，T),1.5T，3T，或者9.4T(常規(guī)動物分析)。該壁包圍體12將室16與總體樣品介質(zhì)分離開來，并提供一個或多個通道(例如，開口14)用于外來的被分析物(如果存在)從該總體樣品介質(zhì)進(jìn)入。一般而言，該壁包圍體12可以是任何半透性的材料(例如，生物相容的半透性材料)，其對于外來的被分析物和水是可透過的，而對于這些納米粒子和該結(jié)合劑是不可透過的。在一些實施方式中，該半透性的材料可以是超濾或者滲析膜，在一些實施方式中，該半透性的材料可以是聚合物(例如，用于包封移植細(xì)胞的聚合物，參見，例如，M.S.Lesney，Mot/ew￡fccove72001，4，45)。在一些實施方式中，該半透性的材料可以是用于小的可植入持續(xù)釋放裝置(例如，那些用于可植入持續(xù)釋放的節(jié)育器件的，例如，Depo-Provera,Norplant，Progestasert;或者，那些4笛述于C.I.Thompsonetal.,Ca"J尸/z^w'oZ戶/w^vwoco/80，180-92(Mar,2002)orD.C.Stoller，S.R.Thornton，F(xiàn).L.Smith，/7zam^co/ogy66,ll-8(Sep,2002)的)的材料。在一些實施方式中，在取樣條件下，該壁包圍體相對抗污或者抗涂^:，從而增加該壁包圍體可以保持開口14的規(guī)定孔尺寸的可能性(例如，增加在感測期間開口14保持基本上開啟的可能性)。沾污是由于蛋白質(zhì)的吸附阻塞孔(例如，開口14)而使孔閉合。沾污可以通過將材料置于生物液(例如，血)中，并使用本領(lǐng)域已知的生物相容性測試方法評價其性能而確定。在一些實施方式中，該壁包圍體12可以是基本非免疫的，從而最小化在受檢對象中(例如，人)導(dǎo)致不希望的免疫或者毒副作用的可能性。生物相容的半透性材料的實施例包括，但不限于，基于多糖的材料(纖維素)、改性碳水化合物(纖維素酯)、聚乙烯吡咯烷酮。在一些實施方式中，該壁包圍體12可以由相對剛性的半透性材料制造，意即該被圍合的室16是確定的空間或者空隙，在接觸流體樣品介質(zhì)時基本上沒有體積變化。在其它實施方式中，該壁包圍體可以是相對柔性的半透性材料，意即，例如，該被圍合的室可以在接觸流體樣品介質(zhì)時擴(kuò)張體積(例如，通過引入該流體樣品介質(zhì))。一般而言，該包圍體12的壁是足夠薄的，以容許傳感器對于外來的被分析物水平改變而迅速被平衡。在一些實施方式中，形成該壁的該膜厚度可以是約1至500微米。一般而言，該開口14的孔徑可以選擇，以滿足本文中描述的分子排除標(biāo)準(zhǔn)(exclusioncriteria)(即，外來的被分析物和水可透過而這些納米粒子和該結(jié)合劑基本上不可透過)。在一些實施方式中，分子排除可以是通過分子量排除。在某些實施方式中，每一開口可以具有約lkDa至約500，000kDa的孔徑(例如，容許特定分子量的分子通過的孔徑)。每一開口的尺寸(孔徑)可以為約lkDa至約ljLim(例如，約lkDa至約300，000kDa;約lkDa至約100，000kDa;約lkDa至約5kDa;lkDa至約3kDa;lkDa至約l微米)。在某些實施方式中，該開口的孔徑可以是約lkDa或者約3kDa。在某些實施方式中，該半透性的材料可以是Spectra/Po^管形材料，Slide-A-LyzeZ微盒式材料或者滲析纖維。這種材料通常優(yōu)選用于貼合而不是用于植入。一般而言，該半透性材料的孔徑尺寸比被分析物大，以容許該被分析物進(jìn)出該室，但是其足夠小以保持磁性納米粒子及其他試劑，例如結(jié)合劑(例如，結(jié)合蛋白)于該室內(nèi)。該半透性的材料可以為了在液體中的穩(wěn)定性(長期的功能)加以選擇，所述液體包含被測量的被分析物(例如，人或者動物對象的血漿、組織液、腦脊液)。該半透性的材料可以進(jìn)一步基于該傳感器是否被植入或者該被分析的液體是否在受檢對象體外的容器內(nèi)(例如，生物反應(yīng)器，試管或者管)。該^磁性粒子可以是納米粒子(例如，其尺寸為約10納米(nm)至約200納米)或者微粒(例如，其尺寸為約200納米至約5000納米)，只要該微?；颈３謶腋?即，該微粒不沉降)。這里所用的，術(shù)語"磁性納米粒子"指任何永磁性的粒子和任何在一定條件下具有;茲矩的粒子(例如，在一施加的電》茲場中)。粒子沉降通?？梢酝ㄟ^使用相對小的粒子(例如，納米粒子)或者密度相當(dāng)于水的相對大的粒子來避免。粒子密度可以通過在其合成中使用不同密度的聚合物加以改變。在所有實施方式中，該納米粒子或者粒子的表面容許生物分子的附著。在一些實施方式中，該磁性粒子可以是納米粒子，其尺寸為約10納米至約500納米(例如，約15至約200納米，約20至約100納米，約10納米至約60納米，約20納米至約40納米，約30納米至約60納米，約40至60納米；或者約50納米)。未功能化的金屬氧化物通常為約l-25納米的晶體，例如，直徑為約3-10納米，或者約5納米?？梢允褂帽燃{米粒子(粒子)更大的磁性材料。一般而言，這種粒子可以具有一種或多種下列特性(i)需要該粒子具有比較高的R2，即改變水馳豫，(ii)需要在分析的時間過程期間，該粒子不具有因重力而明顯沉降的敏感性，(iii)需要該粒子的表面附著生物分子，優(yōu)選氨基或者羧基。實施例包括直徑約l-5微米的微球體。這種粒子可以從例如商業(yè)上的供應(yīng)者獲得，其包括來自Invitrogen(Carlsbad，CA)的Dynbead/f茲性孩iJ求體，來自BangsLaboratories(Fishers，IN)的微球體，和來自Merck或者EMDLifeSciences(Naperville,IL)的Estapor⑧孩"求體。在一些實施方式中，該粒子(例如，納米粒子20或者26)可以是非功能化的磁性金屬氧化物，例如超順》茲性氧化鐵。該》茲性金屬氧化物還可以包括鈷、鎂、鋅、或者這些金屬與鐵的混合物。在此應(yīng)用時，術(shù)語"磁性的"是指高正磁性磁化系數(shù)材料，例如順磁性的或者超順磁性化合物和磁鐵礦(四氧化三鐵)，伽馬氧化鐵(三氧化二鐵)，或者精煉鐵。在一些實施方式中，該納米粒子20具有比較高的馳豫性，即，強烈影響水的馳豫。一般而言，由于該粒子的鐵或者金屬氧化物的超順磁性，其可以具有相對高的馳豫性。在一些實施方式中，該納米粒子(例如，20或者26)的R1馳豫性在約5到30mM"sec"之間，例如，10、15、20、或者25mM"sec-'。在一些實施方式中，該納米粒子(例如，20或者26)的R2馳豫性在約15到100mM"sec"之間，例如，25、50、75、或者90mM"sec"。在一些實施方式中，納米粒子(例如，20或者26)的R2與R1的比率在1.5和4之間，例如，2、2.5、或者3。在一些實施方式中，該納米粒子(例如20或者26)的鐵氧化物含量大于該粒子總質(zhì)量的約10%，例如，大于15%、20%、25%或者30%。在一些實施方式中，當(dāng)該磁性納米粒子是基于鐵氧化物的納米粒子，鐵(Fe)的濃度可以是約2微克(jug)/mL至約50]ug/mL的Fe。一般而言，鐵濃度可以選擇以使其足夠高至改變水的馳豫特性。對于具有比較高的馳豫性的粒子，可以用較低的鐵濃度。對于具有比較低的馳豫性的粒子，可以用較高的鐵濃度。每一納米粒子(例如，20或者26)包括至少一個分子的一部分(例如，至少2個、至少3個、至少4個)共價地或者非共價地連接至該納米粒子。在一些實施方式中，該分子的一部分可以通過官能團(tuán)連接至該納米粒子。該官能團(tuán)可以主要根據(jù)合成方便，減少位阻，和生物降解特性因素加以選擇或者設(shè)計。適合的官能團(tuán)可以包括-O-、-S-、-SS-、-NH-、-NHC(O)-、-(O)CNH-、-NHC(0)(CH2)nC(0)-、-(0)C(CH2)nC(O)NH-、-NHC(0)(CH2)nC(0)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NHNH-、-C(O)S-、-SC(O)-、-OC(0)(CH2)n(0)-、-0(CH2)nC(0)0-、-OC(0)(CH2)nC(0)-、-C(0)(CH2)nC(0)0、-C(0)(CH2)nC(0)-、-NH(CH2)nC(0)-、-C(0)(CH2)nNH-、-0(CH2)nC(0)-、-C(0)(CH2)nO-、-S(CH2)nC(0)-、-C(0)(CH2)nS-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-0(CH2)n-、-(CH2)nO-、-S(CH2)n-、或者-(CH2)nS-，其中各n可以是l-100(例如，n可以是l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、96、97、98、99)。具有環(huán)狀、不飽和的、或者環(huán)狀不飽和基團(tuán)，而不具有直鏈和充分飽和的亞烷基連接部的官能團(tuán)，(CH2)n,同樣可以用于附著該分子的一部分至該納米粒子。在某些實施方式中，該官能團(tuán)可以加以選擇以使該納米粒子的尺寸比該室壁的開口(s)大，以保持該納米粒子于該室內(nèi)(例如，當(dāng)檢測相對大的被分析物例如脂蛋白的情況)。在某些實施方式中，該官能團(tuán)可以是-NHC(0)(CH2)nC(0)NH-，其中n可以是0-20。在某些實施方式中，n可以是2、3、4、5、或者6(優(yōu)選2)。該官能團(tuán)可以存在于起始材料上，或者與該納米粒子(例如，20或者26)分子的一部分或納米粒子的分子的一部分分子的一部分有關(guān)的合成中間體上。在一些實施方式中，基于納米粒子的起始材料可以包含一個或多個官能團(tuán)，用于附著一個或一個以上分子的一部分，(例如，2、4、6、8、10、15、20、25、30、35、40、45、或者50個官能團(tuán))。在某些實施方式中，該納米粒子可以是氨基衍生的交聯(lián)氧化鐵納米粒子(例如，NH2-CLIO)。最后連接至該納米粒子的分子的一部分(例如，被檢測的被分析物的分子碎片或者被檢測的被分析物的衍生物、電子等排物或者近似物的分子碎片；或者蛋白質(zhì))的數(shù)目可以等于或者小于該分子的一部分(這些分子的一部分)可以附著至該納米粒子的官能團(tuán)數(shù)目。在任何情況中，每個納米粒子的分子的一部分的數(shù)目允許在給定的納米粒子群中變化(例如，群20和/或26)。一般而言，每個納米粒子的分子的一部分的數(shù)目可以按需要選擇(例如，取決于該結(jié)合劑(例如,蛋白質(zhì))上的結(jié)合部位位置和數(shù)量，和/或，當(dāng)超過一種結(jié)合劑存在時，是否需要使該納米粒子交聯(lián)結(jié)合劑(例如，蛋白質(zhì)))。在一些實施方式中，該磁性粒子可以是多價粒子，其中，多份單價材料附著于相同分(也就是，每個納米粒子的份數(shù)的均值，因而在給定數(shù)目的通常為多價的粒子中一些粒子可以是單價的)。較高的水平對于功能而言不是必需的。多價的納米粒子可以通過對每個納米粒子附加兩個或多個官能團(tuán)來制備。多價的納米粒子還可以通過附加多價的或者單價的結(jié)合劑(例如蛋白質(zhì))來制備。一般而言，分子的一部分可以而非限制地包括，碳水化合物(例如，葡萄糖、多糖)，抗體(例如，單克隆抗體、生物素化的抗GFP多克隆抗體)，氨基酸以及它們的衍生物和立體異構(gòu)體(例如D-苯基丙氨酸)，手性的分子的一部分，脂質(zhì)，甾醇，脂多糖，脂蛋白，核酸，低聚核苷酸，治療劑(例如,葉酸)，治療劑的代謝物，肽(例如，流行性感冒血球凝集素肽)，或者蛋白質(zhì)。在一些實施方式中，該分子的一部分可以是，或者作為其化學(xué)結(jié)構(gòu)的一分子的一部分可以包括，被檢測的該被分析物的分子碎片或者被檢測的該被分析物的衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片。一般而言，這種分子的一部分為(i)通過結(jié)合劑識另'J(例如，蛋白質(zhì)，例如，結(jié)合蛋白)和(ii)可通過該被分析物從該結(jié)合劑取代(即，該被分析物可以與該分子的一部分竟?fàn)幗Y(jié)合至該結(jié)合劑(例如，蛋白質(zhì))。因而，在一些實施方式中，基本上類似的對該結(jié)合劑的結(jié)合親合力。在其它實施方式中(例如當(dāng)該分子的一部分是，或者作為其化學(xué)結(jié)構(gòu)的一分子的一部分包括，該被分析物的衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片)，該分子的一部分和被檢測的該被分析物在結(jié)構(gòu)上不必要類似，但是對于該結(jié)合劑的結(jié)合親合力基本上類似。至少一個分子的一部分是該被分析物的分子碎片，或者該被分析物的衍(A),(A)其中分子的一部分"A"是被分析物(或者其衍生物、電子等排物、或者近似物)的分子碎片，A-X,其中X是存在于該游離的被分析物(或者其衍生物、電子等排物、或者近似物)中的氫原子或者官能團(tuán)，然而不引入化學(xué)通式(A)的該納米粒子中；"NPe"是該納米粒子核心；"-"是共價鍵(例如，化學(xué)鍵或者此處描述的任何連接的官能團(tuán))，其連接任何片段的原子至該納米粒子；和z是l隱50(例如，1-40、1-30、1-25、1-20、2-20、2、4、6、8、10、和15)。在某些實施方式中，X可以是形成存在于該被分析物中的氨基或者羥基一分子的一部分的氫原子；或者X可以是官能團(tuán)，例如氨基或者羥基。例如，對于給定被分析物A-OH(X=OH=羥基)，相應(yīng)的納米粒子可以具有，例如非限制性地，結(jié)構(gòu)(A-OVNpe或者(A-NH)z-Npe。在一些實施方式中,該分子的一部分可以包括碳水化合物，作為其化學(xué)結(jié)構(gòu)的一分子的一部分(例如，葡萄糖基)。在某些實施方式中，該分子的一部分被分析物的衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片。例如該分子的一部分可以具有通式(I):其中波浪線表示該分子的一部分與納米粒子的連接點。通式(I)的分子的一部分可被用于和檢測和定量葡萄糖的傳感器連接。該分子的一部分可以是一價或者多價的蛋白質(zhì)(例如，其具有至少兩個(例如，三、四、五、或者六個)結(jié)合部位)。在某些實施方式中，該納米粒子可以進(jìn)一步包括使該納米粒子比該室壁中的開口尺寸更大的取代基，以保持該納米粒子在該室之內(nèi)(例如，當(dāng)檢測相對大的被分析物，例如脂蛋白的情況)。在一些實施方式中，粘合劑可以不存在(例如，當(dāng)用納米粒子檢測多價被分析物時，其中被共價地或者非共價地連接的分子的一部分是，例如，蛋白質(zhì)；見，例如，圖1B所示的分析結(jié)構(gòu))。因此該分析可以利用孔徑大小足夠大，允許被分析物進(jìn)出該室，而保持納米粒子的傳感器來測量多價被分析物蛋白，即，圖IA和IB中的孔徑大小可以調(diào)整。各種分析結(jié)構(gòu)描述于此。在一些實施方式中，可以存在結(jié)合劑(例如，當(dāng)使用納米粒子檢測一價被衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片；參見，例如，圖1A所示的分析結(jié)構(gòu))。該結(jié)合劑可以是，例如，蛋白質(zhì)、抗體、凝集素、受體結(jié)合蛋白、蛋白質(zhì)的結(jié)合區(qū)域、合成材料、或者非蛋白質(zhì)材料。在一些實施方式中，該結(jié)合劑可以是蛋白質(zhì)。在某些實施方式中，該結(jié)合蛋白可以是多化合價的結(jié)合蛋白，其具有至少兩個結(jié)合部位(例如，三、四、五、或者六個)。一般而言，結(jié)合劑(例如，蛋白質(zhì)或者抗體)和納米粒子(通過分子的一部分)和被分析物之間的結(jié)合是可逆的；分子的一部分和被分析物之間的結(jié)合是可逆的。因而，該被分析物可以用非消耗性的手段進(jìn)行檢測和定量(即，結(jié)合劑或者該分子的一部分可逆結(jié)合，而不消耗該被分析物)。這種可逆性為可被定量的結(jié)合的被分析物和釋放的被分析物提供穩(wěn)態(tài)條件。被分析物濃度因此能利用常規(guī)方法進(jìn)行數(shù)學(xué)計算。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)了解，例如，與該被分析物的結(jié)合和釋放有關(guān)的反應(yīng)動力學(xué)對于每一種選擇作為結(jié)合劑的蛋白質(zhì)可以是不同的。在某些實施方式中，該蛋白質(zhì)結(jié)合劑可以結(jié)合治療劑或其代謝物；碳水化合物(例如，葡萄糖；該蛋白質(zhì)可以是(伴)刀豆球蛋白A);或者氨基酸(例如，該結(jié)合蛋白可以優(yōu)先于另一種選擇性結(jié)合一種對映體，例如，D-丙氨酸對L-丙氨酸)。在某些實施方式中，該蛋白質(zhì)可以是綠色瑩光的蛋白質(zhì)(GFP)。在某些實施方式中，該蛋白質(zhì)結(jié)合劑可以是單體，在其它實施方式中，該蛋白質(zhì)結(jié)合劑可以是多體結(jié)合劑(例如，通過形成融合蛋白而制備，該融合蛋白包括一個蛋白質(zhì)的幾個拷貝或者交聯(lián)單體以產(chǎn)生多價結(jié)合分子的一部分)。還在有其它的實施方式中，該結(jié)合劑可以是酶，其經(jīng)過改性可以結(jié)合至底物，但不催化反應(yīng)。在某些實施方式中，該結(jié)合劑可以結(jié)合脂質(zhì)、甾醇、脂多糖、或者脂蛋白。例如，該結(jié)合劑可以是結(jié)合甾醇的蛋白質(zhì)(例如，用于結(jié)合膽固醇的apoSAAp，參見，例如，LiangandSipe，1995，"RecombinanthumanserumamyloidA(apoSAAp)bindscholesterolandmodulatescholesterolflux",J.lipidRes，36(1):37)。作為另一個實施例，該結(jié)合劑可以是結(jié)合脂蛋白的受體(例如，可溶解的低密度脂蛋白和/或它們的突變體，參見，例如，Bajarietal,2005,"LDLreceptorfamily:isolation,production,andligandbindinganalysis",Methods,36:109-116;或者Yamamotoetal.，2005,"Characterizationoflowdensitylipoproteinreceptorligandinteractionsbyfluorescenceenergytransfer",J.lipidResearch,47:1091。作為進(jìn)一步的實施例，該結(jié)合劑可以是結(jié)合脂肪酸的蛋白質(zhì)(例如，人血清白蛋白，參見，例如，F(xiàn)angetal，2006，"Structuralchangesaccompanyinghumanserumalbumin'sbindingoffattyacidsareconcerted",1764(2):285-91.Epub2005Dec27)。在其它實施方式中，該結(jié)合劑可以是單克隆抗體、多克隆抗體、或者低聚核苷酸。該結(jié)合劑可以是，例如，葉酸抗體或者流行性感冒血球凝集素肽抗體。在一些實施方式中，該被分析物可以是手性的。該手性的被分析物在樣品中可以和一種或多種旋光活性分子的一部分一起存在(例如，樣品中的該手性被分析物的立體異構(gòu)體，樣品中該手性被分析物的對映體)。在某些實施方式中，該手性被分析物可以是氨基酸。在此所述的可用于檢測、監(jiān)測、和定量被分析物的傳感器，所述被分析物可以包括，但非限制于，離子、小分子、蛋白質(zhì)、病毒和脂蛋白(見表l)。表l:可以通過水馳豫傳感器測量的被分析物被分析物被分析物類型(除非另外注明，以kDA示的尺寸)T4,T3氫化可的松小分子激素(<1)31<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>在某些實施方式中，該被分析物可以是碳水化合物(例如葡萄糖)；脂質(zhì)、甾醇、脂多糖、脂蛋白、核酸或者低聚核苷酸；治療劑(例如葉酸)、治療劑的代謝物、肽(例如，流行性感冒血球凝集素肽)、或者蛋白質(zhì)。傳感器制造和使用在一些實施方式中，納米粒子具有反應(yīng)性官能團(tuán)，(例如，吸電子官能團(tuán)，例如羧基或者親核基團(tuán)如氨基)其可以作為連同該傳感器使用的納米粒子的起始材料。例如，可以根據(jù)Gorman方法(見WO00/61191)制造羧基官能化納米粒子。在此方法中，從商業(yè)來源的葡聚糖合成還原羧曱基(CM)葡聚糖。該CM-葡聚糖和鐵鹽彼此混合，然后用氫氧化銨中和。得到的羧基功能化的納米粒子能被用于耦合氨基功能化基團(tuán)，(例如，進(jìn)一步的該官能團(tuán)的片段或者該底物分子的一部分)。羧基功能化的納米粒子還可以由多糖涂覆納米粒子制造，其通過與溴或者氯乙酸在強堿中反應(yīng)，以附加羧基。另外，羧基功能化的粒子可以由氨基功能化的納米粒子制造，其通過利用試劑例如琥珀酸酐或者馬來酐將氨基轉(zhuǎn)化為羧基。納米粒子尺寸可以通過調(diào)節(jié)反應(yīng)條件控制，例如，在用堿中和鐵鹽期間使用低溫，如美國專利No.5，262,176所述。均一粒徑的材料還可以通過利用離心，超濾，或者凝膠過濾分離該粒子而制得，如美國專利No.5,492，814所述。納米粒子還可以根據(jù)Molday方法合成(Molday,R.S.andD.MacKenzie,謹(jǐn)g"幼'csepara"owo/ce〃s，"J.Immunol.Methods,1982,52(3):353-67，用過碟酸鹽處理以形成醛基。該包含醛的納米粒子可以和二胺(例如，乙二胺或者已二胺)反應(yīng)，其將形成Schiff喊，隨后用硼氫化鈉或者氰基硼氫化鈉還原。涂覆葡聚糖的納米粒子可以用表氯醇(環(huán)氧氯丙烷)制造和交聯(lián)。添加的氨將與環(huán)氧基反應(yīng)產(chǎn)生胺基，參見，例如，Josephsonetal,，^"gewfl"^eC72em/e'/"^w加.owa/40,3204-3206(2001);Hogemannetal.,Bioconjug.Chem.，2000,11(6):941匿6;和Josephsonetal.，"High-efficiencyintracellularmagneticlabelingwithnovelsuperparamagnetic-Tatpeptideconjugates,"5/ocw7>g.C/^w.，1999,10(2):186-91。已知此材料為交聯(lián)氧化鐵或者"CLIO"，以及當(dāng)其以胺基官能化時稱為胺-CLIO或者NH2-CLI0。羧基官能化的納米粒子可以通過利用水溶性碳化二亞胺和二胺，例如乙二胺或者已二胺轉(zhuǎn)變?yōu)榘被倌芑拇判粤Ｗ?。具有相?yīng)于通式(I)的分子的一部分的納米粒子20，可以通過下列步驟制備，將氨基-CLIO(NH2-CLIO)與琥珀酸酐(pH8.5)接觸，隨后在碳化二亞胺(例如水溶性的碳酰亞胺，例如，l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)/N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)，pH6,0(見圖2))存在下與2_氨基葡萄糖接觸。這種納米粒子在此處被稱為"G-CLIO"，"Glu-CLIO",或者"Glu-CLIO納米轉(zhuǎn)換"?？梢岳盟苄缘奶蓟啺?例如EDC/NHS,pH6.0)將葉酸(FA)結(jié)合至NH2-CLI0，以提供具有含葉酸的分子的一部分的納米粒子20，該分子的一部分連接至該納米粒子。這種納米粒子在此稱為"FA-CLIO"或者"FA-CLIO"納米轉(zhuǎn)換。流行性感冒血球凝集素肽(HA)可以用，例如，^琥珀酰亞胺基3-(2-吡咯基二碌u代)丙酸鹽(N-succinimidyl3-(2-pyridyldithio)propionate)(SPDP)結(jié)合至NH2-CLIO(PBS緩沖液，pH7.4以提供具有含HA分子的一部分的納米粒子20，該分子的一部分連接至該納米粒子)。這種納米粒子在此稱為"HA-CLIO"或者"HA-CLIO納米轉(zhuǎn)換"。此處描述的用于傳感器中的納米粒子還可以通過下述的共輒化學(xué)過程(conjugationchemistry)制備，例如,Sun，E.Y.，Josephson,L.Kelly,K.，Weissleder，R.S/oco"y.wg"/e2006，17，109-113，其以引用方式合并于此。此處描述的用于傳感器中的納米粒子還可以通過下述的"點擊化學(xué)/鏈接化學(xué)過程(clickchemistry)""制備，例如，Kolbetal.,^"gewC/zew/"f五c/五"g/.,2001，40:2004-2021。用于此處所述的傳感器的納米粒子20、被分析物、和蛋白質(zhì)結(jié)合劑18的組合可以根據(jù)需要選擇。在一些實施方式中，用于傳感器的納米粒子、被分析物、和結(jié)合劑的組合可以基于下述的分才斤結(jié)構(gòu)，侈'H口，Josephson,etal.，爿wgewam^eC7zW"z'e,她簡"畫/五(i"/cw40,3204-3206(2001》Perezetal"淑腸/ec/wo/20,816-20(2002);J.M.Perezetal./jawOzew5bc124，2856-7(2002);和Tsourkasetal.JwgewC/zem￡d43，2395-9(2004)(利用抗體和表面官能化的水馳豫分析，該納米粒子檢測指示基于核磁共振的分析能力的對映體雜質(zhì)，來測量藥物或者代謝物而非葡萄糖的水平)，每一個都以引用方式合并于此。作為實施例，表2顯示了代表性的分析結(jié)構(gòu)。<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>參見例如圖IBGFP多克隆抗體參見例如Perez，J.M.Josephson,L,O，Loughlin,T.，Hogemann,D.,和Weissleder,R.(2002),Magneticrelaxationswitchescapableofsensingmolecularinteratctions,NatBiotechnol20，816-820的圖5A。參見例如圖IB蛋白質(zhì)，多糖蛋白質(zhì)多價外部被分析物(能同時結(jié)合兩個或更多納米粒子)。多價功能化納米粒子(能同時結(jié)合兩個被分析物)。在一些實施方式中，此處描述的傳感器可用于監(jiān)測葡萄糖的生理學(xué)濃度(見實施例分子的一部分)。一般而言，任何基于核磁共振的能夠區(qū)別傳感器室內(nèi)與室外水的T2馳豫時間的方法均可用于監(jiān)測該傳感器。這種方法可以是核一磁共振成像或者核不茲共振非成像方法。例如，在使用單一水馳豫傳感器的應(yīng)用中，非傳感器總水的T2是均一的，測定傳感器水的馳豫性能不必要核磁共振成像器或者水馳豫數(shù)據(jù)的兩維模型。任何能區(qū)別來自該傳感器內(nèi)部與總水的核磁共振信號性能的非成像方法均可應(yīng)用。因此，比臨床MRI儀器更簡單和低成本類型的測試設(shè)備可以辨別傳感器水與總水的馳豫性能。首先，該傳感器可以植入于液體的流動管中，最小化需要的均勻磁場體積但仍使用核磁共振成像測試設(shè)備的空間編碼方法。其次，該施加的磁場不必是同類的，要求磁體用于產(chǎn)生核磁共振圖像。在最初的核磁共振成像器設(shè)計中考慮的是選擇性激發(fā)磁體(參見，例如，Z.Abe:K.Tanaka,Y.Yamada，ia&afMW2，1-23)?？勺兇艌鰪姸鹊氖殖执朋w和激發(fā)/接收線圈用于分析商業(yè)器件中幾毫米的磁體內(nèi)樣品的馳豫性能，參見，例如，http:〃www.minispec.com/products/ProFiler.htm。這些器J牛能與新的傳感器一起使用。溶劑，(例如水)，的自旋-自旋馳豫時間(T2)可以通過利用核f茲共振應(yīng)力馳豫儀測量馳豫而確定。一般而言，T2松馳時間測量可以在0.47T和40(TC下進(jìn)行(BrukerNMRMinispec，Billerica，MA),采用總鐵含量10jug鐵/mL的溶液。作為選擇，T2馳豫時間可以通過384-孔板(384-wellplates)的/P茲共振成像確定(50iuL樣品體積，允許高產(chǎn)能的平行測量。一般而言，磁共振成像可以用1.5T超導(dǎo)f茲體進(jìn)行(Sigma5.0;GEmedicalSystems,Milwaukee,WI)，其使用具有可變回波時間(TE=25-1OOOms)和重復(fù)時間(TR)3，OOOms的T2-重量自旋回波序列，以覆蓋預(yù)期T2值的范圍。此技術(shù)描述于，例如，Perez,J.M.,etal.淑腸/ec/wo/2002，20,816-820;和Hogemann，D.，etal.C/zew2002，13,116-121。然而，不希望束縛于理論，可以認(rèn)為，納米粒子聚集與納米粒子的R2馳豫性增加有關(guān)，但未必與R1馳豫性有關(guān)。參見，例如,表lJosephson,L.,Perez,丄M.,和Weissleder,R.(2001)."Magneticnanosensorsfortherelaxivityrelaxivityoligonucleotidesequences。"爿wge麗w血C7ze柳W"fmz加'o"a/五必/ow:3204-3206。馳豫性，f^每一lmM濃度變化的馳豫率(l/T)變化。由于在和納米粒子聚集有關(guān)的R1基本無變化或者相對變化較小，Tl的測量可用于確定納米粒子濃度，而T2的測量可用于確定納米粒子聚集。此方法可以采用下列實例的等式(l)-(3),其中NP4內(nèi)米粒子，以及Tlo和T2o是納米粒子不存在下傳感器水的馳豫時間。[A]，被分析物的濃度，可以是R2的簡單或者復(fù)變函數(shù)，其反映該粒子的聚集狀態(tài)。(1)[NP]=(1/T1q—1/T1NP)/R1(2)(1/T20-1/T2np)/[NP]=R2(3)[A〗-kR2or,鵬納米粒子聚集還可以不測量T2而確定，如以下所示的實施例。1.測量T2、或者自由感應(yīng)衰減，而不是T2。2.使用非共振放射測量樣品中特定類別的水質(zhì)子的馳豫性的量，即放射在Larmour旋進(jìn)頻率上不精確。在此測量中，所采用的入射放射頻率在Larmour旋進(jìn)頻率上不精確。3.測量由T2脈沖序列測量得到的單一回波而不是完整回波的高度。標(biāo)準(zhǔn)T2的測量利用若干回波的衰退高度來確定T2。4.變換施加磁場的頻率或者強度，測量質(zhì)子吸收峰的寬度。更寬的峰或者能量吸收與更高的T2值有關(guān)。在一些實施方式中，測試設(shè)備設(shè)計僅僅用于區(qū)別傳感器水質(zhì)子與總水質(zhì)子的馳豫，基于馳豫的傳感器可用于監(jiān)測在任何被圍合的，含水體系中的外來被分析物，包括生物反應(yīng)器或者許多工業(yè)應(yīng)用中的液體。在一些實施方式中，該傳感器可以是被植入皮下的可植入傳感器(例如，該傳感器可以植入于受檢對象的四肢以避免使受檢對象的整個軀體被磁場圍合)。實施例通過以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明。這些實施例只是為了說明性的目的而提供，不應(yīng)理解為以任何方式限制本發(fā)明的范圍或者內(nèi)容。綜述表面官能化納米粒子的合成EDC(l-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸酯)，磺基-NHS(N-羥基琥珀酰亞胺的磺基琥珀酰亞胺酯)購買自Pierce。SPDP(N-琥珀酰亞胺基3-(2-吡咯二硫代)丙酸酯)(N-succinimidyl3-(2-pyridyldithio)propionate)購買自MolecularBiosciences。其它全部化學(xué)品購買自SigmaAldrich。通過交聯(lián)葡聚糖涂層和表氯醇(氯代環(huán)氧丙烷)以及和氨反應(yīng)合成氨基-CLIO納米粒子，以提供伯胺基團(tuán)(參見，例如，Josephson，L.;Tung，C.H.;Moore,A.;Weissleder,R.5/o函/wgOz亂1999，10,(2),186-91.;和Josephson,L.;Perez,J.M.;Weissleder,R.C7zem/e,/她/77a"owa/^fe'o"2001，40，(17),3204-3206)。通過與SPDP反應(yīng)和用釋放嘧啶-2-硫酮(P2T)二硫蘇糖醇處理確定胺的數(shù)目(參見，例如，Zhao,M.;Kircher，M.F.;Josephson,L.;Weissleder,R.5/oco">gOew2002，13,(4),840-4)。蛋白質(zhì)結(jié)合試劑ConA、抗葉酸抗體(抗-FA)和抗-HA抗體(抗-HA)購買自Sigma。對于T2測量，使用0.47T應(yīng)力馳豫儀(Bruker)。測量在0.5mLPBS中和40。C進(jìn)行。表面功能化納米粒子的濃度在815Mg/mlFe之間，調(diào)整至給出約150微秒的起始T2。結(jié)合蛋白的濃度為lmg/mL(ConA)、O.lmg/mL(抗-HA)和O.lmg/mL(抗-FA)。在添加各種量的被分析物后，記錄T2若干次，直到其達(dá)到穩(wěn)定值。通過激光散射(Zetasizer，Malvern儀器)測量在23。C的lmLPBS中納米粒子的尺寸，其為基于體積的尺寸。該表面功能化納米粒子的濃度在25和35嗎/mlFe之間，其被認(rèn)為是在這種儀器上對于獲得納米轉(zhuǎn)換粒度分布最理想的。結(jié)合蛋白的濃度是lmg/mL(ConA)、0.5mg/mL(抗-HA)和0.5mg/mL(抗-FA)。在添加結(jié)合蛋白或者被分析物40-80分鐘后重復(fù)尺寸測量，在該時期以上基本上是恒量。顯示的結(jié)果為典型的粒度分布。對于復(fù)原至分散狀態(tài)(圖4E、8E和9E)，采用600mg/dl葡萄糖、500nMHA和30nMFA。對于一些將納米轉(zhuǎn)換封入半透性裝置的實驗，將0.25mlGlu-CLIO(10ng/mlFe)和ConA(lmg/ml)置于具有10kDa通道(cutoff)(Spectra/Por,Fischer)的膜內(nèi)。該裝置在具有葡萄糖濃度20mg/dl和200mg/dl的溶液之間來回轉(zhuǎn)移。其在不同的時期移開和放入核/磁共振管。在少于30秒內(nèi)獲得T2值，并且該裝置被放入不同濃度的葡萄糖溶液的原始葡萄糖溶液中。數(shù)據(jù)處理通過利用以下等式畫出T2周期性波動的線條T2=A*sin(B*時間+C)+Y，A=15.58,B=0.0253836,C二50.283和Y:83.8099。實施例lGlu-CLIO納米轉(zhuǎn)換概述為了證明水馳豫傳感器，我們設(shè)計了用于監(jiān)測葡萄糖生理學(xué)濃度的模型機(jī)。我們使用(伴)刀豆球蛋白A(conconavalinA)作為結(jié)合蛋白和合成的葡萄糖功能化的磁性納米粒子(Glu-CLIO)。(伴)刀豆球蛋白A(ConA)是已知能與葡萄糖反應(yīng)的四價凝集素。制備一些傳感器，具有孔徑大小3kDa的壁外殼。一般而言，該傳感器的壁外殼保持Glu-CLIO納米粒子和ConA，而容許葡萄糖自由進(jìn)出該傳感器。實施例IA.Glu-CLIO的制備如其它地方所述制備MION-47和氨基-CLI0(25-35納米)。D-葡萄糖、D-(+)-葡萄糖胺鹽酸鹽、琥珀酸酐、(伴)刀豆球蛋白A(ConA)和SephadexG-25來自于SigmaAldrich公司。1-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)和磺基-N-羥基琥珀酰亞胺(磺基-NHS)來自于Pierce(Rockford，IL)。為了合成葡萄糖功能化納米粒子(Glu-CLIO),首先將NH2-CLI0轉(zhuǎn)變?yōu)轸然δ芑{米粒子，然后利用水溶性碳化二亞胺耦合2-氨基-葡萄糖。為獲得羧基官能化CLIO，將2.0mg琥珀酸酐加入200uLNH2-CLIO(10mgFe/mL，42NH2每2064鐵)與300uL(0.1M)NaHCO3緩沖液，pH8.5。該混合物在室溫下培養(yǎng)兩小時，用SephadexG-25柱以MES緩沖液(0.5MNaCl,0.05MMES),pH6.0,洗提，去除琥珀酸。為了共軛2-氨基-葡萄糖至羧基官能化CLI0(CLIO-COOH)，將2mgEDC和2mg磺基-NHS加入500uLCLIO-COOH(mgFe/mL)MES緩沖液中，pH6.0。該混合物在室溫下反應(yīng)兩小時并由SephadexG-25柱以PBS緩沖液在pH7.4下洗提提純。隨后加入2毫克葡糖胺至上述溶液中，該混合物在室溫下反應(yīng)一小時。用SephadexG-25在PBS中去除未反應(yīng)的葡萄糖胺。實施例IB.Glu-CLIO-ConA-Glucose管分析使用迷你型(Minispec)應(yīng)力馳豫儀(Bruker)在0.47T,4(TC得到馳豫時間。為了證明Glu-CLIO、ConA和葡萄糖的相互作用，在核一磁共振管中直接進(jìn)行實驗(沒有半透性壁包圍體)，10ugFe/mL,800ug/mLConA。所有實驗都在具有l(wèi)mMCaCl2和lmMMgCl2的PBS中進(jìn)行。用應(yīng)力馳豫儀BrukerMinispec⑧NMS120在0.47T和40。C測量橫向馳豫時間(T2's)。用Zetasizer1000(Malvern儀器，Marlboro,MA)在具有Glu-CLIO的上述緩沖液中，在20ugFe/mL下測定尺寸，然后添加ConA至lmg/mL和1.5mg/mL葡萄糖。所有實驗均使用這些離子、緩沖液、ConA和Glu-CLIO的濃度。如圖3A所示，添加ConA至Glu-CLIO使T2下降，經(jīng)過約50分鐘達(dá)到穩(wěn)定水平，而對于氨基-CLIO無變化。與ConA引起的T2變化有聯(lián)系的是Glu-CLIO納米粒子的激光散射尺寸從30納米增加至301nm，其指示納米粒子的團(tuán)聚與添加ConA和T2增加有關(guān)，且該系統(tǒng)表現(xiàn)類似于磁性馳豫轉(zhuǎn)換。然后葡萄糖的加入導(dǎo)致分子的一部分可逆的該T2下降，經(jīng)過約100分鐘、150分鐘、和200分鐘T2值再次到達(dá)穩(wěn)定水平。此類型的響應(yīng)見于加入產(chǎn)生葡萄糖濃度0.4、0.8和1.8mg/mL。該傳感器響應(yīng)0.2至1.8mg/mL葡萄糖，其接近生理學(xué)上的人類血漿葡萄糖范圍。該裝置如圖3B所示。實施例1C.Glu-CLIO-ConA-葡萄糖管分析將Glu-CLIO納米轉(zhuǎn)換稀釋入管中，得到153微秒的T2。隨著ConA的加入，T2減少并達(dá)到65微秒的平穩(wěn)值(見圖4A)。加入濃度增加的葡萄糖逆轉(zhuǎn)這種效果，對各葡萄糖濃度觀察到恒量T2值(見圖4B)。在超過生理學(xué)上的葡萄糖濃度范圍時，該穩(wěn)定水平的T2值發(fā)生線性變化(見圖4B)。為了進(jìn)一步研究初始分散的納米粒子狀態(tài)和微聚集體狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)化(轉(zhuǎn)換)，獲得光散射測量數(shù)據(jù)(見圖4C、4D、和4E)。分散的納米轉(zhuǎn)換平均直徑26納米(見圖4C),在加入ConA時其增加至平均直徑230納米(見圖4D)，在加入400mg/dl葡萄糖時返回至原始大小的分布(見圖4E)。在加入該葡萄糖時，未達(dá)到初始的153微秒的T2值(見圖4A)。相信該初始的和最后的T2值之間的差異是由于伴隨著葡萄糖濃溶液的加入鐵的輕度稀釋?；诩{米轉(zhuǎn)換返回至它們的原始大小分布(見圖4E),通過加入葡萄糖實現(xiàn)了分散的和微聚集的納米轉(zhuǎn)換狀態(tài)之間的完全相互轉(zhuǎn)換。實施例ID.Glu-CLIO-ConA-葡萄糖傳感器分析我們接著將該基于管的馳豫分析(如圖3A和3B所示的ConA和Glu-CLIO)的組件置于圖5B所示的半透性的裝置中，以獲得基于水馳豫的傳感器(體積~0.5mL，3kDa孔)。我們將該傳感器用0.1毫克/ml葡萄糖平衡整夜，獲得穩(wěn)定的98微秒的T2(見圖5A),將其置于和應(yīng)力馳豫儀一起使用的玻璃管中而獲得。該傳感器然后被放入第二管中(lmg/ml葡萄糖)，進(jìn)行T2值監(jiān)測(見圖5A)。經(jīng)約100分鐘達(dá)到新的70微秒的穩(wěn)定水平，其指示葡萄糖引起的該Glu-CLIO納米粒子的分散(見圖5A)。該傳感器然后被放入具有0.1mg/ml葡萄糖的第三管中。T2增加并再返回至98微秒的T2穩(wěn)定水平(見圖5A)。因此，該基于水馳豫的葡萄糖傳感器是以可逆的方式采用隨ConA和Glu-CLIO之間的平衡而定的T2檢測外部葡萄糖。當(dāng)Glu-CLIO和ConA封閉于半透的傳感器中與外部傳感器環(huán)境中的葡萄糖相互作用時，可以獲得相似的結(jié)果(圖5B)，將500uL如上的的G-ConA和ConA置于具有l(wèi)kda截止孔和7.5毫米直徑的纖維素酯膜(Spectra/Por，F(xiàn)isherScientific)中。傳感器被置于50ml管中，管底部磁力攪拌以進(jìn)行混合。在各個時期外部葡萄糖濃度變化，取出該傳感器，置于核磁共振管中，如上測定T2(結(jié)果未示出)。實施例IE具有核磁共振成像的Glu-CLIO-ConA-葡萄糖傳感器分析我們將Glu-CLIO-ConA傳感器置于兩個試管中，一個用2mg/mL葡萄糖，一個不用葡萄糖，使用臨床MR成像器對其進(jìn)行成像(見圖6A)。為了證明核磁共振成像檢測GIu-CLIO和ConA和ConA半滲透膜之間的相互作用的能力，將Glu-CLIO(10ugFe/mL)和ConA(800ug/mL)置于lkDa截止孔、5毫米直徑的半透性管(Spectra/PorIrradiatedDispodialyzer，F(xiàn)isher)中，該傳感器被置于上述的50ml管中。經(jīng)2小時，去除攪拌棒，在臨床GESignal.5T單位中獲得圖像。(圖像尺寸256x192，視場7x14厘米，薄片厚度1.5毫米，采用渦輪式自旋回波脈沖序列法測量，TR2500,TE65)。如圖6B和6C所示，該傳感器在高葡萄糖環(huán)境有高信號強度(較亮的圖像)，反映納米粒子分解和較高(長的)T2。因此，外部葡萄糖的濃度改變了該傳感器內(nèi)部水的信號強度，這在核磁共振圖像上是顯然的。實施例1F具有核磁共振成像的Glu-CLIO-ConA-葡萄糖傳感器分析我們進(jìn)一步檢查如果將該納米轉(zhuǎn)換和結(jié)合蛋白封閉在半透性的裝置中，其孔允許被分析物進(jìn)入但保持納米粒子和結(jié)合蛋白，該納米轉(zhuǎn)換/結(jié)合蛋白平衡是否可以保持。這將容許被分析物濃度提高或者降低，取決于該傳感器環(huán)境(滲析液)。盡可能多的不同單部件被研究，包括Spectra/Por管形材料、Slide-A-Lyzer孩i盒式材料(microcassettes)和滲析纖維。Spectra/Por管容許傳感器從100mL燒杯至核》茲共振應(yīng)力馳豫儀快速和重復(fù)轉(zhuǎn)移，該燒杯中的葡萄糖濃度在20mgdl和400mg/dl之間循環(huán)，其中T2測量在少于一分鐘時間內(nèi)進(jìn)行。傳感器水的T2變化在約68和100微秒之間循環(huán)，作為其對葡萄糖濃度變換的響應(yīng)(見圖7》葡萄糖濃度的增加和減少導(dǎo)致納米轉(zhuǎn)換微集合狀態(tài)變化，可通過T2的變化證明，進(jìn)一步說明納米轉(zhuǎn)換的平衡性質(zhì)。.實施例2HA-CLI0納米轉(zhuǎn)換實施例2A.HA-CLI0的制備為了合成血球凝集素肽-CLIO,通過利用在Rink酰胺樹脂(Calbiochem，NovaBiochem)上的Fmoc化學(xué)過程合成硫醇化的流行性感冒血球凝集素(HA)肽和C-末端的半胱氨酸(YPYDVPDVAGGC)，并通過反相HPLC提純。HA的分子量由MALDI-TOF確認(rèn)。為了將HA附著至納米粒42子，首先將氨基-CLIO與SPDP反應(yīng)。提純后，用200pLSPDP修飾的CLIO(5.0mg/mLFe)在PBS緩沖液，pH7.4，與100|ilHA(50mM)在DMSO中混合。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行2小時。該CLI0共軛物由SephadexG-25柱分離并用PBS緩沖液洗提。每一納米粒子的肽數(shù)目由SPDP方法確定。納米粒子具有每2000Fe25HA，其尺寸分布顯示于圖3。實施例2BHA-CLIO-抗-HA-HA管分析在0.47T,40。C利用袖珍型(Minispec)應(yīng)力馳豫儀(Bruker)獲得馳豫時間當(dāng)如圖8A-8E所示，HA-CLIO取代Glu-CLIO,HA抗體(抗-HA)取代ConA時，納米轉(zhuǎn)換具有相似的性能。如圖8A所示，隨著加入抗-HA，T2從162下降至141微秒。T2的平穩(wěn)值范圍在HA濃度的50和400nM之間(圖8B)轉(zhuǎn)換，其比改變T2(2.5juM-20MM,圖4B)需要的葡萄糖濃度低約80倍。再次光散射數(shù)據(jù)表明該被分析物(HA)基本上能夠完全逆轉(zhuǎn)微聚集體形成(見圖8C、8D、和8E)。實施例3.FA-CLIO納米轉(zhuǎn)換實施例3A.FA-CLIO的制備為了在PBS緩沖液，pH7.4中合成FA-CLIO，氨基-CLIO，該PBS緩沖液首先與MES緩沖液(50mMMES水合物，0.1MNaCl)，pH6.0進(jìn)行交換，該溶液濃縮至5.0mg/ml。然后在MES溶液，加入二甲基亞砜(DMSO)中的100pL(50mM)葉酸至200nL氨基-CLIO(5.0mg/mLFe)MES溶液，pH6.0中。其后加入在lOOiaLDMSO中的過量EDC(0,96毫克，5nmol)和磺基-NHS(1.1mg,5nmol)。在室溫下進(jìn)行反應(yīng)2小時，該產(chǎn)品通過SephadexG-25柱提純并用PBS緩沖液，pH7.4洗提。FA的附著通過使用SPDP的胺基損失定量，參見上述，其為33FA每2000Fe，以及如圖9C所示的尺寸分布。實施例3B.FA-CLIO-抗-FA-FA管分析在0.47T，4(TC使用袖珍型(Minispec)應(yīng)力馳豫儀(Bruker)獲得馳豫時間。用FA-CLIO納米粒子和抗-FA作為結(jié)合蛋白檢查該納米轉(zhuǎn)換系統(tǒng)的性能。如圖9A所示，隨著加入抗-FA，T2從155微秒下降至113微秒。與T2值變換有關(guān)聯(lián)的FA范圍或者濃度顯示于圖9B(5-20納米)，其比測量的葡萄糖濃度低近1000倍(2.5iuM-20jaM,圖4B)。再次光散射數(shù)據(jù)表明該被分析物(HA)基本上能夠完全逆轉(zhuǎn)微聚集體的形成(見圖9C、9D、和9E)。我們認(rèn)為表面官能化納米粒子和結(jié)合蛋白保持平衡，連續(xù)不斷地根據(jù)外來的被分析物的濃度，在分散(分解)的，低T2狀態(tài)(20-40nm)和微聚集體高T2狀態(tài)(200-250nm)之間轉(zhuǎn)換?；诠馍⑸鋽?shù)據(jù)，高濃度的外來被分析物完全逆轉(zhuǎn)微聚集體的形成，使該系統(tǒng)返回至其預(yù)期原始分散狀態(tài)，期待平衡過程。如應(yīng)用納米轉(zhuǎn)換和葡萄糖、FA、和HA的結(jié)合蛋白所顯示的，納米轉(zhuǎn)換能在一相對寬的濃度范圍上化學(xué)地檢測不同被分析物。其它實施方式本發(fā)明的大量實施方式已經(jīng)描述。然而，應(yīng)當(dāng)了解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可以進(jìn)行各種各樣的改進(jìn)。例如，兩個或更多螯合分子的一部分可以引入單個的單體底物分子。因此，其它實施方式也在權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種用于檢測樣品中被分析物存在的基于水馳豫的傳感器，該傳感器包括(i)壁包圍體圍合的室，其中該壁包括一開口，用于使該被分析物進(jìn)出該室；(ii)多個磁性的納米粒子位于該室內(nèi)，每個納米粒子具有至少一個分子的一部分共價地或者非共價地連接至該納米粒子；和任選地，(iii)至少一種結(jié)合劑位于該室內(nèi)；其中，該開口的尺寸比該納米粒子的尺寸小，比該被分析物的尺寸大；當(dāng)結(jié)合劑存在時，所述分子的一部分和所述被分析物各自可逆地結(jié)合至該結(jié)合劑；或者所述被分析物結(jié)合至所述分子的一部分。2.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述開口的尺寸比所述結(jié)合劑的尺寸小。3.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述壁包括多個開口，用于使所述被分析物進(jìn)出該室，其中，各開口的尺寸比所述納米粒子和所述結(jié)合劑的尺寸小，各開口的尺寸比被分析物的尺寸大。4.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述分子的一部分包括碳水化合物、抗體、氨基酸、核酸、低聚核苷酸、治療劑或其代謝物、肽、或者蛋白質(zhì)。5.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述分子的一部分包括被檢測的被分析物的分子碎片，或者被檢測的被分析物的衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片。6.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述分子的一部分通過官能團(tuán)連接至所述納米粒子，所述官能團(tuán)包括陽NH-、-NHC(O)-、-(O)CNH畫、-NHC(0)(CH2)nC(0)、-(0)C(CH2)nC(0)NH-、-NHC(0)(CH2)nC(0)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、或者-SS-,其中n為0至20。7.根據(jù)權(quán)利要求6的傳感器，其中所述官能團(tuán)是-NHC(0)(CH2)nC(0)NH-。8.根據(jù)權(quán)利要求7的傳感器，其中n是2。9.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中不存在結(jié)合劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9的傳感器，其中所述分子的一部分包括蛋白質(zhì)。11.根據(jù)權(quán)利要求9的傳感器，其中，(a)當(dāng)不存在被分析物時，所述室包括基本上分解的納米粒子；和(b)當(dāng)存在被分析物時，所述室包括納米粒子集合體，其中該納米粒子集合體包括通過所述分子的一部分結(jié)合至外來的被分析物的納米粒子。12.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中存在結(jié)合劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12的傳感器，其中所述結(jié)合劑包括蛋白質(zhì)或者單克隆抗體。14.根據(jù)權(quán)利要求12的傳感器，其中所述分子的一部分包括被檢測的被分析物的分子碎片，或者被檢測的被分析物的衍生物、電子等排物、或者近似物的分子碎片。15.根據(jù)權(quán)利要求12的傳感器，其中(a)當(dāng)被分析物不存在時，該室包括納米粒子集合體，其中該納米粒子集合體包括通過所述分子的一部分結(jié)合至該結(jié)合劑的納米粒子；和(b)當(dāng)被分析物存在時，該納米粒子被該被分析物從該結(jié)合劑上置換，以及該室中包括基本上分解的納米粒子。16.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述開口的尺寸為約lkDa至約3kDa。17.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中每個納米粒子的總體尺寸為約30納米至約60納米。18.根據(jù)權(quán)利要求11或者15的傳感器，其中該納米粒子集合體的總體尺寸至少為100納米。19.根據(jù)權(quán)利要求11或者15的傳感器，其中在(a)和(b)之間的納米粒子集合體的變化改變該室內(nèi)水的質(zhì)子馳豫，但是基本上不改變該室外水的質(zhì)子馳豫。20.根據(jù)權(quán)利要求19的傳感器，其中在(a)和(b)之間的納米粒子集合體的變化產(chǎn)生可測量的該室內(nèi)部水的T2馳豫時間變化。21.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所迷分子的一部分包括手性化合22.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述分子的一部分包括碳水化合23.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述分子的一部分包括結(jié)構(gòu)24.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述結(jié)合劑是包括至少兩個結(jié)合部位的蛋白質(zhì)。25.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述結(jié)合劑是包括至少四個結(jié)合部位的蛋白質(zhì)。26.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中該結(jié)合劑是結(jié)合至碳水化合物的蛋白質(zhì)。27.根據(jù)權(quán)利要求26的傳感器，28.根據(jù)權(quán)利要求27的傳感器，29.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述碳水化合物是葡萄糖。其中所述蛋白質(zhì)是(伴)刀豆球蛋白。其中所述結(jié)合劑包括單克隆抗體、多克隆抗體、或者低聚核苷酸。30.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述磁性納米粒子各自包括磁性金屬氧化物。31.根據(jù)權(quán)利要求30的傳感器，其中所述磁性金屬氧化物包括超順磁性金屬氧化物。32.跟據(jù)權(quán)利要求30的傳感器，其中所述金屬氧化物包括氧化鐵。33.根據(jù)權(quán)利要求22的傳感器，其中各所述磁性納米粒子是氨基衍生化交聯(lián)氧化鐵納米粒子。34.根據(jù)權(quán)利要求l的傳感器，其中所述納米粒子基本上是聚集的。35.—種檢測水性樣品中的被分析物的方法，該方法包括(i)提供權(quán)利要求l的所述傳感器；(ii)在沒有被分析物或者近似于沒有被分析物的情況下測量該傳感器室中水的馳豫時間；(iii)使該傳感器接觸該樣品；(iv)測量在該傳感器室內(nèi)水的馳豫時間；和(v)比較步驟(ii)和步驟(iv)所測量的T2馳豫時間；其中，步驟(iv)中所測量的T2馳豫時間相對于步驟(ii)中所測量的T2馳豫時間的變化指示該被分析物的存在。36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該被分析物是一價的被分析物。37.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該被分析物是多價的被分析物。38.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該T2馳豫時間的變化是用磁共振成象方法測量的。39.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該T2馳豫時間的變化是用磁共振非成象方法測量的。40.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該被分析物是碳水化合物。41.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該被分析物是葡萄糖。42.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該被分析物是手性的。43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中該手性的被分析物和一種或多種旋光活性分子的一部分一起存在于樣品中。44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中該手性的被分析物和該手性的被分析物的立體異構(gòu)體一起存在于該樣品中。45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中該手性的被分析物和該手性的被分析物的對映體一起存在于該樣品中。46.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中該手性的被分析物是氨基酸。47.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該被分析物是核酸或者低聚核苷酸。48.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該被分析物是治療劑或者治療劑的代謝物。49.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該被分析物是肽或者蛋白質(zhì)。50.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中步驟(ii)和(iv)包括測量T2馳豫時間。51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中步驟(iv)中所測量的T2馳豫時間相對于步驟(ii)中所測量的T2馳豫時間的增加指示該被分析物的存在。全文摘要本發(fā)明涉及基于磁共振的傳感器和相關(guān)方法。更具體地，本發(fā)明涉及一種用于檢測樣品溶液中被分析物存在的基于磁共振的傳感器。該傳感器包括磁性納米粒子，其與分子的一部分連接，該被分析物能可逆地結(jié)合于分子的一部分上。該納米粒子被限制在具有半透壁的室中，所述半透壁對于該納米粒子是不可透過的，但是對于該被分析物是可透過的。依據(jù)該被分析物至該納米粒子的結(jié)合，納米粒子的集合體可以通過位于該室內(nèi)部的樣品溶液的T2松弛時間的變化進(jìn)行檢測(磁性馳豫轉(zhuǎn)換)。該被分析物可以是糖類，例如葡萄糖、抗體、氨基酸、核酸、低聚核苷酸、治療劑、肽、蛋白質(zhì)，等等。該傳感器可以用于分析，并可以用MRS或者M(jìn)RI讀出，例如，高輸出分析孔板的MRS或者M(jìn)RI。文檔編號G01R33/465GK101253416SQ200680025058公開日2008年8月27日申請日期2006年5月9日優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日發(fā)明者易孫,拉爾夫·魏斯勒德,李·約瑟夫森申請人:通用醫(yī)療公司