專利名稱：通用的外科手術(shù)中的輻射檢測探頭的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開涉及輻射的檢測，并更具體地，涉及結(jié)合(bind)到目標(biāo)組織的輻射源的活體內(nèi)(in vivo)檢測。
背景技術(shù)：
在超過60年之前開發(fā)了放射導(dǎo)向外科手術(shù)的構(gòu)思?！胺派鋵?dǎo)向外科手術(shù)”涉及使用輻射檢測探頭系統(tǒng)來進(jìn)行外科手術(shù)中的(intraoperative)放射性核素檢測?，F(xiàn)今，它是在癌的外科手術(shù)處理中使用的公知工具。它還被用作診斷工具，例如用于外科手術(shù)中的淋巴繪圖，其中將放射性示蹤劑注入在皮膚癌的位點，并且使用輻射探頭來追蹤放射性示蹤劑到前哨淋巴結(jié)的移動以用于它的去除。不管是否涉及外科手術(shù)，使用手持探頭來定位放射性核素具有許多臨床應(yīng)用，特別是在瘤組織的定位和區(qū)分中。使用伽馬(gamma)檢測的放射導(dǎo)向外科手術(shù)的優(yōu)秀評論是作者為Povoski等人的"A comprehensive overview of radioguided surgery using gamma detection probe technology " , World Journal of Surgical Oncology 2009, 7 :11( JAL http: //www. wjso. com/content/7/11)，其公開通過參考而明確地合并于此。在這篇文章中大量地評論了放射性核素和優(yōu)選定位劑?！皟?yōu)選定位劑”是選擇性地且特別地結(jié)合到(通常是瘤的或癌性的)目標(biāo)組織的制劑(agent)。優(yōu)選定位劑可以是生物的(例如，抗體)或化學(xué)的，可選地為放射性的。這篇文章還提到貝它(Beta)放射性核素和正電子發(fā)射放射性核素。對于每個不同的輻射源，經(jīng)常設(shè)計并使用不同的探頭。不同的輻射敏感晶體經(jīng)常被收容在這些不同的探頭構(gòu)造的每個探頭構(gòu)造中。遺憾的是，還沒有開發(fā)出能夠?qū)嶋H上檢測任何放射性核素源的探頭。本公開旨在解決的正是這樣的通用探頭。

發(fā)明內(nèi)容
輻射檢測探頭儀器具有前方工作部分殼、輻射檢測器、和后方用戶定向部分。所述探頭儀器與控制組件進(jìn)行通信，該控制組件用于處理并輸出與發(fā)射大約IOOKeV以上的能量的活體內(nèi)定位的放射性核素源相關(guān)的、從輻射檢測器接收的信號。所公開的探頭儀器前方部分具有環(huán)形殼，該環(huán)形殼具有輻射透明尖端。輻射檢測器被布置在輻射透明尖端后面。 將鉛(Pb)晶片(wafer)布置在輻射透明尖端與輻射檢測器之間。在與鉛晶片相對的一側(cè)上與輻射檢測器相鄰地布置鎢(W)護(hù)罩(shield)。從活體內(nèi)放射性核素源發(fā)射的輻射撞擊鉛晶片，導(dǎo)致鉛晶片發(fā)射Ka1輻射，其撞擊輻射檢測器以生成用于與控制組件通信的信號。
另一公開方面是用于檢測發(fā)射大約SOKeV以上能量的外部成像放射性核素源的方法，其中外部成像放射性核素源被結(jié)合到優(yōu)選定位劑，所述優(yōu)選定位劑結(jié)合到瘤組織。最初，向疑似具有瘤組織的病人施用結(jié)合外部成像放射性核素源的優(yōu)選定位劑。所述病人然后經(jīng)受外部成像。最后，還象外科手術(shù)一樣地介入(access)病人，并且使用根據(jù)權(quán)利要求 1的探頭來定位所述外部成像放射性核素源，并因此定位病人中的瘤組織。所公開的探頭的優(yōu)點包括檢測具有大于大約SOKeV的能量發(fā)射的任何放射性核素源的能力。另一優(yōu)點是探頭的檢測阿爾法(alpha)發(fā)射、伽馬發(fā)射、正電子湮沒發(fā)射等的能力。又一優(yōu)點是使用所公開的探頭來檢測活體內(nèi)的輻射源的能力，其中所述輻射源預(yù)先用于外部成像，諸如PET等掃描?；谶@里陳述的公開，這些和其它優(yōu)點將對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯現(xiàn)。


為了更完全地理解本裝置的特性和優(yōu)點，應(yīng)該結(jié)合附圖來參考如下的詳細(xì)描述， 在附圖中圖1示意性地顯示由多信道分析器使用僅配備有鎘-鋅-碲(Cd-Si-Te)晶體的傳統(tǒng)探頭(CZT)、和使用配備有鎘-鋅-碲晶體和鉛晶片(CZT和鉛)的所公開探頭、以使用 99m锝(99mTc)輻射源來產(chǎn)生和檢測K α i輻射而記錄的KeV對輻射計數(shù)；圖2示意性地顯示由多信道分析器使用僅配備有鎘-鋅-碲晶體的傳統(tǒng)探頭 (CZT)、和使用配備有鎘-鋅-碲晶體和鉛晶片(CZT和鉛)的所公開探頭、以使用31碘(31I) 輻射源來產(chǎn)生和檢測κ α i輻射而記錄的KeV對輻射計數(shù)；圖3示意性地顯示由多信道分析器使用僅配備有鎘-鋅-碲晶體的傳統(tǒng)探頭 (CZT)、和使用配備有鎘-鋅-碲晶體和鉛晶片(CZT和鉛)的所公開探頭、以使用…氟(18F) 輻射源來產(chǎn)生和檢測K α工輻射而記錄的KeV對輻射計數(shù)；圖4圖示了用于檢測Ka工輻射的代表性探頭尖端；圖5圖示了通過線纜而連接到控制單元的探頭尖端；圖6圖示了用于在所公開的探頭中使用的晶體組件；圖7圖示了用于檢測Ka工輻射的探頭尖端實施例；圖8是K α i輻射探頭的構(gòu)件的框圖；圖9是另一 KaJg射探頭實施例的構(gòu)件的框圖；圖10和圖11表示用于所公開的Ka1輻射探頭的電荷預(yù)放大器的電路；以及圖12是用于所公開的Ka工輻射探頭的預(yù)放大器的電路。下面，將進(jìn)一步詳細(xì)地描述這些圖。
具體實施例方式K α 1熒光材料L到K的躍遷產(chǎn)生“K阿爾法”發(fā)射。因為在L中存在幾個能量子等級(電子可從 L下降以填充到K殼層)，所以事實上存在能量上彼此非常接近的“K阿爾法1”和“K阿爾法2”峰值。為了本目的，可接受任一峰值。用于本目的的元件應(yīng)該相對廉價、處置安全、并且便于處置。可容易地生成Ka1輻射，以從例如鉛(1 )、鉍(Bi)、鉈(Tl)、汞(Hg)等元素中檢測數(shù)量。為了成本、安全和處置的目的，鉛是為了本目的而選擇的元素。參考圖1-3，針對99m锝(圖1)、131碘(圖2)、和18氟(圖3)來顯示利用傳統(tǒng)探頭 (標(biāo)記為“CZT”)和利用新穎的K α i輻射探頭(標(biāo)記為“CZT和鉛”)所收集的多信道分析器數(shù)據(jù)。"m锝提供了使用傳統(tǒng)輻射檢測探頭的恰好在大約150KeV之下的峰值，而所公開的 Ka 1輻射探頭提供恰好在大約7^(eV之上的它的特征峰值。131碘提供了使用傳統(tǒng)輻射檢測探頭的恰好在大約SOKeV之下和在大約360KeV處的峰值，而所公開的K a 1輻射探頭提供恰好在大約7^(eV之上的它的特征峰值。w氟提供了使用傳統(tǒng)輻射檢測探頭的恰好在大約500KeV之下的峰值，而所公開的Ka 1輻射探頭提供恰好在大約7^(eV之上的它的特征峰值。通過用窗口劃出(window out) ( S卩，排除)在大約80KeV之上、或者在大約IOOKeV 之上的信號，將所關(guān)心的放射性同位素的直接輻射峰值從被檢測和被計數(shù)到Ka 1輻射的排他檢測和計數(shù)中排除，其對于每個放射性同位素而言都相同地是大約75KeV ；因此，允許與同位素?zé)o關(guān)地僅僅對Ka 1輻射信號來優(yōu)化晶體包裝、探頭尖端、電路和分析工具。還可以實踐用窗口劃出(排除)在大約50KeV之下的信號。因此，披露了一種真正的通用同位素檢測探頭。放射件核素用于本目的的放射性核素可生成正電子發(fā)射、伽馬輻射、貝它輻射等。然而，實踐的動物使用將放射性核素限制到被批準(zhǔn)用于動物(包括人)使用的那些放射性核素。PET可檢測標(biāo)記的示例包括例如15氧(15O)、13氮(13N)、"碳(11C)、18氟、124碘(124I)和82銣(82Rb)。 伽馬發(fā)射器(即，伽馬輻射發(fā)射器)包括例如67鎵(67Ga)、m銦(111In)、123碘(123I)、131碘、 ■锝、57鈷嚴(yán)⑶)、■鉈rn)等。為了本目的，使用被批準(zhǔn)用于動物使用并且可撞擊Και 熒光材料以生成可檢測的Ka 1輻射的放射性核素；然而，放射性核素的選擇還可能受半衰期、處理問題等因素的影響。用于本目的的“可檢測”意指，探頭能夠從伴隨該探頭而呈現(xiàn)的其它(包括背景的)Ka 1輻射源中和之上檢測、定位和區(qū)分檢測器所生成的Ka 1輻射。K a 1輻射探頭在圖4中圖示了用于檢測Ka工輻射的代表性晶體/護(hù)罩/鉛子組件8的剖面圖。 外殼10可以用鋁(Al)等制成。重要的是，在前方尖端上的外殼10需要對于從正在檢測的放射性核素發(fā)射的放射性核素能量而言是透明的。碲化鎘(CdTe)或其它合適的輻射檢測晶體12被布置在殼10內(nèi)，并且還通過利用鍍金黃銅陽極14連接到電壓源(例如，60V)而用作陽極。陰極16被布置在晶體12前方，以放置例如跨越晶體12的60V偏置電壓。環(huán)繞晶體12是輻射護(hù)罩18，其至少屏蔽晶體12的后表面，從而所檢測的輻射主要通過前方尖端以用于檢測。這對于探頭的空間分辨率而言是重要的。(與進(jìn)入探頭尖端的Ka1輻射量相比，)合適的輻射護(hù)罩應(yīng)該不生成太大量的Ka1輻射。然后，合適的材料包括鎢(W)、鉭 (Ta)、銀(Ag)、鈀(Pd)、銠(Rh)、釕(Ru)、鐵(Fe),If (Ni)、銅(Cu)、錫(Sn)、鋅(Zn)等、其混合物、以及其合金。布置在殼10的前方尖端與晶體12之間的是鉛晶片20，其生成Ka i輻射以由晶體 12進(jìn)行檢測。由于鉛晶片20很薄，所以不需要護(hù)罩18的屏蔽。布置在探頭尖端8內(nèi)的晶體12通過線纜22連接到控制單元，如圖5所圖示的。在圖6中，晶體/護(hù)罩/鉛子組件(圖4)被布置在探頭尖端M內(nèi)，可制作為用以安裝到尖端組件中的組件，以附著到可手握的延長探頭手柄上?？梢砸源蠹s19mm探頭尖端寬乘以 12. 5mm高來制造圖6中的探頭尖端對。預(yù)放大器組件沈可安裝有晶體/護(hù)罩/鉛子組件， 如圖6所圖示的。與預(yù)放大器組件沈相鄰布置的陽極觀完成在探頭尖端M內(nèi)的構(gòu)件。在圖7中圖示另一探頭尖端實施例30。外部鋁帽32收容鎢護(hù)罩34，前方中心孔徑被螺紋化(thread)，并且在其中布置晶體子組件。這樣的晶體子組件(從外到內(nèi)地)包括螺紋化防松螺母36、鉛板38、晶體(例如，鎘-鋅-碲晶體)40、鎢晶片、特氟綸絕緣體42、 和銀K-阿爾法護(hù)罩44。后方組件包括孔徑化的鎢晶片46、特氟綸絕緣體48、陽極接觸50、 和不銹鋼殼51。陽極50與預(yù)放大器組件52電連接。因為探頭尖端30與探頭手柄(未示出)呈角度，所以預(yù)放大器組件52與從探頭尖端30呈角度分開，并且跟隨探頭手柄的縱軸ο公開的Ka工輻射探頭所需要的基本構(gòu)件以及控制器組件被圖示在圖8中以用于半導(dǎo)體晶體(諸如，鎘-鋅-碲晶體)，并且被圖示在圖9中以用于閃爍晶體(諸如，鍺酸鉍)。先參考圖8，在大約88KeV之上的伽馬輻射源M撞擊熒光板(例如，鉛)56，以生成大約73_75KeV(對于鉛)的K α i輻射58，該K α i輻射58繼而撞擊保持在偏置電壓之下的半導(dǎo)體晶體60。由鎘-鋅-碲或其它半導(dǎo)體晶體60生成的信號62引導(dǎo)到電荷放大器64，其輸出信號66被饋送到脈沖整形電路68，該脈沖整形電路68產(chǎn)生輸出信號70。在圖9中，伽馬輻射源M撞擊熒光板56，以產(chǎn)生K α i輻射58，該K α i輻射58撞擊閃爍晶體72。來自閃爍晶體72的輸出74被饋送到光電倍增器76，其輸出78前進(jìn)到預(yù)放大器和脈沖整形電路80，該脈沖整形電路80產(chǎn)生輸出信號80。對于在圖10-12中的K α i輻射預(yù)放大器，當(dāng)受到超過最內(nèi)部電子軌道的電子結(jié)合能的伽馬能量源激勵時，從金屬熒光板發(fā)射K-阿爾法伽馬光子。對于鉛，這個結(jié)合能是 SSKeV0在73和7^(eV處釋放K阿爾法發(fā)射，而與伽馬激勵能量無關(guān)，只要它超過電子結(jié)合能即可。較低能量的K-阿爾法發(fā)射被俘獲在碲化鋅鎘晶體晶格內(nèi)，并通過能量轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生自由電子云。這個自由電荷遷移到晶體的高電壓陽極端。結(jié)果生成的電信號是幾個微伏且持續(xù)時間上小于一微妙的電壓脈沖。預(yù)放大器的第一級通過對電壓脈沖的電荷進(jìn)行積分，來將這個電壓脈沖轉(zhuǎn)換為可檢測的電平。隨后，描述該電路的離散形式。通過電容器C3從電壓脈沖信號中去除高電壓DC偏置。JFET晶體管Ql借助于跨導(dǎo)來提供高輸入阻抗并且提供電壓到電流增益。由于漏極電阻器(R18)也連接到Q3雙極結(jié)型晶體管的發(fā)射極，所以Ql中的漏極電流上的改變驅(qū)動Q3和Q2串聯(lián)晶體管對的集電極中的電壓改變。這個三晶體管電路提供了近似500的電壓增益。在Q2-Q3的集電極與Ql 的柵極之間的R3和C5反饋阻抗通過對電壓脈沖的電荷進(jìn)行積分來增加脈沖持續(xù)時間。輸出電壓脈沖0i2-Q3集電極電壓)被進(jìn)一步在兩級運算放大器電路中放大，并且使用高通濾波器(C7和肪)和低通濾波器(R17和C9)來設(shè)置脈沖的上升和下降時間。調(diào)整電路的總增益，使得最終輸出信號是與CZT晶體相互作用的6毫伏每KeV的能量脈沖。在預(yù)放大器電路的另一實施例中，利用專門設(shè)計用于電荷放大的運算放大器來替換該三晶體管配置。利用FET輸入來設(shè)計LTC6M0HV，以提供檢測CZT脈沖所需要的高阻抗，而沒有正如前一電路中的Ql JFET—樣的巨大負(fù)載。通過R3和C5反饋路徑來執(zhí)行該
7積分(這也對應(yīng)于前一電路)。隨后的增益級和過濾是相同的。在半導(dǎo)體晶體實施例和閃爍晶體實施例二者中，通過檢測K α工輻射結(jié)果來檢測直接與放射性同位素相關(guān)的輸出信號。用于實際上將任何放射性同位素信號轉(zhuǎn)換為恒定Ka i 輻射的能力使得所公開的探頭系統(tǒng)獨特且高度有用，特別是在活體內(nèi)和活體外的細(xì)胞結(jié)合放射性同位素的檢測中獨特且高度有用。所公開的探頭可被安裝到形成為供外科醫(yī)生使用的指環(huán)的小組件(“手指探頭”) 中，安裝到薄手柄組件中以用于探頭的腹腔鏡檢查使用，或者安裝到任何其它的便利探頭構(gòu)造中。如下的專利示出了各種探頭構(gòu)造和控制器細(xì)節(jié)。許多這樣的探頭實體和控制器在構(gòu)造和控制所公開的K α工輻射探頭中得到使用美國專利第4，801，803號、第4，893，013 號、第 4，889. 991 號、第 6，070，878 號、第 5，151，598 號、第 5，429，133 號、第 5，383，456 號、 第 5，441，050 號、第 5，495，111 號、第 5，475，219 號、第 5，732，704 號、第 5，857，463 號、 第 5，987，350 號、第 5，682，888 號、第 5，916，167 號、第 5，928，150 號、第 6，222，193 號、第 6，204，505 號、第 6，191，422 號、第 6，218，669 號、第 6，259，095 號、第 6，272，373 號、以及第 6，144，876號，通過參考將其公開明確地合并于此。使用19mm碲化鎘晶體和鉛K α 輻射發(fā)生器的原型探頭被用于檢測124碘輻射，以說明使用鉛用于Ka工輻射生成的所公開探頭構(gòu)造的操作。在圖5中針對124碘輻射繪制了每秒計數(shù)(cps)對所檢測的Κα i輻射(keV)。可以看到在大約511和603keV處的峰值。 將輻射檢測窗口原型探頭控制器設(shè)置在50與IOOkeV之間，以便僅檢測這個窗口內(nèi)的能量。 借助于在碲化鎘檢測器晶體之前看見的鉛箔(foil)而檢測到大約70keV的峰值，如圖6中所圖示的。優(yōu)選定位劑與腫瘤相關(guān)聯(lián)的抗原(TAG_7》是像具有IO6道爾頓(Da)分子重量的糖蛋白復(fù)合物一樣的人粘蛋白(MUCl)。它被過度表現(xiàn)(over-express)在幾種上皮源性癌中，所述上皮源性癌包括大多數(shù)乳腺導(dǎo)管癌、一般的卵巢上皮癌、非小細(xì)胞肺癌、胃、胰腺、和結(jié)腸直腸癌。使用人類轉(zhuǎn)移性乳腺癌病變的膜濃縮提取物來生成小鼠單克隆抗體(B72.3)，而生成第二代單克隆抗體(CC49)來應(yīng)對來自結(jié)腸癌的純化TAG-72。已經(jīng)在動物模型和人類中廣泛地評估了這些抗體，以用于檢測各種癌，其中之一已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于在與計算機斷層掃描聯(lián)合的伽瑪相機掃描中利用它來檢測結(jié)腸直腸癌和卵巢癌。(有111銦標(biāo)記的B72. 3抗體，CYT-103，賽托根(Cytogen)公司)TAG-72抗體示出了對人肺腺癌的選擇性反應(yīng)，證明了 94%的結(jié)腸癌表現(xiàn)TAG-72， 而普通的結(jié)腸上皮對所述抗體沒有示出任何反應(yīng)。小鼠單克隆B72. 3還與腺瘤內(nèi)的“異型性(atypia)”區(qū)域中的細(xì)胞起反應(yīng)。它還示出了與其它人類癌的反應(yīng)，包括84%的浸潤性導(dǎo)管乳腺癌、100%的所測試的卵巢癌、和96%的肺腺癌，但是它在對應(yīng)的正常組織(除分泌的子宮內(nèi)膜之外)中僅示出弱的反應(yīng)或沒有反應(yīng)。已經(jīng)在組織培養(yǎng)及異種移植模型中評估了 B72. 3抗體。令人感興趣的是，由于這個特殊配置中的限制，這個抗體對培養(yǎng)中的絕大多數(shù)人類癌細(xì)胞株沒有反應(yīng)。然而，它在結(jié)腸癌細(xì)胞株(例如，LS 174T)和乳腺癌細(xì)胞株(例如，MCF-7)中高度表現(xiàn)。當(dāng)這些細(xì)胞在球狀體培養(yǎng)、懸浮培養(yǎng)中、或在瓊脂上生長時，TAG-72表現(xiàn)增加2-10倍(fold)。此外，當(dāng)將 LS 174T細(xì)胞株注入到無胸腺的小鼠以生成異種移植模型時，TAG-72抗原的水平增加超過100倍，這類似于在來自病人的轉(zhuǎn)移性腫瘤塊中看到的表現(xiàn)水平。利用LS-174癌細(xì)胞在異種移植小鼠模型中測試有碘125 (I125)標(biāo)記的B72. 3，以進(jìn)行腫瘤定位。在有1^碘(125I)標(biāo)記的B72.3的1.5yCi的靜脈注射之后，在兩天之后確定了 10%的每克體重的注射劑量(％ ID/g)。令人感興趣的是，腫瘤中的皿碘372. 3活度(activity)的總量在30天期間保持恒定，而在身體剩余部分(包括血液、腎、肝、脾、和肺)中的活度明顯下降。例如，腫瘤中的 3的％ ID/g在7天時間段中保持在6. 49%到10. 75%，而它在血液中從9. 94% 降低到1. 38%，在腎中從1. 82%降低到0. 34%，在脾中從2. 23%降低到0. 37%，在肺中從 5. 52%降低到0.75%，以及從1.89%降低到0.37%。與其它正常器官(肝、腎、肺)相比， 腫瘤的分布率在第7天達(dá)到18 1，而腫瘤與血液比在第7天達(dá)到5 1。在具有A375 細(xì)胞、沒有TAG-72表現(xiàn)的異種移植模型中，B72. 3沒有示出任何腫瘤定位。在具有高水平 TAG-72的、植入LS174T的異種移植模型中，諸如125碘_M0PC_21IgG(免疫球蛋白)之類的其它控制抗體也沒有示出腫瘤定位。有131碘標(biāo)記的B72. 3IgG已經(jīng)被臨床用于結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和乳腺癌的診斷成像。數(shù)據(jù)證明B72. 3在病人的癌組織中的特別定位。當(dāng)在外科手術(shù)之前靜脈(IV)施用有 131碘標(biāo)記的B72. 3IgG之后，通過每克腫瘤的有131碘標(biāo)記的抗體的cpm對每克正常組織的 cpm來計算放射定位索引(RI)。示出為RI的百分之七十(142中的99)的腫瘤病變大于 3(腫瘤中的抗體定位比正常組織大3倍)。此外，高性能液相色譜(HPLC)和SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳證明，在病人的血清中的放射性與完整131碘-B72. 3抗體相關(guān)聯(lián)，如在自動射線攝影術(shù)或在劑量范圍為0. 5-20mg (毫克)的IV施用之后的HPLC分析中的IgG峰值中所看到的。令人感興趣的是，當(dāng)在結(jié)腸癌病人中腹膜內(nèi)地施用有131碘標(biāo)記的B72. 3IgG時，結(jié)腸腫瘤中的定位對正常組織是70 1。然而，這個標(biāo)記的抗體的IV施用在靶向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時更有效。有125碘標(biāo)記的B72. 3還已經(jīng)用于放射免疫導(dǎo)向外科手術(shù)(RIGS 美國專利第 4，782，840號)，其利用外科手術(shù)中的手持探頭來定位殘余腫瘤組織以進(jìn)行切除。RIGS系統(tǒng)還已經(jīng)成功地用于B72. 3抗體，以用于臨床結(jié)腸直腸癌病人。有125碘標(biāo)記的抗體已經(jīng)定位 75% -80%的原發(fā)性結(jié)腸直腸腫瘤性病變、和63% -73%的淋巴結(jié)和肝中的轉(zhuǎn)移性病變。生成第二代抗體CC49來應(yīng)對從結(jié)腸癌純化的TAG-72。在包括乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌和肺癌的癌癥中，CC49示出了比B72. 3更高的結(jié)合能力，而CC49展現(xiàn)了與正常組織的最小反應(yīng)。當(dāng)在具有結(jié)腸癌細(xì)胞LS 174T的異種移植模型中施用125碘-CC49時，血漿清除率比B72. 3快得多，這導(dǎo)致高得多的腫瘤對正常組織分布率。例如，腫瘤對血液的比率比例是18. 1，腫瘤對肝的比例是3. 81，腫瘤對脾的比率是16. 64，腫瘤對腎的比率為36. 48， 以及腫瘤對肺的比率為25.82。在具有結(jié)腸直腸癌的300個病人的RIGS研究中，CC49能夠成功地檢測到在86%的具有原發(fā)性腫瘤的病人中的腫瘤、和在95%的具有復(fù)發(fā)性腫瘤的病人中的腫瘤。此外，在抗體的糖基化位點上具有缺失的修改人源化抗體HuCC49 Δ CH2 的臨床研究示出了與在檢測結(jié)腸直腸癌中的CC49相似的結(jié)果。例如，參見如下的所報告的臨床實驗Pilot Study Using a Humanized CC49 Monoclonal Antibody (HuCC49 Δ CH2) to Localize Recurrent Colorectal Carcinoma Doreen M. Agnese, MD, Shahab F. Abdessalam,MD,William E. Burak,Jr. ,MD,Mark W. Arnold,MD,Denise Soble, RN,George H. Hinkle, RPh, Donn Young, PhD, M. B. Khazalaeli, PhD, and Edward W. Martin, Jr. ， MDAnnaks of Surgical Oncology, 11 (2) 197—202 ；以及 Pharmacokinetics and Clinical Evaluation of 125I-Radiolabeled Humanized CC49Monoclonal Antibody(HuCC49 Δ CH2) in Recurrent and Metastatic Colorectal Cancer Patients Jim Xiao,Sara Horst,George Hinkle,Xianhua Cao, Ergun Kocak, Jing Fang,Donn Young, M. Khazaeli,Doreen Agnese, Duxin Sun, and Edward Mailing, Jr. , Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals, Volume 20，Number 1，2005。
#H，Agnese ·入的"Pilot Study Using CC49Monoclonal Antibody(HuCC49 Δ CH2) to Localize Recurrent Colorectal Carcinoma " , Annals of Surgical Oncology 11 (2) :197-202(" TAG-72是在幾種上皮源性癌中表現(xiàn)的抗原，包括已評估的大多數(shù)結(jié)腸腺癌、浸潤性導(dǎo)管乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、一般卵巢上皮癌、以及大多數(shù)的胰腺癌、胃癌、和食道癌")；Thor等人的〃 Distribution of Oncofetal Antigen Tumor-associated Glycoprotein-72 Defined by Monoclonal Antibody B72. 3" Cancer Research 46,3118-3124，June 1986，(TAG-72被示出為表現(xiàn)在幾種上皮源性癌中，包括已評估的94%的結(jié)腸腺癌、84%的浸潤性導(dǎo)管乳腺癌、96%的非小細(xì)胞肺癌、100%的一般卵巢上皮癌、以及大多數(shù)的胰腺癌、胃癌、和食道癌。然而，在神經(jīng)、造血、或肉瘤源起的腫瘤中，沒有觀察到TAG-72表現(xiàn)，這意指TAG-72抗原實質(zhì)上是“泛癌(pancarcinoma) ”。通常在成人正常組織中沒有觀察到可察覺的單克隆抗體B72. 3反應(yīng)，其中在幾個乳腺和結(jié)腸的良性病變中注意到有限的反應(yīng)。然而，在胎兒結(jié)腸、胃、和食管中檢測到TAG-72抗原表現(xiàn)， 從而將TAG-72定義為癌胚抗原。”)。B72. 3和CC49 二者在利用RIGS規(guī)程的腫瘤檢測中已經(jīng)證明了令人期許的結(jié)果，從而顯著地提高了病人生存幾率。然而，在許多情況中，病人已經(jīng)示出了轉(zhuǎn)移性癌或多發(fā)性病變，這是不可切除的。在這樣的情況中，即使用于RIGS的抗體能夠檢測到腫瘤，但是也不能采用外科手術(shù)來去除腫瘤。w碘的長半衰期、w碘的廢物處理、以及與m碘相關(guān)聯(lián)的其它問題也使得這個規(guī)程難以為市場所接受。諸如具有110分鐘半衰期的18氟的其它標(biāo)記將無法在這個規(guī)程中起作用，這是因為需要在抗體注入之后等待21天以便非結(jié)合抗體清除身體。這樣，抗體CC49、它的人源化且域缺失的形式、以及相關(guān)的TAG抗體已經(jīng)被描述在如下文獻(xiàn)中，諸如:Xiao 等人的"Pharmocokinetics and clinical evaluation of 125I-radioIabeled humanized CC49 monoclonal antibody (HuCC49 Δ CH2) in recurrent and metastatic colorectal cancer patients“ ，Cancer Biother Radiopharm,vol.20, number 1,2005 ；Fang 等人的"Population pharmocokinetics and tumor targeting of HuCC49 Δ CH2, a novel monoclonal antibody for tumor detection"，F(xiàn)ang 等人， J Clin Pharmacol 2007 ;47 :227-237 ；美國專利第 6，418，338 號和第 6，760，612 號(其還示出了肽、外源凝集素、和其他探測器分子。還參見，Slavin-Chiorini等人的〃 A CDR-Grafted(Humanized)Domain-Deleted Antitumor Antibody “ ， Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals，Volume 12，Number 5，1997，Mary Ann Liebert，Inc0 ( “選擇用于工程的MAb是CC49，其旨在應(yīng)對泛癌抗原指定的TAG-72，該TAG-72被表現(xiàn)在大多數(shù)的結(jié)腸直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌上。”)。CC49MAL·的又一人源化抗體已知為V59。Gonzales等人的〃 Minimizing immunogenicity of the SDR-grafted humanized antibody CC49 by genetic manipulation of the framework residues" ，Molecular Immunology 40(2003)337-349。報告稱V59是完全人源化版本的CC49MAb，使得它成為根據(jù)這里陳述的公開而使用的可能選擇。在1990年代早期，研究者使用RIGS系統(tǒng)來定位、區(qū)分和階段化其它類型的癌，例如所涉及的內(nèi)分泌腫瘤，尤其是對乳腺、兒童、胃泌素瘤、肺和神經(jīng)系統(tǒng)。通常，所述方法在于，施用放射性標(biāo)記的生長抑制素同類，以利用RIGS探頭評定病人。然而，在使病人經(jīng)受這樣的施用之前，優(yōu)選地進(jìn)行關(guān)于放射性標(biāo)記的生長抑制素同類是否將要結(jié)合到腫瘤位點的初始確定，即生長抑制素受體是否與瘤組織相關(guān)聯(lián)的初始確定。這便利地利用多種多樣的內(nèi)分泌腫瘤來進(jìn)行，其釋放被稱為“生化標(biāo)志物”的肽或激素。為了作出這個確定，初始地向病人施用禁止生化標(biāo)志物劑量的未標(biāo)記生長抑制素同類。然后，監(jiān)視與瘤組織相關(guān)聯(lián)的生化標(biāo)志物，以確定所施用的生長抑制素同類是否減少了病人中的標(biāo)志物存在。如果所監(jiān)視的標(biāo)志物存在減少了，則外科醫(yī)生可確信瘤組織或腫瘤包含生長抑制素要被結(jié)合到的受體。這樣，放射性標(biāo)記的生長抑制素同類的施用對于這樣的病人而言是適當(dāng)?shù)?。如果在未?biāo)記生長抑制素同類的施用之后、與瘤組織相關(guān)聯(lián)的生化標(biāo)志物沒有適當(dāng)?shù)販p少， 則不可能通過使用放射性標(biāo)記的生長抑制素同類來確定瘤組織，并且將考慮替換的治療程式，諸如使用放射性標(biāo)記的抗體。參見0' Dorisio等人的美國專利第5，590，656號； 題目為"Application of Peptide/Cell Receptor Kinetics Utilizing Radiolabeled Somatostatin Congeners in the In Situ,In Vivo Detection and Differentiation of Neoplastic Tissue"；該專利發(fā)布于1997年1月7日，并通過參考而合并于此。在更寬泛的情境中，根據(jù)本示教來使用專門結(jié)合由瘤組織產(chǎn)生的或者與瘤組織相關(guān)聯(lián)的標(biāo)志物的定位劑，其中抗體和生長抑制素同類代表這樣的定位劑。然而，更寬泛地， “定位劑”包括一物質(zhì)，該物質(zhì)優(yōu)選地通過與由瘤組織或瘤產(chǎn)生的或者與瘤組織或瘤相關(guān)聯(lián)的標(biāo)志物(例如，癌細(xì)胞或者癌細(xì)胞的產(chǎn)物)結(jié)合而集中在腫瘤位點處?，F(xiàn)今，合適的定位劑主要包括抗體(完全的且單克隆的)、抗體片段、嵌合版本的全抗體和抗體片段、以及其人源化版本。然而，將理解，單鏈抗體(SCA，諸如在美國專利第4，946，778號中所公開的 SCA，該專利通過參考而合并于此)等物質(zhì)已經(jīng)被開發(fā)并可能類似地證明是有效的。例如， 已經(jīng)使用基因工程來生成具有不同屬性的各種修改的抗體分子。這些包括各種抗體片段和各種抗體格式。抗體片段意欲意指完整抗體分子的任何部分。這包括終端缺失和蛋白酶消化源性分子二者、以及內(nèi)部缺失的免疫球蛋白分子，該內(nèi)部缺失諸如在變更Fc介導(dǎo)抗體效應(yīng)子功能的IgG恒定區(qū)域中的缺失。這樣，F(xiàn)c CH2域缺失的IgG重鏈?zhǔn)强贵w片段的示例。 它對于工程抗體分子提供各種抗體格式也是有用的。除了單鏈抗體之外，有用的抗體格式還包括二價抗體、四體、三體、雙體、微型體、駱駝科源性抗體、鯊魚源性抗體、以及其它抗體格式。適體(Aptimer)和肽形成又一類別的優(yōu)選定位劑。所有這些抗體源性分子是優(yōu)選定位劑的示例。除了抗體之外，還已經(jīng)使用生化和基因工程來產(chǎn)生用于模仿抗體的功能的蛋白質(zhì)分子。高親和性多聚體(Avimers)是這樣的分子的示例。通常參見Jeong等人的"Avimers hold their own" ，Nature Biotechnology Vol. 23 No. 12 (December 2005)。高親禾口性多聚體有用，因為它們在活體內(nèi)具有低的免疫原性，并且可被工程化為優(yōu)選地定位寬范圍的目標(biāo)分子，諸如細(xì)胞特異性的細(xì)胞表面分子。盡管這樣的物質(zhì)可能無法包含在“抗體”的傳統(tǒng)定義內(nèi)，但是選擇性地集中在瘤組織位點上的高親和性多聚體分子意欲被包括在優(yōu)選定
11位劑的定義內(nèi)。這樣，選擇術(shù)語“定位劑”，以包括當(dāng)前的抗體及其等效物，諸如高親和性多聚體，連同已經(jīng)被證明或者尚未被發(fā)現(xiàn)的其它工程蛋白質(zhì)和物質(zhì)，它們模仿在這里公開的發(fā)明方法中的抗體的特定結(jié)合屬性。這樣，盡管可以使用單克隆抗體以有利于本公開，并且單克隆抗體將在這里用于說明這里公開的方案，但是如上面注意到的，用于與癌細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的標(biāo)志物(TAG)的各種附加檢測器分子適合于在本情境中使用。這樣，為了本目的應(yīng)該寬泛地解釋檢測器分子。盡管已經(jīng)參考各個實施例而描述了該設(shè)備，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，可以進(jìn)行各種改變，并且可以用等效物替換其元件，而不脫離本公開的范圍和實質(zhì)。此外，可以進(jìn)行許多修改，以使具體的情況或材料適應(yīng)本公開的教義，而不脫離其實質(zhì)范圍。因此，意欲的是，本公開不可限于所公開的具體實施例，而是本公開將包括落入在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)的所有實施例。在這個申請中，除非明確地另外指出，否則使用美國測量系統(tǒng)。此外， 這里參考的所有引用通過參考而明確地合并于此。
權(quán)利要求
1.一種改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其具有前方工作部分殼、輻射檢測器、和后方用戶定向部分，所述探頭儀器與控制組件進(jìn)行通信，該控制組件用于處理并輸出從所述輻射檢測器接收的與發(fā)射大約SOKeV以上能量的定位放射性核素源相關(guān)的信號，所述改進(jìn)用于檢測發(fā)射大約SOKeV以上能量的所述放射性核素源，其包括所述前方部分包括環(huán)形殼，該環(huán)形殼具有輻射透明尖端，所述輻射檢測器被布置在輻射透明尖端后面，將K阿爾法熒光輻射發(fā)射晶片布置在所述輻射透明尖端與所述輻射檢測器之間，在所述環(huán)形殼和所述輻射檢測器和所述晶片之間布置抗輻射護(hù)罩，由此，從所述放射性核素源發(fā)射的輻射撞擊所述K阿爾法輻射發(fā)射晶片，導(dǎo)致所述晶片發(fā)射K阿爾法輻射，該K阿爾法輻射撞擊所述輻射檢測器以生成用于與所述控制組件通信的信號。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其中所述K阿爾法發(fā)射晶片是鉛、鉍、 碲、或汞中一個或多個。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其中所述K阿爾法熒光輻射發(fā)射晶片包括鉛。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其中所述抗輻射護(hù)罩是鎢或銀中一個或多個。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其中所述抗輻射護(hù)罩包括鎢。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其中所述K阿爾法熒光輻射發(fā)射晶片包括鉛。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其中所述輻射檢測器是半導(dǎo)體或閃爍晶體中的一個或多個。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其中所述半導(dǎo)體輻射檢測器是碲化鎘晶體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其中所述半導(dǎo)體輻射檢測器是碲化鋅鎘晶體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的改進(jìn)的輻射檢測探頭儀器，其被構(gòu)造為手指探頭。
11.一種用于檢測發(fā)射大約SOKeV以上能量的所述放射性核素源的方法，其包括如下步驟(a)提供具有前方工作部分殼、輻射檢測器、和后方用戶定向部分的輻射檢測探頭儀器，所述探頭儀器與控制組件進(jìn)行通信，該控制組件用于處理并輸出從所述輻射檢測器接收的與發(fā)射大約SOKeV以上能量的定位放射性核素源相關(guān)的信號，其中所述前方部分包括環(huán)形殼，該環(huán)形殼具有輻射透明尖端，所述輻射檢測器被布置在輻射透明尖端后面，將K阿爾法熒光輻射發(fā)射晶片布置在所述輻射透明尖端與所述輻射檢測器之間，在所述環(huán)形殼和所述輻射檢測器和所述晶片之間布置抗輻射護(hù)罩；(b)與發(fā)射大約SOKeV以上能量的疑似放射性核素源相鄰地放置所述前方工作部分；(c)所述輻射檢測器檢測從所述K阿爾法熒光輻射發(fā)射晶片發(fā)射的K阿爾法輻射，使得所述晶片，并響應(yīng)于所檢測的K阿爾法輻射來發(fā)射電信號；以及(d)將所述發(fā)射的電信號傳送到所述控制單元。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，還包括將所述K阿爾法熒光輻射發(fā)射晶片提供為鉛、鉍、碲、或汞中一個或多個。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，還包括將所述抗輻射護(hù)罩提供為鎢或銀中一個或多個。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，還包括將所述K阿爾法熒光輻射發(fā)射晶片提供為鉛。
15.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述放射性核素源被布置在活體內(nèi)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述放射性核素源被結(jié)合到優(yōu)選定位劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述放射性核素源被結(jié)合到所述優(yōu)選定位劑，所述優(yōu)選定位劑是抗體、抗體片段、單鏈抗體、嵌合抗體、生長抑制素同類、適體、肽或高親和性多聚體中的一個或多個。
18.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述輻射檢測探頭儀器被構(gòu)造為手指探頭。
19.一種用于檢測發(fā)射大約SOKeV以上能量的外部成像放射性核素源的方法，其中所述外部成像放射性核素源被結(jié)合到優(yōu)選定位劑，該優(yōu)選定位劑結(jié)合到瘤組織，所述方法包括如下步驟(a)向疑似具有瘤組織的病人施用結(jié)合所述外部成像放射性核素源的優(yōu)選定位劑；(b)使所述病人經(jīng)受外部成像；以及(c)如外科手術(shù)般地介入所述病人，并使用根據(jù)權(quán)利要求1的探頭來定位所述外部成像放射性核素源。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所屬優(yōu)選定位劑是抗體、抗體片段、單鏈抗體、嵌合抗體、生長抑制素同類、適體、肽或高親和性多聚體中的一個或多個。
全文摘要
一種輻射檢測探頭儀器具有前方工作部分殼、輻射檢測器、和后方用戶定向部分，并且與控制組件進(jìn)行通信，該控制組件用于處理并輸出從輻射檢測器接收的與發(fā)射大約80KeV以上能量的定位放射性核素源相關(guān)的信號。所公開的探頭儀器前方部分具有環(huán)形殼，該環(huán)形殼具有輻射透明尖端。輻射檢測器被布置在輻射透明尖端后面。將K阿爾法輻射發(fā)射晶片(例如，鉛)布置在輻射透明尖端與輻射檢測器之間。在環(huán)形殼與輻射檢測器與鉛晶片之間布置抗輻射(例如，鎢)護(hù)罩。從放射性核素源發(fā)射的輻射撞擊鉛晶片，導(dǎo)致鉛晶片發(fā)射K阿爾法輻射，其撞擊輻射檢測器以生成用于與所述控制組件通信的信號。
文檔編號G01T1/161GK102439482SQ201080022476
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日
發(fā)明者M.O.瑟斯頓 申請人:阿克蒂斯有限公司