皮炎的治療的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及特定多元不飽和長鏈酮的應(yīng)用，用于皮炎的治療，尤其涉及該治療中 羰基〇位攜帶吸電子取代基的酮。本發(fā)明還涉及治療病人皮炎的方法，包括將本發(fā)明的化 合物向病人給藥，理想的是局部給藥。
【背景技術(shù)】
[0002] 從最廣義來講，皮炎是皮膚的炎癥。這是一種常見的影響美觀的皮膚病，需要及時 和有效的治療。然而，皮炎癥狀因不同的疾病成因而變化。癥狀從紅瘆到凸瘆，其間經(jīng)歷皮 膚起皮和水皰。盡管不同類型的皮炎有不同的癥狀，但是它們都有一些共同的體征，包括皮 膚發(fā)紅、腫脹、瘙癢、皮膚損傷，以及有時發(fā)生滲液和結(jié)疤。
[0003] 而且每種類型的皮炎在皮膚上出現(xiàn)癥狀的區(qū)域也往往不同。皮炎的種類依據(jù)發(fā)病 原因進行分類。接觸性皮炎是由過敏原或者刺激物引起的。刺激性接觸性皮炎占所有接觸 性皮炎的80%。
[0004] 特應(yīng)性皮炎在全世界范圍都很常見，患病率也在增加。特應(yīng)性皮炎是一種濕瘆，是 一種炎癥性、慢性復(fù)發(fā)性、非傳染性及發(fā)癢的皮膚病。
[0005] 其他不太常見的皮炎類型包括皰瘆樣皮炎。它的特點是，強烈地瘙癢、慢性丘瘆水 皰性出瘆，通常對稱性地分布在伸肌表面，例如頸背部、頭皮、肘部、膝蓋、背部、發(fā)際線、腹 股溝或者面部。
[0006] 脂溢性皮炎是一種發(fā)生在皮脂腺附近的皮炎，由皮脂分泌過多引起。該病傾向于 產(chǎn)生鱗狀、片狀的皮膚狀況。
[0007] 淤積性皮炎是一種發(fā)生在小腿上的炎癥，由血液和液體堆積造成，多發(fā)于靜脈曲 張的人群。
[0008] 感染性皮炎是皮膚感染引起的繼發(fā)性皮炎。Blauvelt等人在2003年2月J Allergy Immunol的第11章有一篇關(guān)于皮炎的綜述。作者在文中特別探討了皮膚的過敏性 及免疫性疾病，例如過敏性接觸性皮炎。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明人尋求治療所有類型皮炎的新方法，尤其注重特應(yīng)性皮炎及接觸性 皮炎。特別是本發(fā)明中的化合物在過敏性接觸性皮炎中的應(yīng)用。
[0010] 市場上有很多皮炎的治療方法。皮炎的治療根據(jù)特定的發(fā)病原因來進行。含有皮 質(zhì)類固醇的藥膏是經(jīng)常使用的，簡單地避免過敏原及刺激物是多數(shù)治療方案的一部分。對 于一些類型的皮炎，非留體類藥物可幫助緩解體征和癥狀。對于所有類型的皮炎，偶爾使用 抗組胺類非處方藥可緩解瘙癢。爐甘石洗液類產(chǎn)品可用于皮膚，或者護膚霜例如氧化鋅或 防曬霜也可使用。對于其它情況，醫(yī)生可能僅僅建議讓身體的自然機制來解決這些問題。
[0011] 本發(fā)明的發(fā)明人認識到這里所討論的基于長鏈不飽和脂肪酸分子的化合物，具有 治療皮炎的潛力，尤其是特應(yīng)性皮炎或接觸性皮炎。
[0012] 準(zhǔn)備用于本發(fā)明的化合物之前已被公開，例如在EP-A-1469859中，但僅僅是 用于治療銀肩病，其為一種皮膚病，但不是皮炎的一種。銀肩病有非常不同的生物化學(xué) /免疫學(xué)特性。該化合物在W02010/139482中被提及用于腎小球性腎炎的治療，或者在 W02012/028688中用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。本發(fā)明的發(fā)明人認識到這些化合物及其他 化合物亦可用于皮炎的治療。
[0013] 普遍認可的是，本發(fā)明中的化合物通過調(diào)控TNFa引發(fā)的促炎細胞內(nèi)信號級聯(lián)來 誘導(dǎo)抗炎效應(yīng)，致使激活的角化細胞中的轉(zhuǎn)錄因子NF-kB被激活。這解釋了這些化合物在 例如銀肩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病中抗炎的潛力。
[0014] 惡唑酮在小鼠中誘導(dǎo)接觸性超敏反應(yīng)是遲發(fā)型超敏反應(yīng)（第IV類超敏反應(yīng)）所廣 泛使用的一種模型，該反應(yīng)中先前已致敏的皮膚經(jīng)激發(fā)后由T細胞驅(qū)動炎癥。遲發(fā)型超敏 反應(yīng)在發(fā)病及臨床癥狀中起到顯著作用的疾病實例有接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎。
[0015] 銀肩病是一種自身免疫引發(fā)的慢性皮膚病，其特征是T細胞積聚、炎癥及表皮角 化細胞的增生，與遲發(fā)型第IV類超敏性疾病的皮炎完全不同，后者主要由MHC II類限制性 ⑶4+T細胞驅(qū)動。
[0016] 本發(fā)明的發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)經(jīng)惡唑酮激發(fā)后，本發(fā)明所述化合物出人意料地 具有顯著的抗炎效果，表現(xiàn)為能夠減輕惡唑酮誘導(dǎo)的耳腫脹。這種效果在活性化合物濃度 非常低時也可觀察到（低至局部處方中含0. 01 %的活性化合物），并且本發(fā)明所述化合物 出人意料地通過之前未知的通路而具有抗炎效果，顯著地抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥 通路。
[0017] 因此，本發(fā)明所述化合物出人意料地對皮炎包括接觸性皮炎和特應(yīng)性皮炎具有臨 床上的有益效果。
[0018] 本發(fā)明的發(fā)明人因此表明，在此要求保護的化合物能夠抑制惡唑酮在小鼠中誘導(dǎo) 的遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH)應(yīng)答。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 因此，從一方面看，本發(fā)明提供了具有以下通式的化合物（I)
[0020] R-L-CO-X (I)
[0021] (其中，R為C1Q_24不飽和烴基基團，其選擇性地被選自S、0、N、S0、S02中的一個或 多個雜原子或雜原子基團插入，所述烴基基團包括至少4個非共軛雙鍵；
[0022] L為連接基團，其在R基團和羰基CO之間形成1至5個原子的橋，其中L的所述連 接基團的骨架中包括至少一個雜原子；以及
[0023] X為吸電子基團）或者所述化合物的鹽
[0024] 用于皮炎治療。
[0025] 從另一方面看，本發(fā)明提供了一種治療皮炎的方法，包括向動物，優(yōu)選為哺乳動 物，根據(jù)需要，例如人類，給予有效劑量的具有通式（I)的化合物：
[0026] R-L-CO-X (I)
[0027](其中，R為(：1(|_24不飽和烴基基團，其選擇性地被選自5、0、隊5050 2中的一個或 者多個雜原子或雜原子基團插入，所述烴基基團包括至少4個非共軛雙鍵；
[0028] L為連接基團，其在R基團和羰基CO之間形成1至5個原子的橋，其中L的所述連 接基團的骨架中包括至少一個雜原子；以及
[0029] X為吸電子基團）或者所述化合物的鹽。
[0030] 從又一方面看，本發(fā)明提供了一種如上所述的具有通式（I)的化合物或所述化合 物的鹽的應(yīng)用，用于治療皮炎的藥物的制備。
[0031] 詳細說明
[0032] 本發(fā)明涉及具有通式（I)的化合物或其鹽在治療皮炎和相關(guān)癥狀中的應(yīng)用。
[0033] 皮炎
[0034] 如上所述，皮炎的含義廣泛，包含多種多樣不同的皮膚病。而按照設(shè)想，本發(fā)明所 述化合物可應(yīng)用于各種不同形式的皮炎的治療，優(yōu)選為將所述化合物應(yīng)用于治療特應(yīng)性皮 炎或接觸性皮炎。
[0035] 尤其地，本發(fā)明所述化合物可用于治療接觸性皮炎如過敏性接觸性皮炎或者刺激 性接觸性皮炎。
[0036] 引發(fā)接觸性皮炎的過敏原或者刺激物的性質(zhì)可能大不相同，許多人對不同過敏原 /刺激物具有不同的反應(yīng)。
[0037] 其中一種最常見的引起過敏性接觸性皮炎的是漆樹屬植物：毒常春藤、毒橡樹和 毒漆樹。一些烷基間苯二酚如從銀杏的果實白果中發(fā)現(xiàn)的銀杏酚是強的皮膚刺激物。其他 過敏原包括鎳、金、秘魯香脂（秘魯香樹）和鉻。
[0038] 常見的引起刺激性接觸性皮炎的因素有刺激性強（高堿性）的肥皂、去污劑和清 潔產(chǎn)品。刺激性接觸性皮炎可被劃分為由化學(xué)刺激物引起的皮炎和由物理刺激物引起的皮 炎。常見的涉及到的化學(xué)刺激物包括溶液（酒精、二甲苯、松節(jié)油、酯類、丙酮、酮和其他）； 金屬加工流體（純油、帶表面活性劑的水性金屬加工流體）；乳膠；煤油；環(huán)氧乙烷；外用藥 中的表面活性劑和化妝品（月桂基硫酸鈉）；堿（清潔劑、帶有堿液殘留的強性肥皂）。物 理刺激性接觸性皮炎可能最常見是由空調(diào)產(chǎn)生的低濕度導(dǎo)致的。許多植物也會直接刺激皮 膚。
[0039] 接觸性皮炎的更進一步的形式是光接觸性皮炎。這種皮膚病由暴露于紫外線 (320-400nm UVA)導(dǎo)致。
[0040] 本發(fā)明要求應(yīng)用一種具有通式（I)的化合物。所述R基團優(yōu)選包含5至9個雙鍵， 優(yōu)選為5個或8個雙鍵，例如5至7個雙