一種s-鄰氯扁桃酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化學(xué)法拆分制備手性化合物的方法，尤其涉及一種以S-1-萘乙胺為拆分劑拆分制備S-鄰氯扁桃酸的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鄰氯扁桃酸，具有R型和S型兩種對(duì)映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對(duì)稱合成、光學(xué)拆分等多個(gè)領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。但是目前研究中，基本都是關(guān)于如何制備R-鄰氯扁桃酸的。而關(guān)于如何制備S-鄰氯扁桃酸的報(bào)道則未能見到。所以如何制備S-鄰氯扁桃酸成為本發(fā)明所要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明采用S-1-萘乙胺為拆分劑，可以成功實(shí)現(xiàn)拆分制備S-鄰氯扁桃酸。發(fā)明操作如下:
本發(fā)明是以鄰氯扁桃酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在相應(yīng)的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，通過結(jié)晶分離即可得到S-鄰氯扁桃酸的s-ι-萘乙胺鹽，鹽經(jīng)酸游離可得S-鄰氯扁桃酸；反應(yīng)母液經(jīng)過濃縮回收，加堿游離，可回收得拆分劑S-1-萘乙胺。
[0004]根據(jù)所述本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為鄰氯扁桃酸的1.0-2.0倍。
[0005]根據(jù)所述S-鄰氯扁桃酸的拆分制備具體是通過以下操作實(shí)現(xiàn)的:以鄰氯扁桃酸為原料，S-1-萘乙胺為拆分劑，在甲醇或乙醇與水以1:1~3體積比配制的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，反應(yīng)所需溶劑的質(zhì)量數(shù)為S-鄰氯扁桃酸的10-30倍，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)降溫、結(jié)晶、分離得到S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，所得鹽利用鹽酸或硫酸進(jìn)行游離，再經(jīng)過有機(jī)溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得S-鄰氯扁桃酸。
[0006]根據(jù)所述拆分劑S-1-萘乙胺可以通過以下操作進(jìn)行回收:將反應(yīng)母液中的甲醇或乙醇蒸出后，往濃縮后的母液往濃縮后的母液與制備S-鄰氯扁桃酸的水層加入一定量的氫氧化鈉溶液或氨水，調(diào)節(jié)PH值至在11~13，再經(jīng)過有機(jī)溶劑二氯甲烷或乙酸乙酯的萃取、干燥、濃縮得S-1-萘乙胺。
[0007]使用本發(fā)明制備S-鄰氯扁桃酸，S-鄰氯扁桃酸相對(duì)于消旋鄰氯扁桃酸的收率可以達(dá)到40%以上，且可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的ee值大于99%。
[0008]同時(shí)，本發(fā)明還具備操作簡(jiǎn)單，工藝成熟，條件溫和，拆分效率高，產(chǎn)品純度好，拆分劑易于回收等特點(diǎn)。非常適宜于工業(yè)化生產(chǎn)S-鄰氯扁桃酸。
[0009]具體實(shí)施方法:
實(shí)施例1
(I)鄰氯扁桃酸的拆分
50L反應(yīng)釜內(nèi)，加入15L甲醇和15L水，配制成反應(yīng)所需溶劑。再往釜內(nèi)加入1.87KG消旋鄰氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫?；亓鳁l件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺2.0OKG。滴加完畢，回流條件反應(yīng)1.5小時(shí)后，降至室溫，將析出白色固體過濾，得粗品S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽1.58KG。將所得1.58KGS-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以15L的甲醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽1.46KG。
[0010](2)酸解鹽獲得S-鄰氯扁桃酸
將上步所得S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽1.46KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入2.0L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-鄰氯扁桃酸0.74KG，收率為41.1%，且檢測(cè)S-鄰氯扁桃酸的ee值為99.5%。
[0011](3)回收S-1-萘乙胺
將拆分鄰氯扁桃酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-鄰氯扁桃酸的水層集中在一起，使用氨水溶液調(diào)節(jié)PH值至12。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺1.79KG，回收率為89.5%。
[0012]實(shí)施例2
(I)鄰氯扁桃酸的拆分
50L反應(yīng)釜內(nèi)，加入1L乙醇和20L水，配制成反應(yīng)所需溶劑。再往釜內(nèi)加入1.87KG消旋鄰氯扁桃酸，開啟攪拌、升溫。回流條件下，往體系中滴加S-1-萘乙胺2.0KG。滴加完畢，回流條件反應(yīng)I小時(shí)后，降至室溫，將析出白色固體過濾，得粗品S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽1.49KG。將所得1.56KGS-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽加入到以15L的乙醇溶液中，升溫進(jìn)行溶解，等固體完全溶解后，進(jìn)行降溫，降至室溫后，將結(jié)晶固體進(jìn)行過濾，得精制后的S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽1.38KG。
[0013](4)酸解鹽獲得S-鄰氯扁桃酸
將上步所得S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽1.38KG溶解于5KG水中，滴加鹽酸調(diào)解PH值至4，往體系中加入2.0L乙酸乙酯，進(jìn)行萃取，分液以后，下層水層再用1.0L乙酸乙酯洗滌兩次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-鄰氯扁桃酸
0.70KG，收率為37.4%，且檢測(cè)S-鄰氯扁桃酸的ee值為99.4%。
[0014](5)回收S-1-萘乙胺
將拆分鄰氯扁桃酸的母液進(jìn)行濃縮，蒸除甲醇。冷卻后，將濃縮后的母液與酸解獲得S-鄰氯扁桃酸的水層集中在一起，使用40%Na0H溶液調(diào)節(jié)PH值至13。調(diào)節(jié)PH值后，往體系中加入3.0L 二氯甲烷，進(jìn)行萃取，分液以后，上層水層再用1.0L 二氯甲烷洗滌兩次，將幾次萃取得到的二氯甲烷用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-1-萘乙胺1.78KG，回收率為89.0%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種S-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:本發(fā)明是在醇溶劑中加入鄰氯扁桃酸為原料，一定溫度下滴加拆分劑S-1-萘乙胺，回流反應(yīng)、降溫、結(jié)晶、抽濾得S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽重結(jié)晶后，酸化、萃取、干燥、濃縮得S-鄰氯扁桃酸；含拆分劑溶液合并后，經(jīng)堿化、萃取、干燥、濃縮等操作可回收拆分劑S-1-萘乙胺。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:本發(fā)明中所用的拆分劑為S-1-萘乙胺，體系中摩爾加入量為鄰氯扁桃酸的1.0-2.0倍。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:反應(yīng)及重結(jié)晶所用溶劑為甲醇或乙醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:鹽酸化處理所用的酸為鹽酸或硫酸。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:鹽處理及拆分劑回過程中，萃取所用有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種S-鄰氯扁桃酸的制備方法，其特征在于:拆分劑回收過程中，堿化處理所用堿為氨水溶液。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以S-1-萘乙胺為手性拆分劑拆分制備S-鄰氯扁桃酸的方法。在醇溶劑中加入鄰氯扁桃酸為原料，一定溫度下滴加拆分劑S-1-萘乙胺，回流反應(yīng)、降溫、結(jié)晶、抽濾得S-鄰氯扁桃酸的S-1-萘乙胺鹽，鹽重結(jié)晶后，酸化、萃取、干燥、濃縮得S-鄰氯扁桃酸；含拆分劑溶液合并后，經(jīng)堿化、萃取、干燥、濃縮等操作可回收拆分劑S-1-萘乙胺。本發(fā)明具備條件溫和，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度高的特點(diǎn)，而且拆分劑可以回收再利用，極其適合工業(yè)化生產(chǎn)S-鄰氯扁桃酸。
【IPC分類】C07C51/487, C07B57/00, C07C59/56
【公開號(hào)】CN105175248
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】彭靜
【申請(qǐng)人】彭靜
【公開日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2015年9月2日