一種1,5-二取代四唑化合物的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種1,5-二取代四唑化合物的制備方法。具體方法是由簡單制備得到的丙炔酰胺為原料，在N-碘代丁二酰亞胺(NIS)，疊氮三甲基硅烷(TMSN3)和水的條件下，發(fā)生分子內(nèi)的氧原子轉(zhuǎn)移反應得到1，5-二取代四唑化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]四唑作為氮唑類化合物的一員，其環(huán)骨架為平面結(jié)構(gòu)，多氮富電子的共軛體系賦予了四唑類化合物既能給出電子又能接受電子特性，這使其可發(fā)生多種非共價鍵相互作用，如易形成氫鍵、與金屬離子配位、堆積、靜電作用等，因而四唑類化合物表現(xiàn)出許多特殊的性能，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料科學、化學化工等眾多領域顯示出寬廣的應用潛力和較大的開發(fā)價值。在醫(yī)學領域，四唑類化合物可與生物體內(nèi)多種酶和受體相互作用而呈現(xiàn)出廣泛的生物活性，目前已有較多四唑類化合物用于臨床，如沙坦類抗高血壓藥物奧美沙坦酯(I, Olmesartan Medoxomil)和坦坎地沙坦酯(II, Candesartan Cilexetil)、抗生素藥物頭孢雷特(III，Ceforanide)和頭孢哌酮(IV，Cefoperazone)等均具有較好臨床治療效果。與此同時，四唑環(huán)可作為三唑、咪唑、酰胺以及羧基的生物電子等排體，在改善化合物的生物活性及藥代動力學方面起重要作用，被廣泛用于藥物設計與開發(fā)。因此，咪唑及其衍生物是有機合成中非常有用的構(gòu)建模塊。
[0003]由于四唑類化合物應用廣泛，因此，此類化合物的合成一直是有機合成中的重要研究方向。目前來說，構(gòu)建四唑雜環(huán)的方法主要有:疊氮化物與腈的環(huán)化反應，疊氮化物與胺的環(huán)化反應以及疊氮化物與酰胺的反應。近期過渡金屬如:Cu、Ag、Au等催化合成四唑的反應得到科研工作者的關(guān)注，并且已有相關(guān)的報道，但所有這些方法對于TMSN3參與的酰胺反應進行分子內(nèi)氧轉(zhuǎn)移反應來合成四唑還沒有報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對上述問題，本專利主要介紹了一種以炔丙酰胺作為前體，在NIS/TMSN3/H20條件下，發(fā)生氧原子轉(zhuǎn)移反應，得到1，5-二取代四唑化合物的方法。該方法的合成路線如圖1所示，其中R、R\R2為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF3-, F-、Cl-、Br-、1-、NO2-中的一種、二種或三種。具體制備過程如下:
[0005]將反應器抽真空后通惰性氣體進行置換，向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶劑和TMSN3以及水，室溫下攪拌反應3h，之后于25-80°C繼續(xù)攪拌反應2-8h ;反應結(jié)束后，直接上樣進行硅膠柱層析，用洗脫劑沖洗柱子，得到最終的1，5- 二取代四唑化合物。
[0006]所述的丙炔酰胺、NIS、TMSN3、H20的摩爾比例為1:2.4:3.8:1.10
[0007]所述的溶劑為乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1，4-二氧六環(huán)的一種或二種以上，其用量為10-30mL/mmol，以丙炔酰胺的用量為基準。
[0008]所述的洗脫劑為摩爾比10:1的石油醚:乙酸乙酯混合物。
[0009]所述的惰性氣體為氬氣。
[0010]本發(fā)明有以下優(yōu)點:反應物炔丙基酰胺由簡單的三步反應得到生成的1，5_ 二取代四唑化合物的反應操作簡單，條件溫和。
【附圖說明】
[0011]圖1.本發(fā)明提供的1，5- 二取代四唑化合物的合成路線圖；
[0012]圖2.丙炔酰胺的合成路線圖；
[0013]圖3.實施例1中1，5- 二取代四唑化合物的合成路線圖；
[0014]圖4實施例1中制得的I，5- 二取代四唑化合物的1H NMR譜圖；
[0015]圖5實施例1中制得的1，5- 二取代四唑化合物的13C NMR譜圖；
[0016]圖6實施例1中制得的I，5- 二取代四唑化合物的HRMS譜圖；
[0017]圖7.實施例2中1，5- 二取代四唑化合物的合成路線圖；
[0018]圖8實施例2中制得的I，5- 二取代四唑化合物的1H NMR譜圖；
[0019]圖9實施例2中制得的I，5- 二取代四唑化合物的13C NMR譜圖；
[0020]圖10實施例2中制得的1，5- 二取代四唑化合物的HRMS譜圖；
【具體實施方式】
[0021]經(jīng)三步合成炔丙基酰胺:第一步，在原硅酸乙酯條件下合成醛亞胺(圖2，反應方程式I);第二步，以四氫呋喃為溶劑，在丁基鋰作為堿條件下，得到炔丙基胺(圖2，反應方程式2);第三步，加入酰氯，得到炔丙酰胺(圖2，反應方程式3)。
[0022]實施例1
[0023]丙炔酰胺Ia的合成步驟:于50mL三口反應瓶中進行反應，反應管抽真空后通氬氣置換三次后，加入15mmol的苯甲酸、1mmol的對甲苯磺酰胺和20mmol的原娃酸三乙酯，160°C下反應10h，然后乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到白色固體醛亞胺。于50mL三口反應瓶中進行反應，反應管抽真空后通氬氣置換三次后，加入6mmol的苯乙炔溶于20mL的THF中，在_78°C條件下,緩慢滴加7mmol的丁基鋰,保持在該溫度下攪拌40min,然后稱取5mmol的亞胺溶于20mL的THF，滴加入反應溶液中，升至室溫，反應3h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重結(jié)晶得到淡黃色固體炔丙基胺。于50mL三口反應瓶中進行反應，反應管抽真空后通氬氣置換三次后，加入3mmol的60 % NaH溶于20mL的THF中，然后稱取2mmol的炔丙基胺溶于1mL的THF，(TC條件下緩慢滴加，攪拌Ih，再加入3mmol苯甲酰氯，反應4h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重結(jié)晶得到淡黃色固體丙炔酰胺la。
[0024]如圖3所示，于1mL Schlenk反應管中進行反應，反應管抽真空后通氧氣置換三次后，加入0.2mmol (93.0mg)的炔丙酰胺Ia, 0.48mmol (108.0mg) NIS,然后加入3mL DCE, 0.76mmol (90 μ L) TMSN3 和 4.0 μ L 的水，室溫下攪拌 lOmin，然后 80°C 下攪拌反應2小時。反應結(jié)束后，直接上樣進行硅膠柱層析，用石油醚:乙酸乙酯=10:1的洗脫劑沖洗柱子，得到77.5mg的四唑lb，分離收率為81%。制得的1，5-二取代四唑化合物 Ib 的 IH NMR (400MHz, Acetone) δ 8.09 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.75 (m, 2H)，7.68 (t, J =7.4Hz, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 7H)，7.39 (m, 3H).(如圖 4)
[0025]13C NMR(101MHz, Acetone) δ 192.4，154.7，139.3，135.24，135.17，134.1, 132.4，131.6，130.8，130.4，129.8，129.7，129.6，129.5，124.1, 102.7.(如圖 5)
[0026]HRMS(ES1-TOF)m/z calcd for C22H16IN40[M+H]+479.0363, found 479.0376.(如圖6)
[0027]實施例2
[0028]丙炔酰胺2a的合成步驟:于50mL三口反應瓶中進行反應，反應管抽真空后通氬氣置換三次后，加入15mmol的鄰氯苯甲酸、1mmol的對甲苯磺酰胺和20mmol的原娃酸三乙酯，160°C下反應10h，然后乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到白色固體醛亞胺。于50mL三口反應瓶中進行反應，反應管抽真空后通IS氣置換三次后，加入6mmol的苯乙炔溶于20mL的THF中，在-78°C條件下,緩慢滴加7mmol的丁基鋰,保持在該溫度下攪拌40min,然后稱取5mmol的亞胺溶于20mL的THF，滴加入反應溶液中，升至室溫，反應3h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重結(jié)晶得到淡黃色固體炔丙基胺。于50mL三口反應瓶中進行反應，反應管抽真空后通氬氣置換三次后，加入3mmol的60% NaH溶于20mL的THF中，然后稱取2mmol的炔丙基胺溶于1mL的THF，(TC條件下緩慢滴加，攪拌lh，再加入3mmol苯甲酰氯，反應4h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重結(jié)晶得到淡黃色固體丙炔酰胺2a。
[0029]如圖7所示,于1mL Schlenk反應管中進行反應,反應管抽真空后通U氣置換三次后，加入 0.2mmol(100.0mg)的炔丙酰胺 2a, 0.48mmol (108.0mg)NIS，然后加入 3mL DCE,
0.76mmol(90y L) TMSN3和4.0 μ L的水，室溫下攪拌lOmin，然后80°C下攪拌反應2小時。反應結(jié)束后，直接上樣進行硅膠柱層析，用石油醚:乙酸乙酯=10:1的洗脫劑沖洗柱子，得到78.8mg的四唑2b，分離收率為77%。得到的2b的表征數(shù)據(jù)如下:
[0030]IH 匪R (400MHz, Acetone) δ 8.14 - 7.98 (m, 2H)，7.76 - 7.66 (m, 1H)，7.64 -
7.53 (m, 5H) ,7.52 - 7.34 (m, 5H) ,7.29 - 7.20 (m, 1H).(如圖 8)
[0031]13C NMR(101MHz, Acetone) δ 192.0，154.7，137.7，135.2，134.4，134.2，134.0，13
3.9，133.1, 132.3，131.2，130.7，129.9，129.8，129.7，127.9，124.4，106.9.(如圖 9)
[0032]HRMS(ES1-TOF)m/z calcd for C22H15C1IN40[M+H]+512.9974, found 512.9974(如圖10)。
【主權(quán)項】
1.一種1，5-二取代四唑化合物的制備方法，其特征在于:所述的1，5-二取代四唑化合物由丙基酰胺炔為原料，在NIS/TMSN3/H20條件下發(fā)生分子內(nèi)氧原子轉(zhuǎn)移反應，得到I，5-二取代四唑化合物； 具體制備過程如下: 將反應器抽真空后通惰性氣體進行置換，向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶劑和TMSN3以及水，室溫下攪拌反應3h，之后于25-80°C繼續(xù)攪拌反應2-8h ;反應結(jié)束后，直接上樣進行硅膠柱層析，用洗脫劑沖洗柱子，得到最終的1，5- 二取代四唑化合物。2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于: 所述的一種1，5- 二取代四唑化合物的制備方法的合成路線如圖1所示，其中R、R1、R2為C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基為C1-C8燒基、C1-C8 燒氧基、CF3-> F-、Cl-、Br-、1-、NO2-中的一種、一種或二種。3.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于: 丙炔酰胺、NI S、TMSN3、H2O的摩爾比例為1:2.4:3.8:1.104.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述的溶劑為乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1，4-二氧六環(huán)中的一種或二種以上，其用量為10-30mL/mmol，以丙炔酰胺的用量為基準。5.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述的洗脫劑為摩爾比10:1的石油醚:乙酸乙酯混合物。6.按照權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于:所述的惰性氣體為氬氣。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種1,5-二取代四唑化合物的制備方法。具體方法是由簡單制備得到的丙炔酰胺為原料，在N-碘代丁二酰亞胺(NIS)，疊氮三甲基硅烷(TMSN3)和水的條件下，發(fā)生分子內(nèi)的氧原子轉(zhuǎn)移反應得到1,5-二取代四唑化合物。丙炔酰胺可以由廉價易得的起始原料簡單制備得到，且TMSN3作為氮源，一步發(fā)生分子內(nèi)氧原子轉(zhuǎn)移反應得到1,5-二取代四唑，該反應操作簡單，反應條件溫和，不需要使用金屬催化劑。
【IPC分類】C07D257/04
【公開號】CN105601578
【申請?zhí)枴緾N201410679847
【發(fā)明人】萬伯順, 呼延成, 吳凡
【申請人】中國科學院大連化學物理研究所
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2014年11月24日