眼部用和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒及其制備方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及眼部用和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒及其制備方法
【【背景技術(shù)】】
[0002]殼聚糖，為甲殼素的脫乙酰基廣物，其化學(xué)名稱(chēng)為β_(I，4)_2_氨基-2-脫氧-D-匍萄糖，是天然多糖中唯一的堿性多糖，大量存在于甲殼類(lèi)動(dòng)物外殼中，具有無(wú)毒、黏膜黏附性、生物相容性、生物可降解性，在食品和醫(yī)藥領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。殼聚糖納米粒的制備常通過(guò)多聚凝酸鈉與殼聚糖之間的靜電作用自發(fā)形成，此制備方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，易于調(diào)控反應(yīng)結(jié)果，但主要適用于多肽、蛋白質(zhì)等大分子藥物的包裹，對(duì)于小分子難溶性藥物效果不佳。
[0003]磺丁基醚-β_環(huán)糊精為陰離子、高水溶性的β_環(huán)糊精衍生物，能與藥物分子包合形成非共價(jià)復(fù)合物，從而增加難溶性藥物的溶解度。在偏酸的條件下，磺丁基醚-β_環(huán)糊精分子中的S032—能與殼聚糖分子上的質(zhì)子化NH3+之間靜電結(jié)合自發(fā)形成納米粒。
[0004]傳統(tǒng)的眼用制劑存在滯留時(shí)間短、給藥次數(shù)多、生物利用度低等問(wèn)題。但是此納米粒Zeta電位顯示帶正電荷，能與眼表黏蛋白層中所帶的負(fù)電荷靜電結(jié)合，這靜電作用能提高和厚樸酚磺丁基醚-β_環(huán)糊精殼聚糖納米粒在眼表的黏附性，增強(qiáng)和厚樸酚與角膜表面的接觸，延長(zhǎng)和厚樸酚在眼表的保留時(shí)間，促進(jìn)和厚樸酚的吸收，提高其生物利用度。因此，和厚樸酚磺丁基醚-β_環(huán)糊精殼聚糖納米粒能應(yīng)用于眼部給藥系統(tǒng)中。
[0005]視網(wǎng)膜新生血管性疾病為一種嚴(yán)重致盲性眼病，也是同種異體角膜移植術(shù)后發(fā)生排斥反應(yīng)的高危因素。和厚樸酚是從我國(guó)傳統(tǒng)中藥厚樸的干燥根皮及枝皮中提取的具有生物活性的化學(xué)物質(zhì)，研究表明其具有明顯的抑制新生血管生成的作用，但在水中的溶解度差，限制其進(jìn)一步研究和應(yīng)用。
[0006]經(jīng)查詢(xún)專(zhuān)利及文獻(xiàn)，目前尚未見(jiàn)和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒的相關(guān)報(bào)道，更無(wú)將和厚樸酚磺丁基醚-β_環(huán)糊精殼聚糖納米粒應(yīng)用于眼部給藥的相關(guān)報(bào)道。
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【發(fā)明內(nèi)容】
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[0007]本發(fā)明擬解決的關(guān)鍵問(wèn)題是制備一種能用于眼部的納米粒一一和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒。
[0008]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0009]步驟1:采用溶液攪拌法制備和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物，稱(chēng)取適量和厚樸酚和磺丁基醚-β_環(huán)糊精，在攪拌的條件下，將和厚樸酚緩慢的加入到磺丁基醚-β_環(huán)糊精的水溶液中，恒溫45°C攪拌3h后，將上述混懸液用0.45μπι的微孔濾膜過(guò)濾，得到和厚樸酚磺丁基醚-β_環(huán)糊精包合物溶液。
[0010]步驟2:稱(chēng)取適量的殼聚糖，溶于I %的醋酸溶液中，再用1.0moI/mL NaOH調(diào)節(jié)PH至5.0，最終形成2.0mg/mL的殼聚糖溶液。
[0011 ]步驟3:再將步驟I中制備的和厚樸酚磺丁基醚環(huán)糊精包合物溶液緩慢滴加到步驟2中制備的殼聚糖溶液中，室溫?cái)嚢鑜h。
【附圖說(shuō)明】
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[0012]圖1和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒外觀圖
[0013]圖2和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒Zeta圖
[0014]圖3和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒透射電鏡
[0015]圖4體外釋放圖
[0016]圖5體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)圖
【具體實(shí)施方式】
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[0017]以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明:
[0018]實(shí)施例:
[0019]1.和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物的制備
[0020](a)稱(chēng)取0.0450g磺丁基醚-β-環(huán)糊精于西林瓶中，加入5mL蒸餾水，磁力攪拌溶解。[0021 ] (b)在攪拌條件下緩慢加入0.0054g和厚樸酸，恒溫45°C攪拌3h，冷卻，經(jīng)0.45μηι的微孔濾膜過(guò)濾，得到和厚樸酚磺丁基醚-β_環(huán)糊精包合物溶液。
[0022]2.殼聚糖溶液的制備
[0023]稱(chēng)取0.0600g殼聚糖，加入25.0mLl %醋酸，室溫?cái)嚢鐸h，待殼聚糖溶解后，緩慢的滴加3.5mL 1.0moL/mLNaOH，調(diào)節(jié)pH至5.0，定容到30mL，最后形成2.0mg/mL的殼聚糖溶液。
[0024]3.和厚樸酚磺丁基醚-β_環(huán)糊精殼聚糖納米粒的制備
[0025]取3.0mL(2.0mg/mL)殼聚糖溶液于西林瓶中，緩慢的滴加0.5mL_0.83mL和厚樸酚磺丁基醚β環(huán)糊精包合物溶液至產(chǎn)生淡藍(lán)色乳光，室溫?cái)嚢鑜h。
[0026]4.體外釋放行為的考察
[0027]本發(fā)明采用透析袋法，和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒在人工淚液中釋藥特性，見(jiàn)圖4。結(jié)果表明，和厚樸酸磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒藥物釋放具有一定的緩釋作用。
[0028]5.體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)
[0029]選取10只健康的新西蘭大白兔，隨機(jī)分為兩組，每組5只，實(shí)驗(yàn)組以和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒給藥，對(duì)照組以和厚樸酚混懸液給藥，每次給藥50.0yL，分別在給藥后O，I，2，4，6，8及1h取樣，按生物樣品處理后，高效液相法測(cè)定和厚樸酚在房水中的濃度，見(jiàn)圖5。結(jié)果表明，和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒給藥后的藥物最高濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)分別是和厚樸酚混懸液給藥后的I.65和I.59倍，能明顯提高和厚樸酚在體內(nèi)的生物利用度。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種眼部應(yīng)用的納米粒-和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒，其特征在于:該載藥納米粒包括和厚樸酸、磺丁基醚-β-環(huán)糊精和殼聚糖。該納米粒主要是由和厚樸酸與磺丁基醚-β-環(huán)糊精制備成包合物，再與殼聚糖反應(yīng)得到。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于:和厚樸酚磺丁基醚-β_環(huán)糊精殼聚糖納米粒各組分配比關(guān)系如下:殼聚糖與磺丁基醚-β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為4:3?5。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于:所述納米粒的Zeta電位為25mV?18mV。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述，和厚樸酚磺丁基醚-β_環(huán)糊精殼聚糖納米粒的制備方法，包括以下步驟: 步驟(I):和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物的制備 步驟(2):殼聚糖溶液的制備 步驟(3):磁力攪拌下，將步驟(I)中制備的和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物緩慢的滴加到3mL步驟(2)中制備的殼聚糖溶液中，室溫?cái)嚢鑜h，即得，和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了眼部用和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒及其制備方法，該納米粒是通過(guò)離子交聯(lián)的方法得到，由和厚樸酚，磺丁基醚-β-環(huán)糊精，殼聚糖構(gòu)成。本發(fā)明制備的和厚樸酚磺丁基醚-β-環(huán)糊精殼聚糖納米粒Zeta電位顯示帶正電荷，能與眼表黏蛋白層中所帶的負(fù)電荷靜電結(jié)合，延長(zhǎng)和厚樸酚在眼表的滯留時(shí)間，促進(jìn)和厚樸酚的吸收，提高其生物利用度，因此，可廣泛應(yīng)用于眼部給藥系統(tǒng)。
【IPC分類(lèi)】A61K47/36, A61K47/48, A61P9/10, A61P27/02, A61K31/05, A61K9/14
【公開(kāi)號(hào)】CN105641709
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】張良珂, 鄧?guó)P, 李靜靜, 張萍
【申請(qǐng)人】重慶醫(yī)科大學(xué)
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2016年1月11日