一種新型含保護基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脫保護的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是有機化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型含保護基的3-烯丙基苯酚 衍生物的合成和脫保護的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 烯丙基苯酚及其衍生物由于其具有特殊的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出許多獨特的性能及生物活 性，在制備金屬有機化合物的配體、有機高性能功能材料、染料、農(nóng)藥和醫(yī)藥等多領(lǐng)域具有 的廣泛研究和應(yīng)用。本發(fā)明所涉及到的3-烯丙基苯酚被報道作為重要的中間體用于BACE的 抑制劑的新藥(W02008135488(A1))。令人遺憾的是，目前和3-烯丙基苯酚相關(guān)的合成的報 道很少，且僅限于有甲基和芐基保護基的和方法和用很苛刻的方法脫保護基。文獻的方法 具體歸納如下：
此種方法的特點:格氏試劑的合成條件較苛刻，收率低(文獻報道28%)，成本高，脫保護 要用到低沸點的BBr3、BC13,三廢量大，放大反應(yīng)容易出現(xiàn)事故，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0003] 此種方法的特點：有機錫試劑毒性大，脫保護用到低沸點的BBr 3、BC13，三廢量大， 放大反應(yīng)容易出現(xiàn)事故，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)上存在的不足，本發(fā)明目的是在于提供一種新型含保護基的3-烯丙 基苯酚衍生物的合成和脫保護的方法，以市售的含對甲氧芐基保護基的3-溴苯酚為原料， 經(jīng)過硼酸酯化反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)，生成含對甲氧芐基保護基的3-烯丙基苯酚衍生物，該衍 生物經(jīng)過酸處理，很容易地得到3-烯丙基苯酚，填補了該新型分子的合成方法的空白，后處 理簡單，適合工業(yè)化。
[0005] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過如下的技術(shù)方案來實現(xiàn):一種新型含保護基的 3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脫保護的方法，其反應(yīng)式為：
其反應(yīng)步驟為：（a)在惰性氣體保護下，將原料6、7，NaOAc，Pd(dppf)C12溶解在惰性 溶劑(通常用到的該反應(yīng)類型的溶劑，如甲苯、二氧六環(huán)、DMF、DMAC、NMP等等）里，在50-130 °C溶液溫度下攪拌反應(yīng)，檢測6完全轉(zhuǎn)化以后(通常反應(yīng)0.5~24小時），減壓蒸餾除去溶劑， 殘留物用難溶于水的惰性溶劑(通常用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等等）溶解，將 不溶物過濾除去。用水洗滌濾液，濃縮得到8的粗產(chǎn)品，用有機化學(xué)中常用的純化方法純化 (層析、重結(jié)晶、蒸餾)或者直接用于下一步反應(yīng)。
[0006] 8的粗產(chǎn)品純化：用有機化學(xué)中常用的純化方法純化(層析、重結(jié)晶、蒸餾)或者直 接用于下一步反應(yīng)。
[0007] 原料配方摩爾比：6/7/ Na0Ac/Pd(dppf)C12=l/l~3/1 ~3/0.005~0.05; (b)該反應(yīng)為有機合成通常的反應(yīng)條件和方法。優(yōu)選的方法如下:在惰性氣體保護下， 將8、烯丙基溴、Pd(PPh3)4, Na2C03溶解在含有10%水的二氧六環(huán)中，在60~120°C溶液溫度 下攪拌反應(yīng)，檢測6完全轉(zhuǎn)化以后(通常反應(yīng)0.1~12小時），后處理。處理方法為通常有機合 成方法中該反應(yīng)類型的常用方法:減壓蒸餾，柱層析，或者低溫重結(jié)晶。
[0008] (c)該反應(yīng)為有機合成通常的反應(yīng)條件和方法。優(yōu)選的方法如下:在惰性氣體保護 下，將9溶解在含有10%的三氟乙酸的二氯甲烷中，在0~40°C溶液溫度下攪拌反應(yīng)，檢測9完 全轉(zhuǎn)化以后(通常反應(yīng)0.1~12小時），后處理。處理方法為通常有機合成方法中該反應(yīng)類型 的常用方法:減壓蒸餾，柱層析，或者低溫重結(jié)晶。
[0009] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明以市售的含對甲氧芐基保護基的3-溴苯酚為原料，經(jīng) 過硼酸酯化反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)，生成含對甲氧芐基保護基的3-烯丙基苯酚衍生物，該衍生 物經(jīng)過酸處理，很容易地得到3-烯丙基苯酚，填補了該新型分子的合成方法的空白，后處理 簡單，適合工業(yè)化。
[0010]
【具體實施方式】
[0011] 為使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合
【具體實施方式】，進一步闡述本發(fā)明。
[0012] 本【具體實施方式】采用以下技術(shù)方案:一種新型含保護基的3-烯丙基苯酚衍生物的 合成和脫保護的方法，其反應(yīng)式為：
其反應(yīng)步驟為：（a)在惰性氣體保護下，將原料6、7，NaOAc，Pd(dppf)C12溶解在惰性 溶劑(通常用到的該反應(yīng)類型的溶劑，如甲苯、二氧六環(huán)、DMF、DMAC、NMP等等）里，在50-130 °C溶液溫度下攪拌反應(yīng)，檢測6完全轉(zhuǎn)化以后(通常反應(yīng)0.5~24小時），減壓蒸餾除去溶劑， 殘留物用難溶于水的惰性溶劑(通常用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等等）溶解，將 不溶物過濾除去。用水洗滌濾液，濃縮得到8的粗產(chǎn)品，用有機化學(xué)中常用的純化方法純化 (層析、重結(jié)晶、蒸餾)或者直接用于下一步反應(yīng)。
[0013] 的粗產(chǎn)品純化:用有機化學(xué)中常用的純化方法純化(層析、重結(jié)晶、蒸餾)或者直接 用于下一步反應(yīng)。
[0014] 原料配方摩爾比：6/7/ Na0Ac/Pd(dppf)C12=l/l~3/1 ~3/0.005~0.05; (b)該反應(yīng)為有機合成通常的反應(yīng)條件和方法。優(yōu)選的方法如下:在惰性氣體保護下， 將8、烯丙基溴、Pd(PPh3)4, Na2C03溶解在含有10%水的二氧六環(huán)中，在60~120°C溶液溫度 下攪拌反應(yīng)，檢測6完全轉(zhuǎn)化以后(通常反應(yīng)0.1~12小時），后處理。處理方法為通常有機合 成方法中該反應(yīng)類型的常用方法:減壓蒸餾，柱層析，或者低溫重結(jié)晶。
[0015] (c)該反應(yīng)為有機合成通常的反應(yīng)條件和方法。優(yōu)選的方法如下:在惰性氣體保護 下，將9溶解在含有10%的三氟乙酸的二氯甲烷中，在0~40°C溶液溫度下攪拌反應(yīng)，檢測9完 全轉(zhuǎn)化以后(通常反應(yīng)0.1~12小時），后處理。處理方法為通常有機合成方法中該反應(yīng)類型 的常用方法:減壓蒸餾，柱層析，或者低溫重結(jié)晶。
[0016] 實施例1:合成含對甲氧芐基保護的3-烯丙基苯酚衍生物和脫保護工藝
8的合成：在惰性氣體保護下，將原料lOmmol的6、llmmol的7,12mmol的NaOAc，0 · lmmol的 Pd (dppf) Cl 2加入到10mL的無水二氧六環(huán)，在80 °C溶液溫度下攪拌反應(yīng)8小時，TLC檢測6完 全轉(zhuǎn)化，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物加入10mL乙酸乙酯充分萃取產(chǎn)物，減壓過濾不溶物。濾 液用水洗滌3次，減壓蒸餾，得到粗產(chǎn)品8直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI):341[M+1] + 9的合成:在惰性氣體保護下，將1 Ommo 1的8、1 lmmo 1的稀丙基溴、0. lmmo 1的Pd(PPh3) 4， 12mmo 1的Na2C03溶解在含有10mL的含10%水的二氧六環(huán)中，在90 °C溶液溫度下攪拌反應(yīng)6小 時，TLC檢測8完全轉(zhuǎn)化。溶液減壓蒸餾出去溶劑。殘留物加入1 OmL乙酸乙酯充分萃取產(chǎn)物， 減壓過濾不溶物。濾液用水洗滌3次，減壓蒸餾，得到粗產(chǎn)品9,粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析(300~400目 硅膠，石油醚、乙酸乙酯為洗脫劑），得到9.3mmol的9，收率939L1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.36 (d, 2H), 7.33-7.35 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.81-6.83 (m, 3H), 5.93-5.97 (m, 1H), 5.06-5.11 (m, 2H), 4.97 (s, 2H) 3.82 (s, 3H), 3.37 (d, J= 4.0 Hz, 2!〇。]\^化51):255[]\1+1]+。
[0017]的合成:在惰性氣體保護下，將1 〇mm〇 1 9溶解在含有1 OmL的10%的三氟乙酸的二氯 甲烷溶液中，在25°C溫度下攪拌反應(yīng)2小時，檢測9完全轉(zhuǎn)化。將溶劑減壓蒸餾，得到粗產(chǎn)品 3，經(jīng)柱層析(300~400目硅膠，石油醚、乙酸乙酯為洗脫劑），得到9.5mmol的3，收率95%。
[0018]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變 化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其 等效物界定。
【主權(quán)項】
1. 一種新型含保護基的3-締丙基苯酪衍生物的合成和脫保護的方法，其特征在于，合 成路線為有機化學(xué)中適合于工業(yè)生產(chǎn)的反應(yīng)路線，其反應(yīng)式為：其反應(yīng)步驟為：（a)在惰性氣體保護下，將原料6、7 ,NaOAc，Pd(化Pf )C12溶解在惰性 溶劑里，在50-130°C溶液溫度下攬拌反應(yīng)，檢測6完全轉(zhuǎn)化W后，減壓蒸饋除去溶劑，殘留物 用難溶于水的惰性溶劑溶解，將不溶物過濾除去；用水洗涂濾液，濃縮得到8的粗產(chǎn)品，用有 機化學(xué)中常用的純化方法純化(層析、重結(jié)晶、蒸饋)純化或者直接用于下一步反應(yīng)； (b)在惰性氣體保護下，將8、締丙基漠、Pd(PPh3)4,化2C03溶解在含有10%水的二氧六 環(huán)中，在60~120°C溶液溫度下攬拌反應(yīng)，檢測6完全轉(zhuǎn)化W后，后處理;純化處理方法為將 溶劑減壓蒸饋，殘留物用柱層析、減壓蒸饋或者低溫重結(jié)晶； (C)在惰性氣體保護下，將9溶解在含有酸的溶劑中，優(yōu)選10%的=氣乙酸的二氯甲燒 中，在0~80°C溶液溫度下攬拌反應(yīng)，檢測9完全轉(zhuǎn)化W后，后處理;將溶劑減壓蒸饋，得到殘 留液體，通過減壓蒸饋或者柱層析分離純化得到產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型含保護基的3-締丙基苯酪衍生物的合成和脫保護的 方法，其特征在于，所述的反應(yīng)步驟(a)的反應(yīng)為合成有機棚化合物，時間為0.5~24小時， 6/7/船04。作(1((1口時)(：12的配方摩爾比為：1/(1~3)/(1~3)/(0.005~0.05)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型含保護基的3-締丙基苯酪衍生物的合成和脫保護的 方法，其特征在于，所述的反應(yīng)步驟(b)和反應(yīng)步驟(C)的反應(yīng)時間為0.1~12小時。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新型含保護基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脫保護的方法。本發(fā)明以市售的含對甲氧芐基保護基的3-溴苯酚為原料，經(jīng)過硼酸酯化反應(yīng)和Suzuki偶聯(lián)，生成含對甲氧芐基保護基的3-烯丙基苯酚衍生物，該衍生物經(jīng)過酸處理，很容易地得到3-烯丙基苯酚，填補了該新型分子的合成方法的空白，后處理簡單，適合工業(yè)化。
【IPC分類】C07C43/215, C07C41/30, C07C39/19, C07C37/055
【公開號】CN105646154
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】馬善永, 周長紅
【申請人】上海馬氏化學(xué)科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年1月14日