一種索拉非尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種 索拉非尼的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 索拉非尼是合成對(duì)甲苯磺酸索拉非尼{[CAS] :475207-59-1}的前驅(qū)物，對(duì)甲苯磺 酸索拉非尼已被批準(zhǔn)用于腎癌和肝癌的治療。此外，目前世界各地還有近50項(xiàng)應(yīng)用索拉非 尼治療其他各種癌癥的各類臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。
[0003] 索拉非尼（soraf enib)，化學(xué)名為4- {4- [ ({4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰 基）氨基]苯氧基} -N-甲基吡啶-2-甲酰胺分子式為C21H26C1F3N40 3，相對(duì)分子質(zhì)量為465。 該藥是由德國(guó)Bayer公司研發(fā)的首個(gè)口服多激酶抑制劑，可靶向作用于腫瘤細(xì)胞以及腫瘤 血管內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸激酶受體和絡(luò)氨酸酶激酶受體。具有雙重抗腫瘤作用，即可通過抑 制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通道直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，也可以通過抑制新生血管生成和腫瘤生 長(zhǎng)有關(guān)的絡(luò)氨酸激酶受體的活性，阻斷腫瘤新生血管的生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0004] 目前索拉非尼的合成方法主要有以下幾種：
[0005] (1)US 7235576, W0 2006034796，"對(duì)甲苯磺酸索拉非尼的合成"，趙乘有，陳林捷 等，中國(guó)醫(yī)藥雜志，2007, 38 (9) 614-616,孫超，李彥辰等4-氯-3 (三氟甲基）苯異氰酸酯 及其衍生物索拉非尼的合成化學(xué)工程師2011年第1期，63-65,報(bào)道以4-氯-3-三氟甲基 苯胺的鹽酸鹽和固體光氣（BTC)在甲苯中回流制得4-氯-3-(三氟甲基）苯異氰酸酯再 與4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲酰基）吡啶反應(yīng)得到索拉非尼。以上文獻(xiàn)都是合成 4-氯-3-(三氟甲基）苯異氰酸酯，反應(yīng)過程都使用光氣或者固體光氣。
[0006] (2) Riedl等（US，20010016659)以2-吡啶甲酸為原料，經(jīng)氯化、醇解、酰胺化、與 對(duì)氨基苯酚發(fā)生親核取代得中間體4-(4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；?吡啶，再與 4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯縮合得到索拉非尼。
[0007] ⑶孫敏等（中國(guó)醫(yī)藥雜志，2009,44,394-396)是在將2-吡啶甲酸經(jīng)氯化、酰胺 化、與對(duì)氨基苯酚發(fā)生親和取代得中間體4- (4-氨基苯氧基）-2-(甲基氨甲?；?吡啶之 后，再使用N，N羰基二咪唑（⑶I)提供形成脲的羰基，與4-氯-3-三氟甲基苯胺發(fā)生三分 子間縮合生成索拉非尼。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于尋求新的制備途徑，按照綠色化學(xué)的原子經(jīng)濟(jì)性合成理念，提 供一種改進(jìn)的索拉非尼的制備方法，該制備方法簡(jiǎn)潔、經(jīng)濟(jì)和環(huán)保，適合工業(yè)化放大的要 求。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。下述實(shí)施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明 而不是用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0011] 第一步：
[0012] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-1) (13. 90g，0. lOmol)、芐基氯（15. 18g， 0· 12mol)和二氯甲烷 200mL，水 100ml，K2C03(20. 7g，0. 15mol)。室溫?cái)嚢?2h，分出有機(jī)相， 有機(jī)相干燥，減壓蒸掉溶劑，得到21. 98g(S-2)，淺黃色固體，收率為96%。
[0013] 第二步：
[0014] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-2) (22. 90g，0. lOmol)和 Fe(20. 16g，0. 36mol)， HC1 (220ml，3mol/L)，加熱攪拌lh。二氯甲烷萃取，分出有機(jī)相，干燥，減壓蒸掉二氯甲烷。 得到18.91g(S-3)，白色固體，收率為95%。
[0015] 第三步：
[0016] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-3) (19. 90g，0. lOmol)、三光氣（35. 65g， 0. 12mol)和四氫呋喃300mL，加熱回流攪拌過夜。然后減壓蒸掉四氫呋喃。得到 20. 70g (S-4)，無(wú)色略帶棕色的結(jié)晶，收率為92 %。
[0017] 第四步：
[0018] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-4) (22. 50g，0. lOmol)、化合物（S-5) (21. 51g， 0. llmol)，三乙胺（12. 12g，0. 12mol)，二氯甲烷300ml，加熱攪拌5h。分出有機(jī)相，有機(jī)相干 燥，減壓蒸掉溶劑，得到37. 85g(S-6)，白色固體，收率為90%。
[0019] 第五步：
[0020] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-6) (42. 05g，0. lOmol)、HBr (9. 72g，0. 12mol)和 甲苯300mL，加熱攪拌2小時(shí)。倒入200ml水，分出有機(jī)相，有機(jī)相干燥，減壓蒸掉溶劑，得到 31. 87g (S-7)，淺棕色固體，收率為95%。
[0021] 第六步：
[0022] 于 500mL 三口瓶中加入化合物（S-7) (33. 05g，0. lOmol)和甲苯 300mL、 K2C03 (27 . 60g，0· 2mol)，攪拌下加入S-8 (17. 44g，0· 1 lmol)，加熱攪拌過夜。分出有機(jī)相，干 燥，減壓蒸掉甲苯。得到41. 81g(S-9)，白色固體，收率為90%。
[0023] 第七步：
[0024] 于500mL三口瓶中加入化合物（S-9) (46.45g，0. lOmol)、對(duì)甲苯磺酸（20.64g， 0. 12mol)和乙醇300mL，加熱回流攪拌過夜。然后減壓蒸掉乙醇。得到57. 29g(S-10)，無(wú) 色略帶棕色的結(jié)晶，收率為90%。熔點(diǎn)：223-231°C。4-匪1?(0)300):3 =2.29(s，3H)， 2. 79 (d，3H)，5. 9 (br，s，1H)，7. 14 (d，2H)，7. 17-7. 22 (m，3H)，7. 44 (m，1H)，7. 48 (d，1H)， 7. 61 (d，2H)，7. 63 (m，2H)，7. 67 (m，1H)，7. 67 (m，1H)，8. 14 (d，1H)，8. 53 (d，1H)，8. 88 (d，1H)， 9. 10(s，1H)，9. 30(s，lH)ppm〇
[0025] 需要指出的是，上述實(shí)施例僅為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟 悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種索拉非尼4-{4-[({4-氯-3-(^氣甲基）苯基]氨基}幾基）氨基]苯氧 基}-N-甲基化晚-2-甲酯胺及其甲苯橫酸鹽S-IO的制備方法；2. 權(quán)利要求1化合物的制備方法包括W下步驟： 第一步：第二步：使通式S-2的化合物與化在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得通式S-3的化合物； 使通式S-I的化合物與1-氯下燒在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得通式S-2的化合 物； 第=步：使用通式S-3的化合物與=光氣在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得通式S-4的化合 物；第四步： 使通式S-4的化合物與通式S-5的化合物、=乙胺在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得通 式S-6的化合物； 第五步：使通式S-6的化合物與皿r在在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得通式S-7的化合物；第六步：使通式S-7的化合物與通式S-8的化合物、K2C03在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得通 式S-9的化合物； 第屯步： 使用通式S-9的化合物與對(duì)甲基苯橫酸在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，可制得通式S-IO的 化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，第一步的需要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下完成。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，第二步的需要在酸性條件下完成。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，第五步的需要在氮?dú)獗Ｗo(hù)下完成。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，第屯步需要在40°C至所用溶劑回流溫度下完成。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述方法，第屯步需要在極性溶劑條件下進(jìn)行。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種索拉非尼(結(jié)構(gòu)式如下)及其甲苯磺酸鹽的制備方法，該方法以對(duì)硝基苯酚為原料，通過芐基保護(hù)、還原、縮合、脫芐、偶聯(lián)和成鹽這幾個(gè)步驟合成索拉非尼。該制備方法步驟少，產(chǎn)率高，成本低，環(huán)境污染小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C303/32, C07C309/30, C07D213/81
【公開號(hào)】CN105646340
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】吳曉明, 鄭文金, 吳曉杰
【申請(qǐng)人】廊坊華通醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2014年10月21日