塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及塞來昔布與厄貝沙坦按摩爾比1:1結(jié)合形成 的塞來昔布厄貝沙坦共無定形物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 塞來昔布(CX)，化學(xué)名稱是4-[5-(4_苯甲基)-3-(三氟甲基)_1氫-1-吡唑-1-基] 本磺酰胺，屬于非留體類抗炎藥(NSAIDs)，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，多種發(fā)熱和 各種疼痛癥狀的緩解，其對環(huán)氧合酶2(c 〇X-2)的抑制作用是cox-1的400倍。塞來昔布呈長 針狀晶體，導(dǎo)致其堆密度低，可壓性較差等，使其很難制備成理想固體劑型。而且Cx屬于BCS II的弱酸性藥物，pKa為11.1，在水中幾乎不溶，口服后生物利用度較低，可通過改善其溶解 性改善其吸收。
[0003] 厄貝沙坦（IBS)，化學(xué)名稱是2-丁基-3-4-2-(1Η-四唑-5-基)苯基芐基-1，3-二氮 雜螺-4.4壬-1-烯-4-酮，是一類口服有效的高選擇性的血管緊張素 II受體拮抗劑，臨床用 于治療高血壓及II型糖尿素病中的原發(fā)性高血壓及腎臟疾病的藥物。IBS屬于BCS II類藥 物，在水中幾乎不溶，口服生物利用度極低，可通過改善其溶解性使其吸收得到較大程度的 改善。
[0004] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和高血壓病雖是不同系統(tǒng)的疾病，卻在中老年人群中時常共存。我 們通過大量研究，發(fā)現(xiàn)可以將塞來昔布與厄貝沙坦兩種藥物制成一種共無定形物，達(dá)到同 時治療關(guān)節(jié)炎和高血壓的目的，提高患者的順應(yīng)性，這種共無定形物中塞來昔布和厄貝沙 坦的溶解度均得到顯著的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種格塞來昔布與厄貝沙坦共無定形物。
[0006] 本發(fā)明的塞來昔布與厄貝沙坦共無定形物，具有如下特征：
[0007] 1、粉末X射線衍射
[0008] 儀器:XTRA/3KW X射線衍射儀(瑞士ARL公司）
[0009]靶:Cu-Κα 輻射
[0010] 波長：1·5406Α
[0011] 管壓:40KV
[0012] 管流:40mA
[0013] 步長:0.02°
[0014] 掃描速度：10°/min
[0015] 結(jié)果表明：塞來昔布與厄貝沙坦共無定形物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。
[0016] 2、差示掃描量熱法(DSC)
[0017] 儀器:Pyris 1 DSC 差示掃描熱分析儀(PerKinElmer，USA)
[0018] 范圍：-5-30(TC
[0019] 升溫速度:l(TC/min
[0020] 塞來昔布的吸熱轉(zhuǎn)變在163.0°C。
[0021] 厄貝沙坦的吸熱轉(zhuǎn)變在186.6 °C。
[0022] 塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在74.5°C。
[0023] 3、紅外光譜
[0024] 儀器:TENSOR 27型紅外光譜儀(Bruker，Germany)
[0025] 塞來昔布厄貝沙坦共無定形物（溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)（cnf1)為：3250.0、 3063 ·2、2960·2、2872·5、1915.4、1775.9、1724.6、1628.1、1599·9、1557·5、1499·4、1472·3、 1449·2、1407·5、1373·2、1342·5、1272·1、1237·3、1133·6、1096·8、975·6、841·7、759·1、 627.5^615.7cm _1〇
[0026] 本發(fā)明的另一目的是提供制備塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的方法。
[0027] -種所述塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的制備方法，它包括將塞來昔布和厄貝沙 坦溶解于有機溶劑中，得到澄清液體，于40_60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，真空干燥。
[0028]所述有機溶劑可以是乙腈和甲醇，優(yōu)選甲醇。
[0029] 厄貝沙坦的用量是塞來昔布的1倍摩爾當(dāng)量。
[0030] 減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑的溫度40~60°C，優(yōu)選溫度為為55°C。
[0031 ]本發(fā)明中公開的塞來昔布厄貝沙坦共無定形物與已有專利報道的塞來昔布晶體 和厄貝沙坦晶體的粉末X射線衍射圖譜、DSC圖譜、紅外光譜均不同，因此所述固體形態(tài)是一 種完全不同于現(xiàn)有技術(shù)的塞來昔布和厄貝沙坦的形態(tài)。
【附圖說明】
[0032]圖1是塞來昔布晶體的粉末X射線衍射圖。
[0033]圖2是厄貝沙坦晶體的粉末X射線衍射圖。
[0034]圖3是塞來昔布和厄貝沙坦晶體物理混合物的粉末X射線衍射圖。
[0035]圖4是塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的粉末X射線衍射圖。
[0036]圖5是塞來昔布晶體的DSC圖。
[0037]圖6是厄貝沙坦晶體的DSC圖。
[0038]圖7是塞來昔布和厄貝沙坦晶體物理混合物的DSC圖。
[0039]圖8是塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的DSC圖。
[0040]圖9是塞來昔布晶體的紅外光譜圖。
[0041 ]圖10是厄貝沙坦晶體的紅外光譜圖。
[0042]圖11是塞來昔布和厄貝沙坦晶體物理混合物的紅外光譜圖。
[0043]圖12是塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的紅外光譜圖。
【具體實施方式】
[0044] 實施例
[0045] 1、粉末X射線衍射
[0046] 儀器:XTRA/3KW X射線衍射儀(瑞士ARL公司）
[0047]靶:Cu-Κα 輻射
[0048] 波長：1·5406Α
[0049] 管壓:4〇KV
[0050] 管流:40mA
[0051] 步長:〇.〇2。
[0052] 掃描速度：10。/min
[0053] 結(jié)果表明：塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的譜圖沒有尖銳的衍射峰。
[0054] 2、差示掃描量熱法(DSC)
[0055] 儀器:Pyris 1 DSC 差不掃描熱分析儀(PerKinElmer，USA)
[0056] 范圍：-5-30(TC
[0057] 升溫速度：l(TC/min
[0058] 塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在74.5°C。
[0059] 3、紅外光譜
[0060] 儀器:TENSOR 27型紅外光譜儀(Bruker，Germany)
[0061] 塞來昔布厄貝沙坦共無定形物（溴化鉀壓片）的紅外光譜波數(shù)(cnf1)為:3250.0、 3063 ·2、2960·2、2872·5、1915.4、1775.9、1724.6、1628.1、1599·9、1557·5、1499·4、1472·3、 1449·2、1407·5、1373·2、1342·5、1272·1、1237·3、1133·6、1096·8、975·6、841·7、759·1、 627.5^615.7cm_1〇
[0062] 實施例1:塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的制備
[0063] 將0 · 300g塞來昔布和0 · 339g厄貝沙坦加入50ml乙腈中，室溫（20 ± 5 °C )攪拌得澄 清溶液，將此澄清溶液于55 °C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25 °C真空干燥24h，得到白色粉末 0.541g〇
[0064]實施例2:塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的制備
[0065] 將0.300g塞來昔布和0.339g厄貝沙坦加入50ml甲醇中，室溫（20 ± 5 °C )攪拌得澄 清溶液，將此澄清溶液于55 °C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，25 °C真空干燥24h，得到白色粉末 0.585g〇
[0066]溶解度測定
[0067]分別測定塞來昔布、厄貝沙坦晶體、塞來昔布厄貝沙坦晶體物理混合物和塞來昔 布厄貝沙坦共無定形物在水及各種pH緩沖液中塞來昔布和厄貝沙坦的溶解度。分別量取 201111的介質(zhì)（水、0.01111〇1/1!1(：1溶液、？!14.5、？!15.8和?!16.8的磷酸鹽緩沖液)于西林瓶 中，加入過量的藥物后將西林瓶密封置于37°C恒溫振蕩器。振搖24h達(dá)到平衡后，取溶液過 0.22um濾膜，取續(xù)濾液經(jīng)適量稀釋后進(jìn)樣于HPLC測得溶解度。
[0068]高效液相色譜色譜條件如下：
[0069] 儀器：Shimadzu LC-2010 AHT高效液相色譜儀
[0070] 色譜柱：Inertsil 0DS-SP色譜柱（150 X4.6mm，5μηι)
[0071] 流動相：乙腈:0.02mol/LKH2P〇4溶液(磷酸調(diào)pH 4.5) = 50:50(V/V)
[0072] 流速：1.0ml/min
[0073] 檢測波長：253nm
[0074] 對照品溶液的配制:精密稱取塞來昔布對照品12.5mg，置25ml量瓶中，用甲醇溶解 并稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml置25ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，即得;精密稱取厄貝 沙坦對照品12.5mg，置25ml量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取lml置25ml量 瓶中，加甲醇稀釋至刻度，即得 [0075] 結(jié)果見表1。
[0076] 表1樣品在各種介質(zhì)中塞來昔布和厄貝沙坦的溶解度(ug/ml)
[0077]
[0079]由此可見，共無定形中塞來昔布和厄貝沙坦的溶解度在各種緩沖液中溶解度均高 于塞來昔布和厄貝沙坦晶體，并且塞來昔布對pH的敏感度較低，而厄貝沙坦對pH有依賴性。
【主權(quán)項】
1. 一種塞來昔布厄貝沙坦共無定形物，其特征在于，是由塞來昔布與厄貝沙坦按摩爾 比1:1結(jié)合形成，使用Cu-κα輻射，以度2Θ表示的X射線粉末衍射光譜沒有尖銳的衍射峰；用 KBr 壓片測定得到的紅外吸收光譜在 3250·0、3063·2、2960·2、2872·5、1915·4、1775·9、 1724.6、1628.1、1599.9、1557.5、1499.4、1472.3、1449.2、1407.5、1373.2、1342.5、1272.1、 1237.3、1133.65 1096.8475.6^41.7^59.1427.5415.70^1 處有吸收峰；其 DSC 玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度為74.5 °C。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的制備方法，其特征在于，是將 塞來昔布和厄貝沙坦按照摩爾比1:1溶解于有機溶劑中，于40-60°C下減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑， 真空干燥，即得塞來昔布厄貝沙坦共無定形物。3. 如權(quán)利要求2所述的塞來昔布厄貝沙坦共無定形物的制備方法，其特征在于，所述有 機溶劑為乙腈和甲醇。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種在各種緩沖液中具有顯著提高的溶解度的塞來昔布厄貝沙坦共無定形物。該共無定形物是一種完全不同于塞來昔布和厄貝沙坦晶體的無定形態(tài)，與塞來昔布和厄貝沙坦晶體的熔點、粉末X射線衍射圖譜、DSC譜圖、紅外光譜均不同。使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜沒有尖銳的衍射峰。其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約為74.5℃。
【IPC分類】C07D403/10, C07D231/12
【公開號】CN105646353
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】張建軍, 苗娜娜, 高緣
【申請人】中國藥科大學(xué)
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月2日