晶型b及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯 基)-1Η-吡唑-5-基]-N /-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶- 6-基)硫基]芐基}脲的新晶型B，以及晶型的制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-^-(2^(3-(24 (2-羥乙 基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]芐基}脲是最新研發(fā)的用于治療諸 如慢性阻塞性肺病(C0PD)的過(guò)敏性及非過(guò)敏性氣道疾病的新化合物，為p38MAP激酶抑制劑 的一類(lèi)化合物。但該化合物儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定性不佳，且具有吸濕性，不適于將要開(kāi)發(fā)的吸入的干 粉制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種N- [ 3_叔-丁基-1- (3_氣_4_羥基 苯基)-1Η-吡唑-5-基]4/-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3- &]吡 啶-6-基)硫基]芐基}脲的新晶型B，穩(wěn)定性好，不具有吸濕性。
[0004] 本發(fā)明所述的晶型B，其特征在于，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末 衍射（X-RPD)在6.4±0.2。，7.9±0.2。，8.7±0.2 °，9·8±0·2。，10.0±0.2。，17.0±0.2。 處有衍射峰。
[0005] 進(jìn)一步地，所述的晶型Β，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在4.0 ±0.2°，6.0±0.2°，6.4±0.2°，7.9±0.2°，8.7±0.2 °，9.8±0.2 °，10.0±0.2 °，12.3土 0.2 °，12.6±0.2 °，14.8±0.2 °，15.0±0.2°，17.0±0.2°，23.8±0.2°，24.6±0.2°， 25·2±0·2°，25·5±0·2°，26·4±0·2°，27·6±0·2°，27·8±0·2°，28·2±0·2°，29·0±0·2°， 33.1 ±0.2°處有衍射峰。
[0006] 所述晶型Β的制備方法:Ν-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基）-1Η-吡唑-5-基]_ ^-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3- &]吡啶-6-基)硫基]芐基}脲 在乙酸乙酯中回流，加熱至40°C，加入溶劑叔丁基甲基醚，以2°C/min的速度降溫至零度，過(guò) 濾，真空干燥得晶體B。
[0007] 所述 N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-^-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]芐基}脲與乙酸乙酯的比例為 lg: 10ml。所述叔丁基甲基醚加入體積與乙酸乙酯相同。
[0008] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包括所述晶型B及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0009] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包括所述晶型B與第二藥理活性物質(zhì)的組合。
[0010] 本發(fā)明所述的晶型B可安全地大規(guī)模制備并純化，且儲(chǔ)存穩(wěn)定，不具有吸濕性，非 常適用于制備吸入性制劑，與乳糖和淀粉等賦形劑的兼容性好。此外，其制備過(guò)程所涉及的 溶劑廉價(jià)，條件溫和，操作簡(jiǎn)單，具有良好的可控性和可重現(xiàn)性，且制備得到的晶型具有極 好的穩(wěn)定性，HPLC純度高達(dá)99%以上，不會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1為本發(fā)明所述的晶型B的X-RPD圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件。以下實(shí)施例中所用的實(shí)驗(yàn)材料和試劑如無(wú)特別說(shuō)明均可從市售渠道獲得。
[0013] 實(shí)施例1 l〇g N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1Η-吡唑-5-基]1-(2^(3-(24(2-羥乙 基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)硫基]芐基}脲在100ml乙酸乙酯中回流， 加熱至40°C，加入100ml溶劑叔丁基甲基醚，以2°C/min的速度降溫至零度，過(guò)濾，真空干燥 得晶體B。使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射如圖1所示，HPLC純度為 99.92%〇
[0014]關(guān)于實(shí)施例1制備的晶型的測(cè)定： 1. 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的晶體B樣品放置在35°C的條件下，考察在放置1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè) 月的穩(wěn)定性，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。（具體的穩(wěn)定性考察的方法可以參照中國(guó)藥典2010版第二部 附錄XIX C的方法;純度檢測(cè)用HPLC法，可以參照中國(guó)藥典2010版第二部附錄V D的方法） 表1依魯替尼晶型B的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
2. 吸濕性試驗(yàn) 稱(chēng)取實(shí)施例1所制得的晶體B 0.5克平鋪于稱(chēng)量瓶中，稱(chēng)重，將稱(chēng)量好的稱(chēng)量瓶開(kāi)口放 置于濕度為80 %的干燥器（用飽和氯化銨溶液控制）中部，并蓋上干燥器密封蓋;放置24小 時(shí)，取出再次稱(chēng)量稱(chēng)量瓶的重量，并以此計(jì)算增重百分率。結(jié)果晶型B增重0.10%，說(shuō)明本發(fā) 明所述的晶型B具有非常有益的低吸濕性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 晶型B，其特征在于，使用Cu-κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射(X-RPD)在 6.4±0.2。，7.9±0.2。，8.7±0.2 °，9·8±0·2。，10.0±0.2。，17.0±0.2。處有衍射峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依魯替尼的晶型Β，其特征在于，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表 示的X-射線粉末衍射在4·0±0·2°，6·0±0·2°，6·4±0·2°，7·9±0·2°，8·7±0·2 °，9.8土 0.2 °，10.0±0.2 °，12.3±0.2 °，12.6±0.2 °，14.8±0.2 °，15.0±0.2°，17.0±0.2°， 23.8±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，25.5±0.2°，26.4±0.2°，27.6±0.2°，27.8±0.2°， 28 · 2 ± 0 · 2°，29 · 0 ± 0 · 2°，33 · 1 ± 0 · 2°處有衍射峰處有衍射峰。3. 晶型Β的制備方法，其特征在于，Ν-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯基)-1Η-吡唑-5-基]-^-{2-[(3-{2-[(2_羥乙基)硫基]苯基}[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]芐 基}脲在乙酸乙酯中回流，加熱至40°C，加入溶劑叔丁基甲基醚，以2°C/min的速度降溫至零 度，過(guò)濾，真空干燥得晶體B。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述N-[3-叔-丁基-1-(3-氯-4-羥基苯 基)-1Η-吡唑-5-基]-N /-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基)硫基]苯基}[l，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶- 6-基)硫基]芐基}脲與乙酸乙酯的比例為lg:10ml。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述所述叔丁基甲基醚加入體積與乙酸乙 酯相同。6. -種藥物組合物，包括權(quán)利要求1所述晶型B及藥學(xué)上可接受的賦形劑。7. -種藥物組合物，包括權(quán)利要求1所述晶型B與第二藥理活性物質(zhì)的組合。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(X-RPD)在6.4±0.2°，7.9±0.2°，8.7±0.2°，9.8±0.2°，10.0±0.2°，17.0±0.2°處有衍射峰。本發(fā)明所述的晶型B可安全地大規(guī)模制備并純化，且儲(chǔ)存穩(wěn)定，不具有吸濕性，非常適用于制備吸入性制劑，與乳糖和淀粉等賦形劑的兼容性好。
【IPC分類(lèi)】A61K31/437, C07D471/04, A61P37/08, A61P11/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105646484
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】孫霖
【申請(qǐng)人】孫霖
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2016年3月1日