一種甲磺酸溴隱亭化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲磺酸溴隱亭化合物。本發(fā)明還涉及通 過(guò)該方法制備得到的產(chǎn)品。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸溴隱亭片又名麥角溴胺，是多巴胺D2受體激動(dòng)劑，能夠刺激下丘腦釋放皮 質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素、泌乳素等多種激素，促使機(jī)體的生物鐘恢復(fù)正常的節(jié)律，最早用于治療帕 金森綜合征，肢端肥大癥以及高催乳素血癥相關(guān)的功能紊亂，由瑞士 Novartis公司研發(fā)并 于1976年上市。Ergo Science公司對(duì)甲磺酸溴隱亭的藥理作用進(jìn)行后續(xù)研究后開(kāi)發(fā)了甲 磺酸溴隱亭的口服速釋片，其可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平上通過(guò)調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)生化異常來(lái)控制 餐后血糖，改善胰島素抵抗，從而用于治療II型糖尿病。本品于2010年11月在美國(guó)首次 上市，由Vero Science公司開(kāi)發(fā)上市，商品名為Cycloset%

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種甲磺酸溴隱亭化合物：
[0004]
[0005] 上述甲磺酸溴隱亭化合物，其粉末X射線(xiàn)衍射在4. 9619、9. 7533、11 · 6215、 15.1725、18.2126和 24.7165°。有特征吸收峰。
[0006] 上述甲磺酸溴隱亭化合物，其粉末X射線(xiàn)衍射與附圖1類(lèi)似。
[0007] 上述甲磺酸溴隱亭化合物，其熱重分析圖與附圖2類(lèi)似。
[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1-4所述 化合物和藥用輔料。
[0009] 上述組合物制成片劑、膠囊、顆粒劑中的一種。
[0010] 本發(fā)明的目的在于提供上述化合物或組合物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0011] 圖1本發(fā)明實(shí)施例1的甲磺酸溴隱亭化合物的粉末X射線(xiàn)衍射圖
[0012] 圖2本發(fā)明實(shí)施例1的甲磺酸溴隱亭化合物的熱重分析圖
【具體實(shí)施方式】
[0013] 以下通過(guò)具體實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)本發(fā)明及其優(yōu)勢(shì)作進(jìn)一步描述，應(yīng)該了解的 是，這些實(shí)施例并不用于限制本發(fā)明。
[0014] 實(shí)施例1
[0015] 將甲磺酸溴隱亭加入氯仿和乙醇（6:1)的混合溶劑中，在30_45°C加熱攪拌至溶 解，得到甲磺酸溴隱亭混合溶液；將溶液降溫至l〇_15°C，并恒溫結(jié)晶，過(guò)濾，干燥即得，其 粉末X射線(xiàn)衍射圖見(jiàn)圖1。
[0016] 實(shí)施例2
[0017] 將甲磺酸溴隱亭加入氯仿和甲醇（15:1)的混合溶劑中，在30_50°C加熱攪拌至溶 解，得到甲磺酸溴隱亭混合溶液；將溶液降溫至l〇_15°C，并恒溫結(jié)晶，過(guò)濾，干燥即得，其 粉末X射線(xiàn)衍射圖見(jiàn)圖1。
[0018]
[0019] 制法：將甲磺酸溴隱亭和無(wú)水枸櫞酸、無(wú)水乳糖和膠態(tài)二氧化硅采用等量遞加法 混合4次，每次混合后過(guò)80目篩，得混合物①，將混合物①與已過(guò)篩的淀粉（玉米）進(jìn)行1 次等量遞加混合，混合后過(guò)80目篩分散，得混合物②，將混合物②、剩余微晶纖維素、剩余 預(yù)膠化淀粉投入多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中以10轉(zhuǎn)/分鐘的速度總混30分鐘；直接壓片、包裝，即 得成品。
[0020] 實(shí)驗(yàn)例1
[0021] 以0. lmol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，取實(shí)施例1-3按照轉(zhuǎn)籃法測(cè)定方法進(jìn)行試驗(yàn)。 結(jié)果見(jiàn)下表1_3。
[0022] 表1實(shí)施例1在0. lmol/L鹽酸中溶出曲線(xiàn)測(cè)定結(jié)果
[0023]
[0024] 表2實(shí)施例2在0. lmol/L鹽酸中溶出曲線(xiàn)測(cè)定結(jié)果
[0025]
[0026] 表3實(shí)施例3在0. lmol/L鹽酸中溶出曲線(xiàn)測(cè)定結(jié)果
[0027]
[0028] 實(shí)驗(yàn)例2
[0029] 臨床觀察目的：本發(fā)明化合物治療磺酰脲類(lèi)降糖藥繼發(fā)性失效的臨床療效。
[0030] 2型糖尿病患者早期通過(guò)控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)及口服磺酰脲類(lèi)藥物多數(shù)可將血糖 控制在正常范圍，但隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，多會(huì)出現(xiàn)磺酰脲類(lèi)降糖藥繼發(fā)性失效。
[0031] 1資料和方法
[0032] 1. 1 -般資料：20例患者均符合WHO于1999年頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男10 例，女10例；年齡47 - 70歲，平均51歲；病程6 - 10年，平均7. 5年。在飲食控制和適當(dāng) 運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，格列美脲均用至最大量，服用療程均在9個(gè)月以上，但療效不佳，空腹血糖 (FBG)在 10. 3 - 15. 5mmol/L，餐后 2 小時(shí)血糖（2hBG)在 11. 1 - 25. 6mmol/L，HbAlc>10%。 以上病例物已經(jīng)確認(rèn)為磺酰脲類(lèi)降糖藥繼發(fā)性失效病例。
[0033] 1. 2治療方法：實(shí)施例3中以溴隱亭計(jì)為0. 8mg，推薦劑量為每日一次，每次1. 6mg 至4. 8mg，首次服用0. 8mg，每周增加 1片，直到最大服用量6片（4. 8mg)，整個(gè)療程為3周。
[0034] 1. 3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。
[0035] 表1糖尿病控制標(biāo)準(zhǔn)（mmol/L)
[0036]
[0037] 2治療結(jié)果
[0038] 20例病例中，空腹血糖控制滿(mǎn)意者8例，占40% ;良好者3例，占15% ;尚可者6 例，占30% ;較差者3例，占15% ;總有效率達(dá)85%。餐后2小時(shí)血糖控制滿(mǎn)意者7例，占 35% ;良好者5例，占25% ;尚可者4例，占20% ;較差者4例，占20% ;總有效率達(dá)80%。
[0039] 3 討論
[0040] 通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者服用格列美脲已經(jīng)不能有效控制血糖的情況下，改用本 發(fā)明化合物，可將部分患者的空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖均降至理想水平。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲礙酸漠隱亭化合物：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述甲礙酸漠隱亭化合物，其特征在于其粉末X射線(xiàn)衍射在 4. 9619、9. 7533、11. 6215、15. 1725、18. 2126 和 24. 7165。有特征吸收峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述甲礙酸漠隱亭化合物，其特征在于其粉末X射線(xiàn)衍射與附圖1 類(lèi)似。4. 一種藥物組合物，其特征在于含有治療有效量的權(quán)利要求1-3所述化合物和藥用輔 料。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述組合物，其特征在于所述組合物制成片劑、膠囊、顆粒劑中的一 種。6. 權(quán)利要求1-3所述化合物或權(quán)利要求4或5所述藥物組合物在制備治療糖尿病藥物 中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲磺酸溴隱亭化合物。本發(fā)明所述的甲磺酸溴隱亭化合物，其粉末X射線(xiàn)衍射在4.9619、9.7533、11.6215、15.1725、18.2126和24.7165°有特征吸收峰。本發(fā)明還涉及通過(guò)該方法制備得到的產(chǎn)品，尤其是該化合物及其制備方法。本發(fā)明的化合物對(duì)二型糖尿病的治療是有效的。
【IPC分類(lèi)】A61K31/48, C07D519/02, A61P3/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105646547
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】王淑紅, 汪順洪, 任東, 馮衛(wèi), 楊必坤
【申請(qǐng)人】四川海思科制藥有限公司
【公開(kāi)日】2016年6月8日
【申請(qǐng)日】2014年12月3日